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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

REFLUDAN 50 mg Poudre pour solution injectable ou pour perfusion Coffret de 1 Flacon de 50 mg

Conditionnement modifié ou retiré de la vente depuis le 30.08.2007

Médicament générique du Classe thérapeutique: Hémostase et sang
principes actifs: Lépirudine
laboratoire: Pharmion Ltd

Poudre pour solution injectable IV ou pour perfusion
Toutes les formes

Indication

Inhibition de la coagulation chez des patients adultes atteints d'une thrombopénie induite par l'héparine (TIH) de type II et de maladie thrombo-embolique nécessitant un traitement antithrombotique par voie parentérale.
Le diagnostic devrait être confirmé par le test d'activation plaquettaire induite par l'héparine (HIPAA = Heparin Induced Platelet Activation Assay) ou un test équivalent.

Posologie REFLUDAN 50 mg Poudre pour solution injectable ou pour perfusion Coffret de 1 Flacon de 50 mg

Le traitement par REFLUDAN devrait être débuté sous le contrôle d'un médecin ayant une expérience des troubles de l'hémostase.
POSOLOGIE INITIALE :
- Inhibition de la coagulation chez des patients adultes atteints d'une TIH de type II et de maladie thrombo-embolique :
. 0,4 mg/kg de poids corporel en bolus intraveineux,
. suivi de 0,15 mg/kg de poids corporel/heure en perfusion intraveineuse continue pendant 2 à 10 jours, voire plus si l'état clinique du patient le nécessite.
- La posologie dépend du poids corporel du patient jusqu'à 110 kg. Chez les patients pesant plus de 110 kg, la posologie ne doit pas dépasser celle calculée pour les patients pesant 110 kg (voir aussi tableaux 2 et 3 ci-après).
SURVEILLANCE DU TRAITEMENT PAR REFLUDAN ET MODIFICATION DU SCHEMA POSOLOGIQUE :
RECOMMANDATIONS STANDARD :
SURVEILLANCE :
- En général, la posologie (c'est-à-dire la vitesse de perfusion) doit être ajustée en fonction du temps de céphaline activé (TCA).
- La première détermination du TCA doit être faite 4 heures après l'instauration du traitement par REFLUDAN.
- Le TCA doit être contrôlé au moins une fois par jour. Des déterminations plus fréquentes peuvent s'avérer nécessaires, par exemple chez les patients qui présentent une insuffisance rénale ou un risque accru d'hémorragie.
- Valeurs cibles (fourchette thérapeutique) du TCA :
. sur un automate de coagulation en utilisant "l'Actine FS" ou la "Néothromtine", le TCA du patient doit se situer entre 1,5 et 3 fois celui du témoin ;
. avec les autres réactifs, la limite supérieure de la fourchette thérapeutique du TCA doit être ramenée à 2,5 fois le temps du témoin ;
. pour fixer des limites exactes et spécifiques pour le TCA, il est recommandé d'étalonner l'appareillage et le réactif du laboratoire en analysant un échantillon de plasma humain standardisé additionné de 0,15 µg/ml de lépirudine (limite inférieure), puis de 1,5 µg/ml de lépirudine (limite supérieure).
MODIFICATION DU SCHEMA POSOLOGIQUE :
- Toute valeur du TCA se trouvant en dehors de la fourchette thérapeutique doit être immédiatement confirmée avant d'envisager une modification posologique, sauf si l'état clinique du patient nécessite une action immédiate.
- Si la nouvelle valeur du TCA est au-dessus de la limite supérieure de la fourchette thérapeutique, la perfusion doit être interrompue pendant 2 heures. Après cette interruption, la perfusion doit être reprise à un débit réduit de moitié (aucun bolus intraveineux supplémentaire ne doit être injecté). Le TCA doit ensuite être recontrôlé 4 heures plus tard.
- Si la nouvelle valeur du TCA est au-dessous de la limite inférieure de la fenêtre thérapeutique, la vitesse de perfusion doit être augmentée de 20%, puis le TCA recontrôlé 4 heures plus tard.
- En général, un débit de perfusion de 0,21 mg/kg/heure ne doit pas être dépassé sans recherche des anomalies de la coagulation qui pourraient empêcher d'obtenir une réponse du TCA appropriée.
RECOMMANDATIONS D'EMPLOI LORSQUE LE RELAIS PAR UN TRAITEMENT ANTICOAGULANT ORAL EST ENVISAGE :
