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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

REMICADE 100 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Immunologie
principes actifs: Infliximab
laboratoire: Janssen Biologics BV

Poudre pour solution à diluer pour perfusion IV
Boîte de 1 Flacon de 100 mg
Toutes les formes

Indication

Polyarthrite rhumatoïde :

Remicade, en association avec le méthotrexate, est indiqué pour la réduction des signes et symptômes mais aussi l'amélioration des capacités fonctionnelles chez :

• les patients adultes ayant une maladie active lorsque la réponse aux traitements de fond antirhumatismaux (DMARDs), dont le méthotrexate, a été inappropriée.

• les patients adultes ayant une maladie active, sévère et évolutive, non traitée auparavant par le méthotrexate ni les autres DMARDs.

Dans ces populations de patients, un ralentissement de la destruction articulaire, mesuré par radiographie, a été démontré (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Maladie de Crohn chez l'adulte :

Remicade est indiqué dans :

• le traitement de la maladie de Crohn active, modérée à sévère, chez les patients adultes qui n'ont pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit par un corticoïde et/ou un immunosuppresseur ; ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré.

• le traitement de la maladie de Crohn active fistulisée, chez les patients adultes qui n'ont pas répondu malgré un traitement conventionnel approprié et bien conduit (comprenant antibiotiques, drainage et thérapie immunosuppressive).

Maladie de Crohn chez l'enfant :

Remicade est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active, sévère, chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 17 ans, qui n'ont pas répondu à un traitement conventionnel comprenant un corticoïde, un immunomodulateur et un traitement nutritionnel de première intention ; ou chez lesquels ces traitements sont mal tolérés ou contre-indiqués. Remicade a été étudié uniquement en association avec un traitement conventionnel immunosuppresseur.

Rectocolite hémorragique :

Remicade est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique active, modérée à sévère chez les patients adultes qui n'ont pas répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel comprenant les corticoïdes et la 6-mercaptopurine (6-MP) ou l'azathioprine (AZA), ou chez lesquels ce traitement est mal toléré ou contre-indiqué.

Rectocolite hé m o rragique chez l ' enfant :

Re m i cade est indiqué dans le traitement de la rectocolite hé m o rragique active sévère chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 17 ans, q u i n’ont pas répondu de m anière adéquate à un traite m e nt conventionnel co m p re n ant les corticoïdes et la 6 - MP ou l ’ AZA, ou chez lesquels ces traiteme n ts sont mal tolérés o u contre-ind i qués.


Spondylarthrite ankylosante :

Remicade est indiqué dans le traitement de la spondylarthrite ankylosante active, sévère, chez les adultes qui n'ont pas répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel.

Rhumatisme psoriasique :

Remicade est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif chez les patients adultes quand la réponse à un précédent traitement avec les DMARDs a été inadéquate.

Remicade doit être administré

- en association avec le méthotrexate

- ou seul chez les patients qui ont montré une intolérance au méthotrexate ou chez lesquels le méthotrexate est contre-indiqué

Il a été démontré que Remicade améliorait la fonction physique chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, et ralentissait l'évolution de l'arthrite périphérique à la radiographie chez les patients présentant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques)

Psoriasis:

Remicade est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère des patients adultes en cas d'échec, ou de contre-indication, ou d'intolérance aux autres traitements systémiques y compris la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Posologie REMICADE 100 mg Poudre pour solution à diluer pour perfusion IV Boîte de 1 Flacon de 100 mg

Remicade doit être initié sous le contrôle de médecins qualifiés expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, des maladies inflammatoires de l'intestin, de la spondylarthrite ankylosante, du rhumatisme psoriasique ou du psoriasis. Remicade doit être administré par voie intraveineuse. Les perfusions de Remicade doivent être administrées par des professionnels de santé qualifiés exercés à détecter toute complication liée aux perfusions. Les patients traités par Remicade devront recevoir la notice ainsi que la carte de signalement.

Pendant le traitement par Remicade, les autres traitements concomitants tels que les corticoïdes et les immunosuppresseurs devront être optimisés.

Posologie

Chez les adultes (≥ 18 ans)

Polyarthrite rhumatoïde

3 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse suivis par des perfusions supplémentaires de 3 mg/kg aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite toutes les 8 semaines.

Remicade doit être administré en association avec le méthotrexate.

Les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est habituellement obtenue dans les

12 semaines de traitement. Si un patient obtient une réponse inadéquate ou ne répond plus après cette période, une augmentation de la dose par paliers d'environ 1,5 mg/kg peut être considérée, jusqu'à un maximum de 7,5 mg/kg toutes les 8 semaines. Alternativement, une administration de 3 mg/kg aussi souvent que toutes les 4 semaines peut être envisagée. Si une réponse adéquate est obtenue, les patients doivent être maintenus à la dose ou à la fréquence d'administration sélectionnée. La poursuite de ce traitement doit être attentivement reconsidérée chez les patients pour lesquels aucun bénéfice thérapeutique n'a été démontré au cours des 12 premières semaines du traitement ou après un ajustement de la dose.

Maladie de Crohn active, modérée à sévère

5 mg/kg administrés par perfusion intraveineuse, suivis d'une perfusion supplémentaire de 5 mg/kg 2 semaines après la première perfusion. Si un patient ne répond pas après 2 doses, aucun traitement supplémentaire par infliximab ne doit être administré. Les données disponibles ne permettent pas de poursuivre le traitement sous infliximab chez les patients non répondeurs dans les 6 semaines suivant la perfusion initiale.

