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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

RETROVIR s/s 100 mg/10 mL

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Infectiologie - Parasitologie
principes actifs: Zidovudine
laboratoire: Viiv Healthcare UK Ltd

Solution buvable
Flacon (+ seringue pour adm. orale de 10 ml) de 200 ml
Toutes les formes
29,57€* (remboursé à 100%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 30,39 €

Précautions d'emploi

La guérison de l'infection par le VIH n'est pas obtenue par la prise de RETROVIR. En conséquence, l'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible chez les patients traités par Retrovir ou par un autre traitement antirétroviral.

L'utilisation concomitante de rifampicine ou de stavudine et de zidovudine doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Effets indésirables hématologiques : Les patients recevant RETROVIR sont susceptibles de présenter une anémie (habituellement observée après six semaines de traitement par RETROVIR mais survenant parfois plus tôt), une neutropénie (habituellement observée après quatre semaines de traitement mais survenant parfois plus tôt) et une leucopénie (habituellement secondaire à la neutropénie). Ces effets indésirables sont plus fréquents avec des posologies élevées (1200 à 1500 mg/jour) et chez les patients ayant une insuffisance médullaire avant le traitement, en particulier à un stade avancé de l'infection par le VIH (voir rubrique Effets indésirables).

Les paramètres hématologiques devront donc être étroitement surveillés. Chez les patients symptomatiques à un stade avancé de la maladie, ce contrôle hématologique est généralement recommandé au moins tous les 15 jours pendant le premier trimestre de traitement et au minimum une fois par mois ensuite. Suivant l'état général du patient, la surveillance hématologique peut être moins fréquente, mensuelle ou trimestrielle par exemple.

Si l'on observe une diminution du taux d'hémoglobine entre 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) et 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou une diminution du nombre de neutrophiles entre 0,75 x 109/l et 1,0 x 109/l, la posologie quotidienne pourra être réduite jusqu'au retour à la normale de la fonction médullaire. Une interruption brève (2-4 semaines) du traitement par RETROVIR peut accélérer ce retour à la normale. Le retour à une fonction médullaire normale s'observe habituellement en 2 semaines, après quoi, le traitement par Retrovir peut être repris à une posologie réduite. Chez les patients ayant une anémie sévère, en plus de l'ajustement posologique il est parfois nécessaire de recourir à des transfusions (voir rubrique Contre-indications).

Acidose lactique : Une acidose lactique, associée habituellement à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique, a été rapportée après administration d'analogues nucléosidiques. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise général, une perte d'appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapide et/ou profonde) ou neurologiques (incluant un déficit moteur).

L'acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale.

L'acidose lactique apparaît généralement après quelques, voire plusieurs mois de traitement.

Le traitement par analogues nucléosidiques devra être interrompu en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique/lactique, d'hépatomégalie évolutive, ou d'élévation rapide des transaminases.

L'administration d'analogues nucléosidiques se fera avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d'atteinte hépatique et de stéatose hépatique (y compris certains médicaments ou l'alcool). Les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C et traités par un interféron-alpha et la ribavirine sont particulièrement exposés.

Les patients à risque devront faire l'objet d'une étroite surveillance.

Toxicité mitochondriale : Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables sont souvent transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement), le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra faire l'objet d'un suivi clinique et biologique et d'un bilan approfondi à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement mitochondrial devant tout signe ou symptôme évocateur.

Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-foetale du VIH.

Lipodystrophie : Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase (IP) d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée de traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (voir rubrique Effets indésirables).

Atteinte hépatique : Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère, sans cirrhose [ score de Child-Pugh de 5-6], la clairance de la zidovudine est similaire à celle observée chez les sujets sains. Par conséquent, aucun ajustement posologique de la zidovudine n'est nécessaire chez ces patients. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère [ score de Child-Pugh de 7-15], il n'est pas possible d'émettre des recommandations posologiques spécifiques en raison de l'importante variabilité des expositions à la zidovudine observées. Par conséquent, la zidovudine n'est pas recommandée dans ce groupe de patients.

Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Syndrome de Restauration Immunitaire : Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

En raison de l'existence connue d'interactions médicamenteuses, il conviendra d'avertir les patients des risques potentiels de l'automédication (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions ).

Les patients ayant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

Les patients devront être informés qu'il n'a pas été démontré que le traitement par RETROVIR prévient la transmission sexuelle ou sanguine du VIH.

Utilisation chez les sujets âgés et les patients insuffisants rénaux ou hépatiques : voir rubrique Posologie et mode d'administration.