S'il est prévu de passer du traitement par REFLUDAN à un traitement anticoagulant oral par des dérivés coumariniques (antivitamines K), les recommandations sont les suivantes : l'initiation d'un traitement anticoagulant par un dérivé coumarinique ne devrait être envisagée qu'après normalisation du taux des plaquettes. Le traitement sera initié d'emblée avec la dose d'entretien envisagée, sans administration d'une dose de charge. Le traitement anticoagulant parentéral sera poursuivi pendant 4 à 5 jours afin d'éviter la survenue d'effets prothrombotiques lors de l'initiation du traitement (voir notice d'information des anticoagulants oraux) et son arrêt sera possible lorsque l'International Normalised Ratio (INR) (ou Rapport international normalisé) sera stabilisé au seuil d'anticoagulation désiré.
RECOMMANDATIONS D'EMPLOI EN CAS D'INSUFFISANCE RENALE :
- Comme la lépirudine est excrétée et métabolisée en quasi-totalité par le rein (voir également la rubrique propriétés pharmacocinétiques), il est nécessaire de connaître l'état de la fonction rénale du patient avant de débuter l'administration du produit. En effet, en cas d'insuffisance rénale, un surdosage relatif pourrait survenir même si REFLUDAN est administré selon le schéma posologique standard. Il convient, par conséquent, de réduire la dose administrée en bolus IV et la vitesse de perfusion en cas d'insuffisance rénale avérée ou suspectée [clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min ou créatininémie supérieure à 15 mg/L (133 µmol/L)].
- Dans les essais cliniques, REFLUDAN n'était pas administré dans un but thérapeutique à des patients présentant une TIH de type II et une insuffisance rénale notable. Les recommandations posologiques suivantes sont basées sur les résultats d'études réalisées après une administration unique chez un petit nombre d'insuffisants rénaux et ne sont donc qu'indicatives.
Dans la mesure du possible, il convient d'ajuster la posologie en fonction de la clairance de la créatinine déterminée par une méthode fiable (dans un échantillon d'urine des 24 heures). Dans tous les autres cas, les ajustements posologiques seront basés sur la créatininémie.
- Dans tous les cas, le bolus d'attaque doit être réduit à 0,2 mg/kg de poids corporel.
- La vitesse de perfusion doit être réduite selon les indications données dans le tableau 1. Une surveillance plus fréquente du TCA est obligatoire.
TABLEAU 1 : réduction de la vitesse de perfusion en cas d'insuffisance rénale.
Clairance de la créatinine / Créatininémie : Débit de perfusion ajusté.
. 45 à 60 ml/min / 16 à 20 mg/L (141-177 µmol/L) : 50% de la dose initiale.
. 30 à 44 ml/min / 21 à 30 mg/L (178-265 µmol/L) : 30% de la dose initiale.
. 15 à 29 ml/min / 31 à 60 mg/L (266-530 µmol/L) : 15% de la dose initiale.
. inférieure à 15 ml/min* / supérieure à 60 mg/L* (530 µmol/L*) : éviter ou arrêter la perfusion*.
*Chez les patients hémodialysés ou en cas d'insuffisance rénale aiguë [clairance de la créatinine inférieure à 15 ml/min ou créatininémie supérieure à 60 mg/L (530 µmol/L)], il est nécessaire d'éviter ou d'arrêter la perfusion de REFLUDAN.
Si le TCA a chuté au-dessous de la limite inférieure de la fourchette thérapeutique (voir fourchette thérapeutique sous la rubrique "Surveillance") et seulement dans ce cas, on peut envisager d'injecter des bolus intraveineux supplémentaires de 0,1 mg/kg de poids corporel tous les deux jours.
MODE D'ADMINISTRATION :
Reconstituer la solution comme il est indiqué en rubrique instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.
- Bolus intraveineux initial :
Le bolus intraveineux est préparé avec une solution dosée à 5 mg/ml.
L'injection intraveineuse doit être faite lentement.
TABLEAU 2 : exemples de volume standard à injecter en fonction du poids corporel.
Poids corporel : Volume à injecter pour une posologie de 0,4 mg/kg de poids corporel // pour une posologie de 0,2 mg/kg de poids corporel.
. 50 kg : 4 ml // 2 ml.
. 60 kg : 4,8 ml // 2,4 ml.
. 70 kg : 5,6 ml // 2,8 ml.
. 80 kg : 6,4 ml // 3,2 ml.
. 90 kg : 7,2 ml // 3,6 ml.
. 100 kg : 8 ml // 4 ml.
. > = 110 kg : 8,8 ml // 4,4 ml.
- Perfusion intraveineuse :
La perfusion intraveineuse est préparée avec une solution dosée à 2 mg/ml.
La vitesse (ml/h) de la seringue électrique doit être réglée en fonction du poids corporel.
TABLEAU 3 : exemples de débit de perfusion standard en fonction du poids corporel.
Poids corporel : Débit de perfusion pour une posologie de 0,15 mg/kg de poids corporel/h // pour une posologie de 0,1 mg/kg de poids corporel/h.
. 50 kg : 3,8 ml/h // 2,5 ml/h.
. 60 kg : 4,5 ml/h // 3 ml/h.
. 70 kg : 5,3 ml/h // 3,5 ml/h.
. 80 kg : 6 ml/h // 4 ml/h.
. 90 kg : 6,8 ml/h // 4,5 ml/h.
. 100 kg : 7,5 ml/h // 5 ml/h.
. > = 110 kg : 8,3 ml/h // 5,5 ml/h.