Chez les patients répondeurs, les stratégies alternatives pour la poursuite du traitement sont :

• Traitement d'entretien : une perfusion supplémentaire de 5 mg/kg à la semaine 6 après la dose initiale, suivie de perfusions toutes les 8 semaines ou

• Ré-administration : une perfusion de 5 mg/kg si les signes et symptômes de la maladie réapparaissent (voir " Ré-administration " ci-après et la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Bien qu'il manque des données comparatives, des données limitées obtenues auprès de patients ayant initialement répondu à 5 mg/kg, mais dont la réponse a ensuite été perdue, indiquent que certains patients peuvent retrouver une réponse après augmentation de la dose (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). La poursuite du traitement doit être sérieusement remise en cause chez les patients ne montrant aucun signe de bénéfice thérapeutique après ajustement de la dose.

Maladie de Crohn active fistulisée

5 mg/kg administrés par perfusion intraveineuse suivis de perfusions supplémentaires de 5 mg/kg aux semaines 2 et 6 après la première perfusion. Si le patient ne répond pas après 3 doses, aucun traitement supplémentaire par infliximab ne doit être administré.

Chez les patients répondeurs, les stratégies alternatives pour la poursuite du traitement sont :

• Traitement d'entretien : perfusions supplémentaires de 5 mg/kg toutes les 8 semaines ou

• Ré-administration : perfusion de 5 mg/kg si les signes et symptômes de la maladie réapparaissent, suivie par des perfusions de 5 mg/kg toutes les 8 semaines (voir " Ré-administration " ci-après et la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Bien qu'il manque des données comparatives, des données limitées obtenues auprès de patients ayant initialement répondu à 5 mg/kg, mais dont la réponse a ensuite été perdue, indiquent que certains patients peuvent retrouver une réponse après augmentation de la dose (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). La poursuite du traitement doit être sérieusement remise en cause chez les patients ne montrant aucun signe de bénéfice thérapeutique après ajustement de la dose.

Dans la maladie de Crohn, l'expérience de la ré-administration en cas de réapparition des signes et symptômes de la maladie est limitée et les données comparatives sur le rapport bénéfice/risque des stratégies alternatives pour la poursuite du traitement sont insuffisantes.

Rectocolite hémorragique

5 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse suivis par des perfusions supplémentaires de 5 mg/kg aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite toutes les 8 semaines.

Les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est habituellement obtenue dans les 14 semaines de traitement, i.e. après trois doses. La poursuite de ce traitement doit être attentivement reconsidérée chez les patients pour lesquels aucun bénéfice thérapeutique n'a été démontré au cours de cet intervalle de temps.

Spondylarthrite ankylosante

5 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse suivis par des perfusions supplémentaires de 5 mg/kg aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite toutes les 6 à 8 semaines. Si un patient ne répond pas à la semaine 6 (i.e. après 2 doses), aucun traitement supplémentaire par infliximab ne doit être administré.

Rhumatisme psoriasique

5 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse, suivis par des perfusions supplémentaires de 5 mg/kg aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite toutes les 8 semaines.

Psoriasis

5 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse, suivis par des perfusions supplémentaires de 5 mg/kg aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite toutes les 8 semaines. Si un patient ne répond pas après la semaine 14 (i.e. après 4 doses), aucun traitement supplémentaire par infliximab ne doit être administré.

Ré-administration pour la maladie de Crohn et la polyarthrite rhumatoïde Si les signes et symptômes de la maladie réapparaissent, Remicade peut être ré-administré dans les 16 semaines suivant la dernière perfusion. Lors des études cliniques, les réactions d'hypersensibilité retardée ont été peu fréquentes et sont survenues après des intervalles sans Remicade de moins de 1 an (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). La sécurité et l'efficacité de la ré-administration après un intervalle sans Remicade de plus de 16 semaines n'ont pas été établies. Cela s'applique à la fois chez les patients atteints de la maladie de Crohn et chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

Ré-administration pour la rectocolite hémorragique

La tolérance et l'efficacité de la ré-administration, autre que toutes les 8 semaines, ne sont pas établies (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Ré-administration pour la spondylarthrite ankylosante

La tolérance et l'efficacité de la ré-administration, autre que toutes les 6 à 8 semaines, ne sont pas établies (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Ré-administration pour le rhumatisme psoriasique

La tolérance et l'efficacité de la ré-administration, en dehors du schéma posologique toutes les 8 semaines, ne sont pas établies (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Ré-administration pour le psoriasis

L'expérience limitée du re-traitement du psoriasis par une seule dose de Remicade après un intervalle de 20 semaines suggère une efficacité réduite et une incidence plus élevée de réactions à la perfusion légères à modérées en comparaison à un régime initial d'induction (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

L'expérience limitée de la réintroduction du traitement suite à la reprise de la maladie suggère une plus grande incidence de réactions à la perfusion, incluant des réactions graves, en comparaison à celles qui peuvent être observées lors d'un traitement d'entretien administré régulièrement toutes les 8 semaines (voir rubrique Effets indésirables).

Ré-administration pour toutes les indications

En cas d'interruption du traitement d'entretien, et de nécessité de reprendre le traitement, l'utilisation du schéma d'induction n'est pas recommandée (voir rubrique Effets indésirables). Dans cette situation, Remicade doit être ré-initié sous forme d'une seule administration, suivie de la dose d'entretien selon les recommandations décrites ci-dessus.

Sujets âgés (≥ 65 ans)

Remicade n'a pas été étudié chez le sujet âgé. Aucune différence majeure liée à l'âge n'a été observée dans les études cliniques pour ce qui concerne la clairance ou le volume de distribution. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Pour plus d'informations sur la tolérance de Remicade chez les sujets âgés, voir les rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables.