Ostéonécrose : Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont cependant été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Patients co-infectés par le virus de l'hépatite C : L'utilisation concomitante de ribavirine et de zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Interactions avec d'autres médicaments

Des données limitées suggèrent que l'administration concomitante de zidovudine et de rifampicine diminue l'ASC (aire sous la courbe de concentration plasmatique) de la zidovudine de 48 % ± 34 %, ce qui peut conduire à une diminution ou une perte d'efficacité de la zidovudine. Par conséquent, l'utilisation concomitante de zidovudine avec la rifampicine est à éviter (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

In vitro, il existe un antagonisme entre la zidovudine et la stavudine. Par conséquent, l'utilisation concomitante de zidovudine avec la stavudine est à éviter (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Le probénécide augmente l'ASC de la zidovudine de 106 % (de 100 à 170 %). Les patients recevant ces deux médicaments devront être étroitement surveillés afin de détecter une éventuelle toxicité hématologique.

Une faible augmentation de la Cmax de la zidovudine (28 %) a été observée lors d'une administration concomitante de zidovudine et de lamivudine. Cependant, l'exposition générale (ASC) n'a pas été modifiée de façon significative. La zidovudine est sans effet sur le profil pharmacocinétique de la lamivudine.

Une variation des taux plasmatiques de phénytoïne a été rapportée chez quelques patients traités par Retrovir, correspondant en général à une baisse des concentrations de phénytoïne, sauf dans un cas où une élévation a été observée. Une surveillance des concentrations plasmatiques de phénytoïne est donc recommandée chez les patients recevant les deux médicaments.

Atovaquone : la zidovudine ne semble pas modifier les paramètres pharmacocinétiques de l'atovaquone. Toutefois, des données de pharmacocinétique ont montré que l'atovaquone semble diminuer la vitesse de transformation de la zidovudine en son métabolite glucuronoconjugué (l'ASC de la zidovudine à l'équilibre est augmentée de 33 % et le pic plasmatique de la concentration du métabolite glucuronoconjugué est diminué de 19 %). Il semble cependant peu probable que l'association pendant 3 semaines de l'atovaquone, à la phase aiguë d'une pneumonie à pneumocystis jirovecii (PCP), à 500 ou 600 mg/jour de zidovudine, puisse conduire à une augmentation de l'incidence des effets indésirables imputables à des concentrations plasmatiques plus élevées de zidovudine. Les patients recevant un traitement prolongé par atovaquone devront être attentivement surveillés.

L'acide valproïque, le fluconazole ou la méthadone, co-administrés avec la zidovudine, produisent une diminution de la clairance de la zidovudine avec une augmentation correspondante de l'ASC. Les données disponibles étant limitées, la signification clinique de ces résultats n'est pas clairement établie. Toutefois, en cas de co-administration de la zidovudine avec l'acide valproïque, le fluconazole ou la méthadone, les patients devront être étroitement surveillés afin de détecter une éventuelle toxicité de la zidovudine.

Une aggravation de l'anémie due à la ribavirine a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du traitement de l'infection par le VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider. L'utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison d'une augmentation du risque d'anémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Il doit être envisagé de remplacer la zidovudine au sein de la combinaison d'antirétroviraux utilisée pour le traitement, si elle fait déjà partie du traitement de l'infection par le VIH. Ceci s'avère particulièrement important chez les patients ayant des antécédents connus d'anémie induite par la zidovudine.

L'association, en particulier lors d'un traitement d'attaque, avec des produits potentiellement néphrotoxiques ou myélotoxiques tels que pentamidine par voie générale, dapsone, pyriméthamine, cotrimoxazole, amphotéricine, flucytosine, ganciclovir, interféron, vincristine, vinblastine ou doxorubicine peut également accroître le risque de survenue d'effets indésirables avec la zidovudine. Dans le cas où l'association avec l'un de ces médicaments est nécessaire, une surveillance très attentive de la fonction rénale et des paramètres hématologiques sera effectuée et, en cas de besoin, la posologie de l'un ou de plusieurs des produits devra être réduite.

Des données limitées provenant d'études cliniques ne montrent pas de risque accru de survenue d'effets indésirables liés à la zidovudine lorsque le cotrimoxazole, la pentamidine par aérosol, la pyriméthamine et l'aciclovir lui sont associés aux doses utilisées en prophylaxie.

Les comprimés de clarithromycine réduisent l'absorption de la zidovudine. Ceci peut être évité en espaçant d'au moins deux heures l'administration de zidovudine et celle de clarithromycine.