Contre indications

CONTRE-INDIQUE :
- Hypersensibilité connue à la lépirudine, aux hirudines ou à l'un des excipients.
- Femme enceinte ou qui allaite : la tolérance de REFLUDAN chez la femme enceinte ou qui allaite n'a pas été établie. Au cours d'une étude d'embryo-foeto-toxicité réalisée selon les procédures standard, il a été observé une réduction du taux de survie des petits et des mères. On ne dispose actuellement d'aucune information sur l'utilisation de REFLUDAN pendant l'allaitement. Par conséquent, REFLUDAN ne doit pas être administré à la femme enceinte ou qui allaite.
- Usage pédiatrique : la tolérance et l'efficacité chez l'enfant n'ont pas été démontrées.
DECONSEILLE :
- S'il existe une hémorragie en cours ou une tendance hémorragique, il n'est généralement pas recommandé d'administrer REFLUDAN. Le médecin traitant doit soigneusement évaluer le risque associé à l'administration de REFLUDAN par rapport au bénéfice escompté, en tenant compte des mesures possibles pour contrôler l'hémorragie.
- Sont particulièrement concernées les situations suivantes où le risque hémorragique est accru :
. ponction de gros vaisseaux ou biopsie d'organe récentes,
. présence d'anomalies vasculaires ou organiques,
. antécédent récent d'accident vasculaire cérébral, ischémique ou hémorragique, ou de chirurgie intracrânienne,
. hypertension artérielle sévère non contrôlée,
. endocardite bactérienne,
. insuffisance rénale à un stade avancé,
. diathèse hémorragique,
. intervention chirurgicale majeure récente,
. hémorragie récente (par exemple : intracrânienne, gastro-intestinale, intra-oculaire, pulmonaire),
. signes hémorragiques manifestes,
. poussée évolutive récente d'ulcère gastroduodénal,
. âge > 65 ans.

Effets indésirables Refludan

La majorité des effets indésirables constatés par les patients traités par REFLUDAN était généralement liée à un saignement (> 1/10). Les cas de saignements menaçant le pronostic vital (incluant les saignements intracrâniens) ont été peu fréquents (> 1/1000, < 1/100) chez les patients avec un syndrome coronaire aigu inclus dans les études cliniques. Lors de la surveillance post-marketing intensifiée, dans la TIH de type II, il a été rapporté des saignements fatals chez 1% des patients et des saignements intracrâniens chez 0,2% des patients.
Les effets indésirables rapportés pour le REFLUDAN sont indiqués dans le tableau ci-dessous :
- Troubles du système immunitaire :
Rare (> 1/10000, < 1/1000) : Réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes.
- Troubles vasculaires :
. Très fréquent (> 1/10) : Anémie ou baisse du taux d'hémoglobine sans cause de saignement manifeste. Hématome. Saignement au niveau des sites de ponction. Epistaxis. Hématurie. Saignement gastro-intestinal. Saignement vaginal. Saignement rectal. Hémorragie pulmonaire. Hémothorax post-opératoire. Hémopéricarde. Saignement intracrânien.
. Rare (> 1/10000, < 1/1000) : Bouffées de chaleur. Choc, y compris un choc fatal.
- Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :
Rare (> 1/10000, < 1/1000) : Toux. Stridor. Dyspnée.
- Troubles cutanés et sous-cutanés :
Rare (> 1/10000, < 1/1000) : Réactions allergiques cutanées (y compris les éruptions cutanées). Prurit. Urticaire. Angio-oedème (dont : oedème facial, oedème lingual, oedème laryngé).
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Rare (> 1/10000, < 1/1000) : Fièvre. Frissons. Réactions au point d'injection, y compris douleur.



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