Insuffisance rénale et/ou hépatique

Remicade n'a pas été étudié dans cette population de patients. Aucune recommandation de dose ne peut être faite (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

Maladie de Crohn (6 à 17 ans)

5 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse suivis par des perfusions supplémentaires de 5 mg/kg aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite toutes les 8 semaines. Alors que pour certains patients, un intervalle d'administration plus court peut être nécessaire afin de maintenir le bénéfice clinique, pour d'autres, un intervalle de dose plus long semble suffisant. Les données disponibles ne permettent pas de continuer le traitement par infliximab chez les enfants et les adolescents qui n'auront pas répondu dans les 10 premières semaines de traitement (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques ).

La sécurité et l'efficacité de Remicade chez les enfants de moins de 6 ans atteints de la maladie de Crohn n'ont pas été établies. Les données de pharmacocinétiques actuellement disponibles sont décrites à la rubrique Propriétés pharmacocinétiques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être émise chez les enfants de moins de 6 ans.

Rectocolite hémorragique (6 à 17 ans)

5 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse, suivis par des perfusions supplémentaires de 5 mg/kg aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite toutes les 8 semaines. Les données disponibles ne permettent pas de continuer le traitement par infliximab chez les enfants et les adolescents qui n’auront pas répondu dans les 8 premières semaines de traitement (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques ).

La sécurité et l'efficacité de Remicade chez les enfants de moins de 6 ans atteints de rectocolite hémorragique n'ont pas été établies. Les données de pharmacocinétiques actuellement disponibles sont décrites à la rubrique Propriétés pharmacocinétiques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être émise chez les enfants de moins de 6 ans.

Psoriasis

La sécurité et l'efficacité de Remicade chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans dans l'indication du psoriasis n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique Propriétés pharmacocinétiques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être émise.

Arthrite juvénile idiopathique, rhumatisme psoriasique et spondylarthrite ankylosante

La sécurité et l'efficacité de Remicade chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans dans les indications d'arthrite juvénile idiopathique, de rhumatisme psoriasique et de spondylarthrite ankylosante n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique Propriétés pharmacocinétiques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être émise.

Arthrite rhumatoïde juvénile

La sécurité et l'efficacité de Remicade chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans dans l'indication d'arthrite rhumatoïde juvénile n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être émise.

Insuffisance rénale et/ou hépatique

Remicade n'a pas été étudié dans cette population de patients. Aucune recommandation de dose ne peut être faite (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d'administration

Remicade doit être administré par voie intraveineuse sur une durée de 2 heures. Tous les patients recevant Remicade doivent être maintenus en observation pendant au moins 1 à 2 heures après la perfusion en raison du risque de réactions aiguës liées à la perfusion. Un équipement d'urgence, tel qu'adrénaline, antihistaminiques, corticoïdes ainsi qu'une assistance respiratoire doivent être disponibles. Les patients peuvent être préalablement traités avec, par exemple, un antihistaminique, de l'hydrocortisone et/ou du paracétamol et la vitesse de perfusion peut être ralentie afin de diminuer les risques de réactions liées à la perfusion surtout s'il y a déjà eu des antécédents (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Perfusion d'une durée raccourcie, pour toutes les indications chez l'adulte

Chez certains patients adultes soigneusement sélectionnés qui ont toléré au moins 3 perfusions initiales de Remicade, chacune ayant duré 2 heures (traitement d'induction) et recevant un traitement d'entretien, l'administration des perfusions suivantes, sur une durée qui ne doit pas être inférieure à 1 heure, peut être considérée. Si une réaction à la perfusion survient au cours d'une perfusion d'une durée raccourcie et si le traitement est poursuivi, une diminution de la vitesse de perfusion doit être considérée pour les perfusions suivantes. Les perfusions plus courtes aux doses > 6 mg/kg n'ont pas été étudiées (voir rubrique Effets indésirables).

Pour les instructions de préparation et d'administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Contre indications

Patients présentant des antécédents d'hypersensibilité à l'infliximab (voir rubrique Effets indésirables ), aux autres protéines murines, ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition .

Patients atteints de tuberculose ou d'autres infections sévères telles que sepsis, abcès, et infections opportunistes (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Patients atteints d'insuffisance cardiaque modérée ou sévère (de classe III/IV dans la classification NYHA) (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Effets indésirables Remicade

Résumé du profil de tolérance
Les infections des voies respiratoires hautes étaient l'effet indésirable (EI) le plus fréquent lors des études cliniques, survenant chez 25,3% des patients traités par infliximab contre 16,5% des patients du groupe contrôle. Les effets indésirables les plus graves, associés à l'utilisation des anti-TNF, rapportés avec Remicade, étaient une réactivation de l'hépatite B, une insuffisance cardiaque congestive (ICC), des infections graves (incluant sepsis, infections opportunistes et tuberculose), des réactions sériques (réactions d'hypersensibilité retardée), des réactions hématologiques, un lupus érythémateux disséminé/ syndrome lupique, des troubles démyélisants, des troubles hépato-biliaires, un lymphome, lymphome T hépatosplénique, un abcès intestinal ou périanal (dans la maladie de Crohn) et des réactions graves à la perfusion (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Liste sous forme de tableau des effets indésirables
Le tableau 1 liste les EI basés sur l'expérience des études cliniques ainsi que les effets indésirables, dont certains ayant une issue fatale, rapportés depuis la commercialisation. Dans les études cliniques, au sein des systèmes classe-organe, les effets indésirables ont été listés par fréquence en utilisant la classification suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; indéterminé (ne peut être évalué à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1

Effets indésirables lors des études cliniq ues et depuis la commercialisation

Infections et infestations

Très fréquent :

Infection virale (tel que grippe, infection par le virus de l'herpès).

Fréquent :

Infections bactériennes (tel que sepsis, cellulite, abcès)

Peu fréquent :

Tuberculose, infections fongiques (par exemple candidose).

Rare :

Méningite, infections opportunistes (telles qu'infections fongiques

invasives [pneumocystose, histoplasmose, aspergillose, coccidioïdomycose, cryptococcose, blastomycose], infections bactériennes [mycobactérie atypique, listériose, salmonellose], et infections virales [cytomégalovirus]), infections parasitaires, réactivation de l'hépatite B.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Rare :

Lymphome, lymphome non hodgkinien, maladie de Hodgkin, leucémie.

Indéterminé :

Lymphome T hépatosplénique (principalement chez les adolescents et jeunes adultes atteints de la maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent :

Neutropénie, leucopénie, anémie, lymphadénopathie.

Peu fréquent :

Thrombocytopénie, lymphopénie, lymphocytose.

Rare :

Agranulocytose, purpura thrombopénique thrombotique, pancytopénie, anémie hémolytique, purpura thrombopénique idiopathique.

Affections du système immunitaire

Fréquent :

Réactions allergiques du système respiratoire.

Peu fréquent :

Réaction anaphylactique, syndrome lupique, maladie sérique ou réaction de type réaction sérique.

Rare :

Choc anaphylactique, vascularite, réaction de type sarcoïdosique.

Affections psychiatriques

Fréquent :

Dépression, insomnie.

Peu fréquent :

Amnésie, agitation, confusion, somnolence, nervosité.

Rare :

Apathie.

Affections du système nerveux

Très fréquent :

Céphalée.

Fréquent :

Vertiges, étourdissement, hypoesthésie, paresthésie.

Peu fréquent :

Convulsion, neuropathie.

Rare :

Myélite transverse, atteintes démyélisantes centrales (telles que sclérose en plaques et névrite optique), atteintes démyélinisantes périphériques (telles que syndrome de Guillain-Barré, polynévrite démyélinisante chronique inflammatoire et neuropathie multifocale motrice).

Affections oculaires

Fréquent :

Conjonctivite.

Peu fréquent :

Kératite, oedème périorbital, orgelet.

Rare:

Endophtalmie.

Indéterminé :

Perte transitoire de la vue survenant pendant ou au cours des deux heures suivant la perfusion.

Affections cardiaques

Fréquent :

Tachycardie, palpitation.

Peu fréquent :

Insuffisance cardiaque (apparition ou aggravation), arythmie, syncope, bradycardie.

Rare :

Cyanose, épanchement péricardique.

Indéterminé :

Ischémie myocardique/infarctus du myocarde survenant pendant ou au cours des deux heures suivant la perfusion.

Affections vasculaires

Fréquent :

Peu fréquent :

Hypotension, hypertension, ecchymoses, bouffées de chaleur,

bouffées vasomotrices.

Ischémie périphérique, thrombophlébite, hématome

Rare :

Insuffisance circulatoire, pétéchie, vasospame.

Affections respiratoires,

Très fréquent :

Infection des voies respiratoires hautes, sinusites.

Fréquent :

Infection des voies respiratoires basses (telle que bronchite, pneumonie), dyspnée, épistaxis.

Peu fréquent :

Œdème pulmonaire, bronchospasme, pleurésie, épanchement pleural.

Rare :

Pneumopathie interstitielle (incluant une maladie rapidement progressive, une fibrose pulmonaire et pneumopathie).

Affections gastro-intestinales

Très fréquent :

Douleur abdominale, nausée.

Fréquent :

Hémorragie gastro-intestinale, diarrhée, dyspepsie, reflux gastro-oesophagien, constipation.

Peu fréquent :

Perforation intestinale, sténose intestinale, diverticulite, pancréatite, chéilite.

Affections hépatobiliaires

Fréquent :

Fonction hépatique anormale, transaminases élevées.

Peu fréquent :

Hépatite, lésions hépatocellulaires, cholécystite.

Rare :

Hépatite auto-immune, jaunisse.

Indéterminé :

Insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent :

Apparition nouvelle ou aggravation de psoriasis, y compris atteinte pustuleuse de psoriasis (essentiellement palmo-plantaire), urticaire, rash, prurit, hypersudation, sécheresse cutanée, dermatite fongique, eczéma, alopécie.

Peu fréquent :

Eruption bulleuse, onychomycose, séborrhée, rosacée, papillome de la peau, hyperkératose, pigmentation anormale de la peau.

Rare :

Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, furonculose.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent :

Arthralgie, myalgie, dorsalgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent :

Infection du tractus urinaire.

Peu fréquent :

Pyélonéphrite.

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent :

Vaginite.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent :

Réactions liées à la perfusion, douleur.

Fréquent :

Douleur thoracique, fatigue, fièvre, réactions au site d'injection, frissons, oedème.

Peu fréquent :

Mauvaise cicatrisation.

Rare :

Lésions granulomateuses.

Investigations

Peu fréquent :

Auto-anticorps positifs.

Rare :

Anomalies des fractions du complément.


Réactions liées à la perfusion
: Une réaction liée à la perfusion était définie dans les études cliniques comme étant tout événement apparaissant pendant la perfusion ou dans l'heure suivant la perfusion. Lors des études cliniques de phase III, 18 % des patients traités par infliximab comparés à 5 % des patients traités par placebo ont présenté une réaction liée à la perfusion. Dans l'ensemble, une proportion plus élevée de patients ayant reçu infliximab en monothérapie a présenté une réaction liée à la perfusion comparée aux patients ayant reçu infliximab avec un traitement immunosuppresseur concomitant. Environ 3 % des patients ont arrêté leur traitement en raison de réactions liées à la perfusion et tous se sont rétablis avec ou sans traitement médical. Parmi les patients traités par infliximab et ayant eu une réaction à la perfusion lors du traitement d'induction, jusqu'à la semaine 6, 27 % ont présenté une réaction à la perfusion lors du traitement d'entretien, de la semaine 7 à la semaine 54. Parmi les patients n'ayant pas eu de réaction à la perfusion lors du traitement d'induction, 9 % ont présenté une réaction à la perfusion lors du traitement d'entretien.

Dans une étude clinique menée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (ASPIRE), les perfusions ont été administrées sur 2 heures pour les 3 premières perfusions. Pour les patients qui n'avaient pas présenté de réaction grave à la perfusion, la durée des perfusions suivantes pouvait être raccourcie jusqu'à 40 minutes. Dans cette étude, soixante-six pour cent des patients (686 sur 1 040) ont reçu au moins une perfusion d'une durée raccourcie à 90 minutes ou moins et 44 % des patients (454 sur 1 040) ont reçu au moins une perfusion d'une durée raccourcie à 60 minutes ou moins. Chez les patients traités par infliximab qui ont reçu au moins une perfusion d'une durée raccourcie, des réactions à la perfusion sont survenues chez 15 % des patients et des réactions sévères à la perfusion sont survenues chez 0,4 % des patients.

Lors d'une étude clinique menée chez des patients atteints de la maladie de Crohn (SONIC), des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 16,6 % (27/163) des patients ayant reçu l'infliximab en monothérapie, chez 5 % (9/179) des patients ayant reçu l'infliximab en association avec l'azathioprine et chez 5,6 % (9/161) des patients ayant reçu l'azathioprine en monothérapie. Une réaction sévère liée à la perfusion (< 1 %) s'est produite chez un patient sous infliximab en monothérapie.

Depuis la commercialisation, des cas de réactions de type anaphylactiques, comprenant oedèmes laryngés/pharyngés et bronchospasmes sévères, et des convulsions ont été associés à l'administration de Remicade. Des cas extrêmement rares de perte transitoire de la vue et d'ischémie myocardique/infarctus survenant pendant ou au cours des deux heures suivant la perfusion de Remicade ont également été rapportés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les réactions à la perfusion suite à la ré-administration de Remicade : une étude clinique chez des patients atteints de psoriasis modéré à sévère a été conçue pour évaluer l'efficacité et la tolérance à long-terme du traitement d'entretien versus la réintroduction du traitement avec un schéma d'induction du traitement par Remicade (maximum de quatre perfusions aux semaines 0, 2, 6 et 14) suite à la reprise de la maladie. Les patients ne recevaient aucun traitement immunosuppresseur concomitant. Dans le bras réintroduction du traitement, 4 % (8/219) des patients ont présenté une réaction grave à la perfusion versus < 1 % (1/222) en traitement d'entretien. La majorité des réactions graves à la perfusion sont survenues au cours de la seconde perfusion à la semaine 2. L'intervalle entre la dernière dose d'entretien et la première dose de réintroduction du traitement variait entre 35 et 231 jours. Les symptômes comprenaient, sans être exhaustif, une dyspnée, une urticaire, un oedème facial, et une hypotension. Dans tous les cas, le traitement par Remicade a été interrompu et/ou d'autres traitements ont été instaurés avec une résolution complète des signes et des symptômes.

Hypersensibilité retardée : Lors des études cliniques, des réactions d'hypersensibilité retardée étaient peu fréquentes et sont survenues après des intervalles sans Remicade de moins de 1 an. Lors des études dans le psoriasis, des réactions d'hypersensibilité retardée sont survenues précocement au cours du traitement. Les signes et symptômes comprenaient une myalgie et/ou une arthralgie accompagnée de fièvre et/ou rash, avec quelques patients qui ont connu un prurit, un oedème facial, un oedème des mains ou des lèvres, une dysphagie, une urticaire, un mal de gorge et une céphalée.

Il n'y a pas suffisamment de données sur l'incidence des réactions d'hypersensibilité retardée après des intervalles sans Remicade de plus de 1 an, mais des données limitées d'études cliniques suggèrent un risque accru d'hypersensibilité retardée avec un accroissement de l'intervalle sans Remicade (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Lors d'une étude clinique sur une période de 1 an dans laquelle des patients atteints de la maladie de Crohn étaient traités par des perfusions répétées (étude ACCENT I), l'incidence des réactions de type réaction sérique était de 2,4 %.

Immunogénicité : Les patients qui ont développé des anticorps dirigés contre l'infliximab étaient plus susceptibles (environ 2-3 fois) de développer des réactions liées à la perfusion. Il s'est avéré que l'utilisation concomitante d'agents immunosuppresseurs a réduit la fréquence des réactions liées à la perfusion.

Lors des études cliniques mettant en jeu des doses uniques et multiples d'infliximab comprises entre 1 à 20 mg/kg, les anticorps dirigés contre l'infliximab ont été détectés chez 14 % des patients sous traitement immunosuppresseur, et chez 24 % des patients sans traitement immunosuppresseur. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant les doses répétées recommandées en association avec le méthotrexate, 8 % des patients présentaient des anticorps dirigés contre l'infliximab. Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique qui ont reçu 5 mg/kg avec ou sans méthotrexate, des anticorps sont apparus en tout chez 15 % des patients (des anticorps sont apparus chez 4 % des patients ayant reçu du méthotrexate et chez 26 % des patients n'ayant pas reçu de méthotrexate à l'inclusion). Chez les patients atteints de la maladie de Crohn qui ont suivi un traitement d'entretien, des anticorps anti-infliximab sont survenus chez 3,3 % des patients sous traitement immunosuppresseur et chez 13,3 % des patients sans traitement immunosuppresseur. L'incidence des anticorps s'est révélée 2-3 fois supérieure chez les patients traités épisodiquement. En raison des limites méthodologiques, un résultat de dosage négatif n'exclut pas la présence d'anticorps dirigés contre l'infliximab. Certains patients qui développent de grandes quantités d'anticorps dirigés contre l'infliximab présentent des preuves d'efficacité diminuée. Chez les patients atteints de psoriasis traités par l'infliximab en traitement d'entretien sans immunomodulateurs concomitants, environ 28 % ont développé des anticorps dirigés contre l'infliximab (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi : " Réactions liées à la perfusion et hypersensibilité ").

Infections : Tuberculose, infections bactériennes, y compris sepsis et pneumonie, infections fongiques invasives, virales et autres infections opportunistes ont été observées chez des patients ayant reçu du Remicade. Certaines de ces infections ont eu une issue fatale ; les infections opportunistes les plus fréquemment rapportées avec un taux de mortalité > 5 % comprennent la pneumocystose, la candidose, la listériose et l'aspergillose (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Lors des études cliniques, 36 % des patients sous infliximab ont été traités pour des infections contre 25 % des patients sous placebo.

Lors des études cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde, l'incidence d'infections sévères incluant une pneumonie était plus élevée dans le groupe de patients traités par l'infliximab plus méthotrexate que dans celui traité par méthotrexate seul, notamment aux doses de 6 mg/kg ou plus (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Dans les notifications spontanées recueillies depuis la commercialisation, les cas d'infections sont les effets indésirables graves les plus fréquents. Certains cas ont eu une issue fatale. Près de 50 % des décès rapportés étaient associés aux infections. Des cas de tuberculose, parfois fatals, comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec localisation extra-pulmonaire ont été rapportés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs : Lors des études cliniques avec infliximab dans lesquelles 5 780 patients ont été traités, soit 5 494 années patient, 5 cas de lymphomes et 26 cas de tumeurs non lymphomateuses ont été détectés versus aucun lymphome et 1 tumeur non lymphomateuse chez les 1 600 patients traités par le placebo soit 941 années patients.

Lors du suivi à long terme sur 5 ans des études cliniques avec infliximab, soit 6 234 années patients (3 210 patients), 5 cas de lymphomes et 38 cas de tumeurs non lymphomateuses ont été rapportés.

Des cas de tumeurs malignes, y compris des lymphomes, ont aussi été rapportés dans le cadre de la commercialisation (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Dans une étude clinique exploratoire impliquant des patients atteints d'une BPCO modérée à sévère qui étaient soit d'actuels fumeurs soit d'ex-fumeurs, 157 patients adultes ont été traités par REMICADE à des doses similaires à celles utilisées dans la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Crohn. Neuf de ces patients ont développé des pathologies malignes, incluant 1 lymphome. La durée médiane de suivi était de 0,8 ans (incidence 5,7 % [95 % IC 2,65 % - 10,6 %]. Il a été rapporté une pathologie maligne parmi 77 patients du groupe contrôle (durée médiane du suivi 0,8 ans ; incidence 1,3 % [95 % IC 0,03 % - 7,0 %]). La majorité des tumeurs malignes se sont développées dans le poumon ou le cerveau et les voies aéro-digestives supérieures.

De plus, depuis la commercialisation, de rares cas de lymphome T hépatosplénique ont été rapportés chez des patients atteints de la maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique et traités par Remicade, la majorité d'entre eux étant des adolescents ou de jeunes adultes de sexe masculin (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance cardiaque : Dans une étude de Phase II évaluant Remicade dans l'insuffisance cardiaque congestive (ICC), une mortalité plus élevée due à l'aggravation de l'insuffisance cardiaque a été constatée chez les patients traités par Remicade, notamment chez ceux traités par la dose la plus élevée de 10 mg/kg (c'est-à-dire deux fois la dose maximale recommandée). Dans cette étude, 150 patients atteints d'ICC de classe III-IV selon NYHA (fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤ 35 %) ont été traités par 3 perfusions de Remicade à 5 mg/kg, 10 mg/kg, ou par du placebo pendant plus de 6 semaines. A la 38ème semaine, 9 des 101 patients traités par Remicade (2 à 5 mg/kg et 7 à 10 mg/kg) sont décédés, contre 1 sur 49 dans le groupe placebo.

Au cours de la surveillance post-marketing, des cas d'aggravation d'insuffisance cardiaque ont été rapportés chez des patients sous Remicade, avec ou sans facteurs de risque identifiables. Des cas rares de nouvelle survenue d'insuffisance cardiaque chez des patients sans antécédent cardiovasculaire ont également été rapportés au cours de cette surveillance. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans.

Atteintes hépato-biliaires : Lors des études cliniques, des élévations légères ou modérées des ALAT et ASAT ont été observées chez des patients ayant reçu Remicade, sans progression vers une atteinte hépatique sévère. Des élévations d'ALAT ≥ 5 x limite normale supérieure (LNS) ont été observées (voir tableau 2). Des élévations d'aminotransférases ont été observées (ALAT plus que ASAT) chez une plus grande proportion de patients ayant reçu Remicade que ceux des groupes de contrôle, qu'ils aient été traités par Remicade en monothérapie ou en association avec d'autres agents immunosuppresseurs. La plupart des valeurs anormales d'aminotransférases étaient transitoires ; cependant, un petit nombre de patients ont connu des élévations plus prolongées. En général, les patients qui développaient des élévations des ALAT et ASAT étaient asymptomatiques, et les valeurs anormales diminuaient ou revenaient à la normale qu'ils continuaient le traitement par Remicade, l'arrêtaient ou qu'on leur changeait leur traitement concomitant. Durant la surveillance depuis la commercialisation, de très rares cas de jaunisse et d'hépatites, dont certaines ayant les caractéristiques d'une hépatite auto-immune, ont été rapportés chez des patients sous Remicade (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Tableau 2 : Proportion de patients avec une activité des ALAT augmentée lors des études cliniques

Indication

Nombre de patients3

Période de suivi médiane (sem)4

3 x LNS

5 x LNS

placebo

infliximab

placebo

infliximab

placebo

infliximab

placebo

infliximab

Polyarthrite

rhumatoïde1

375

1 087

58,1

58,3

3,2 %

3,9 %

0,8 %

0,9 %

Maladie de

Crohn2

324

1 034

53,7

54,0

2,2 %

4,9 %

0,0 %

1,5 %

Maladie de

Crohn

pédiatrique

N/A

139

N/A

53,0

N/A

4,4 %

N/A

1,5 %

Rectocolite hémorragique

242

482

30,1

30,8

1,2 %

2,5 %

0,4 %

0,6 %

Rectocolite hémorragique pédiatrique

N/A

60

N/A

49,4

N/A

6,7 %

N/A

1,7%

Spondylarthrite ankylosante

76

275

24,1

101,9

0,0 %

9,5 %

0,0 %

3,6 %

Rhumatisme psoriasique

98

191

18,1

39,1

0,0 %

6,8 %

0,0 %

2,1 %

Psoriasis en plaques

281

1 175

16,1

50,1

0,4 %

7,7 %

0,0 %

3,4 %

1 Les patients sous placebo ont reçu du méthotrexate alors que les patients sous Remicade ont reçu en même temps de l'infliximab et du méthotrexate.

2 Les patients sous placebo dans les 2 études de phase III dans la maladie de Crohn, ACCENT I et ACCENT II, ont reçu une dose initiale de 5 mg/kg d'infliximab au début de l'étude, puis ont reçu du placebo durant la phase d'entretien. Les patients randomisés dans le groupe d'entretien par placebo et par la suite transférés dans le groupe infliximab ont été inclus dans le groupe infliximab pour l'analyse des ALAT. Dans l'étude SONIC de phase IIIb menée chez les patients atteints de la maladie de Crohn, les patients du groupe placebo ont reçu 2,5 mg/kg/jour d'azathioprine comme traitement de contrôle actif en plus des perfusions de placebo d'infliximab.

3 Nombre de patients évalués pour les ALAT.

4 La période de suivi médiane repose sur le nombre de patients traités.

Anticorps antinucléaires (AAN)/anticorps anti-ADN double-brin (dbADN) : Lors des études cliniques, environ la moitié des patients traités par infliximab qui étaient AAN négatifs avant le traitement, ont développé des AAN pendant l'étude, contre environ un cinquième des patients traités par placebo. Des anticorps anti-dbADN ont été détectés chez environ 17 % des patients traités par infliximab contre 0 % des patients traités par placebo. A la dernière évaluation, 57 % des patients traités par infliximab sont restés anti-dbADN positifs. Les cas de lupus et de syndromes type lupus restent cependant peu fréquents (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Chez les patients atteints d'arthrite rhumatoïde juvénile :

Remicade a été étudié lors d'une étude clinique chez 120 patients (moyenne d'âge : 4-17 ans) atteints d'arthrite rhumatoïde juvénile active malgré un traitement par méthotrexate. Les patients ont reçu 3 ou 6 mg/kg d'infliximab à raison de 3 doses d'induction (aux semaines 0, 2, 6 ou aux semaines 14, 16, 20 respectivement) suivies d'un traitement d'entretien toutes les 8 semaines, en association avec le méthotrexate.

Réactions à la perfusion

Des réactions à la perfusion sont survenues chez 35 % des patients atteints d'arthrite rhumatoïde juvénile ayant reçu 3 mg/kg d'infliximab comparé à 17,5 % chez les patients ayant reçu 6 mg/kg. Dans le groupe Remicade 3 mg/kg, 4 sur 60 patients ont eu une réaction sévère à la perfusion et 3 patients ont rapporté une possible réaction anaphylactique (dont 2 faisaient partie des réactions sévères à la perfusion). Dans le groupe Remicade 6 mg/kg, 2 des 57 patients ont eu une réaction sévère à la perfusion, dont un a pu avoir une réaction anaphylactique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Immunogénicité

Des anticorps anti-infliximab se sont développés chez 38 % des patients ayant reçu 3 mg/kg comparé à 12 % des patients ayant reçu 6 mg/kg. Les dosages d'anticorps étaient notablement plus élevés pour le groupe 3 mg/kg que pour le groupe 6 mg/kg.

Infections

Des infections sont survenues chez 68 % (41/60) des enfants ayant reçu 3 mg/kg pendant 52 semaines, 65 % (37/57) des enfants ayant reçu de l'infliximab à 6 mg/kg pendant 38 semaines et 47 % (28/60) des enfants ayant reçu du placebo pendant 14 semaines (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique atteinte de maladie de Crohn :

Les effets indésirables suivants ont été rapportés plus souvent chez les enfants atteints de maladie de Crohn dans l'étude REACH (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) que chez les adultes atteints de maladie de Crohn : anémie (10,7 %), sang dans les selles (9,7 %), leucopénie (8,7 %), bouffée vasomotrice (8,7 %), infection virale (7,8 %), neutropénie (6,8 %), fracture osseuse (6,8 %), infection bactérienne (5,8 %),

et réactions allergiques des voies respiratoires (5,8 %). D'autres effets spécifiques sont discutés ci-dessous.

Réactions liées à la perfusion

Dans l'étude REACH, 17,5 % des patients randomisés ont présenté 1 ou plusieurs réactions à la perfusion. Il n'y a pas eu de réactions sévères à la perfusion, et 2 sujets dans REACH ont eu des réactions anaphylactiques non sévères.

Immunogénicité

Des anticorps anti-infliximab ont été détectés chez 3 (2,9 %) enfants.

Infections

Dans l'étude REACH, des infections ont été rapportées chez 56,3 % des patients randomisés traités par infliximab. Les infections ont été rapportées plus souvent chez les patients qui ont reçu des perfusions toutes les 8 semaines par rapport à ceux les recevant toutes les 12 semaines (73,6 % et 38,0 %, respectivement), alors que des infections sévères ont été rapportées chez 3 sujets dans le groupe de traitement d'entretien toutes les 8 semaines et chez 4 sujets dans le groupe de traitement d'entretien toutes les 12 semaines. Les infections les plus couramment rapportées ont été les infections des voies respiratoires hautes et les pharyngites, et les infections sévères les plus couramment rapportées ont été des abcès. Trois cas de pneumonie (1 sévère) et 2 cas de zona (tous deux non sévères) ont été rapportés.


Population pédiatrique atteinte de rectocolite hémorragique

Dans l'ensemble, les réactions indésirables rapportées dans l'étude dans la rectocolite hémorragique pédiatrique (C0168T72) et dans les études dans la rectocolite hémorragique chez l'adulte (ACT 1 et ACT 2) étaient généralement cohérentes. Dans l'étude C0168T72, les réactions indésirables les plus fréquentes étaient : infection des voies respiratoires supérieures, pharyngite, douleur abdominale, fièvre et maux de tête. L'évènement indésirable le plus fréquent était l'aggravation de la rectocolite hémorragique, dont l'incidence était plus importante chez les patients traités toutes les 12 semaines que chez les patients traités toutes les 8 semaines.

Réactions liées à la perfusion

Dans l'ensemble, 8 (13,3 %) des 60 patients traités ont présenté une ou plusieurs réactions à la perfusion, dont 4 des 22 (18,2 %) patients recevaient des perfusions toutes les 8 semaines et 3 des 23 (13,0 %) patients recevaient des perfusions toutes les 12 semaines en traitement d'entretien. Aucune réaction grave à la perfusion n'a été rapportée. Toutes les réactions à la perfusion étaient d'intensité légère ou modérée.

Immunogénicité

Des anticorps anti-infliximab ont été détectés chez 4 (7,7 %) patients au cours des 54 semaines.

Infections

Des infections ont été rapportées chez 31 (51,7 %) des 60 patients traités dans l'étude C0168T72 et 22 (36,7 %) patients ont nécessité un traitement antimicrobien oral ou parentéral. La proportion de patients atteints d'infections dans l'étude C0168T72 était similaire à celle dans l'étude dans la maladie de Crohn pédiatrique (REACH) mais supérieure à celle dans les études dans la rectocolite hémorragique chez l’adulte (ACT 1 et ACT 2). L'incidence globale des infections dans l’étude C0168T72 était de 13/22 (59 %) dans le groupe de traitement d'entretien toutes les 8 semaines et de 14/23 (60,9 %) dans le groupe de traitement d'entretien toutes les 12 semaines. Les infections des voies respiratoires supérieures (7/60 [12 %]) et les pharyngites (5/60 [8 %]) ont été les infections du système respiratoire les plus fréquemment rapportées. Des infections graves ont été rapportées chez 12 % (7/60) de l'ensemble des patients traités.

Dans cette étude, il y avait plus de patients âgés de 12 à 17 ans que de patients âgés de 6 à 11 ans (45/60 [75 %] ) versus 15/60 [25 %]). Bien que le nombre de patients dans chacun des sous-groupes soit insuffisant pour tirer des conclusions définitives sur les effets de l'âge sur la tolérance, une proportion plus importante d’effets indésirables graves et d’arrêt d’étude pour cause d’effets indésirables a été rapportée chez les patients les plus jeunes que chez les patients les plus âgés. Bien que la proportion d’infections soit aussi plus élevée chez les patients les plus jeunes, en ce qui concerne les infections graves, leur proportion était similaire dans les deux groupes d'âge. Dans l’ensemble, les proportions d’effets indésirables et de réactions à la perfusion étaient similaires entre les groupes d'âge de 6 à 11 ans et 12 à 17 ans.

Expérience post-commercialisation

Depuis la commercialisation des effets indésirables spontanés sévères avec l'infliximab chez les enfants ont inclus des tumeurs malignes comprenant des lymphomes T hépatospléniques, des anomalies transitoires des enzymes hépatiques, des syndromes type lupus, et des auto-anticorps positifs (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Informations supplémentaires concernant des populations spéciales

Sujets âgés (≥ 65 ans)

Lors des études cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde, l'incidence des infections graves était plus importante chez les patients de 65 ans et plus traités par infliximab plus methotrexate (11,3 %) que celle chez les patients de moins de 65 ans (4,6 %). Chez les patients traités par methotrexate seul, l'incidence des infections graves était de 5,2 % chez les patients de 65 ans et plus, comparée à 2,7 % chez les patients de moins de 65 ans (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).



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