Grossesse et allaitement

Grossesse

L'utilisation de Retrovir chez les femmes enceintes de plus de 14 semaines d'aménorrhée, suivie du traitement des nouveau-nés, réduit significativement le taux de transmission materno-foetale du VIH. Ceci a été démontré par les résultats de cultures virales effectuées à partir de prélèvements réalisés chez les nourrissons.

Les résultats d'une étude pivot, contrôlée contre placebo conduite aux Etats-Unis, ont montré que Retrovir diminue la transmission materno-foetale du VIH d'environ 70 %. Dans cette étude, les mères avaient un taux de lymphocytes CD4 compris entre 200 et 1818/mm3 (médiane de 560/mm3 dans le groupe traité). Elles ont commencé le traitement par Retrovir entre la 14ème et la 34ème semaine d'aménorrhée, alors que leur état clinique ne justifiait pas ce traitement. Les nouveau-nés ont reçu du Retrovir jusqu'à l'âge de 6 semaines.

La décision d'entreprendre le traitement pour diminuer le risque de transmission materno-foetale du VIH devra prendre en compte les bénéfices et les risque potentiels. Les femmes enceintes devant être traitées par Retrovir en prévention de la transmission materno-foetale du VIH seront informées qu'un risque de transmission persiste malgré le traitement.

L'efficacité de la zidovudine dans la diminution de la transmission materno-foetale chez les femmes ayant reçu antérieurement un traitement prolongé par zidovudine ou par un autre antirétroviral, ou chez celles infectées par une souche de VIH dont la sensibilité à la zidovudine est réduite, n'est pas connue.

Les conséquences à long terme d'une exposition à RETROVIR in utero et dès la naissance ne sont pas connues.

Au regard des résultats des études de cancérogenèse et mutagenèse animales, un risque carcinogène ne peut être exclu chez l'homme (voir rubrique Données de sécurité précliniques). La pertinence de ces résultats pour les enfants infectés ou non par le VIH et exposés au Retrovir est inconnue. Cependant, les femmes enceintes pour lesquelles un traitement par Retrovir au cours de la grossesse est envisagé devront être informées de ces résultats. Un nombre important de données chez la femme enceinte (plus de 3000 grossesses exposées) n'a pas mis en évidence d'effet malformatif ou de toxicité foeto / néonatale. Retrovir peut être utilisé pendant la grossesse si nécessaire. Retrovir ne devra être utilisé chez la femme enceinte avant la 14ème semaine d'aménorrhée que si le bénéfice escompté pour la mère et le foetus est supérieur aux risques encourus. Des études chez la rate et la lapine gravides à des doses orales de zidovudine allant jusqu'à 450 et 500 mg/kg/jour respectivement et administrées pendant la majeure partie de l'organogenèse n'ont pas mis en évidence de risque de tératogénicité. Il y a eu cependant une augmentation statistiquement significative du nombre de résorptions foetales aux doses de 150 à 450 mg/kg/jour chez la rate et 500 mg/kg/jour chez la lapine.

Une autre étude rapportée ultérieurement a montré que la dose de 3000 mg/kg/jour administrée à des rats femelles, cause une toxicité marquée chez la mère et augmente la fréquence des malformations foetales. Cette dose est comparable à la dose orale létale moyenne pour une prise unique de 3 683 mg/kg chez le rat. Dans cette même étude, aucune preuve de tératogénicité n'a été observée aux doses plus faibles testées (≤ 600 mg/kg/jour).

Fécondité

Aucune altération de la fertilité des rats mâles ou femelles n'a été observée après administration de doses orales de zidovudine allant jusqu'à 450 mg/kg/jour. Chez la femme, l'effet de RETROVIR sur la fertilité est inconnu. Chez l'homme, il n'a pas été observé de modification du spermogramme (numération, morphologie, motilité) après traitement par RETROVIR.

Allaitement

Les spécialistes recommandent que les femmes infectées par le VIH n'allaitent pas leur enfant afin d'éviter la transmission du VIH. Après administration d'une dose unique de 200 mg de zidovudine à des femmes infectées par le VIH, la concentration moyenne de zidovudine était semblable dans le lait et le sérum humains. Aussi, puisqu'il existe un passage du produit et du virus dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement par RETROVIR.

Effet sur la conduite de véhicules

Aucune étude n'a évalué l'effet de RETROVIR sur les performances de conduite ou la capacité à utiliser des machines. De par la pharmacologie de ce médicament aucun effet délétère sur de telles activités n'est attendu.

Cependant, l'état clinique du patient et les effets indésirables de RETROVIR doivent être gardés en mémoire pour définir l'aptitude des patients à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

Comment ça marche ?

Adulte :

Absorption :

Pour toutes les doses étudiées, la zidovudine est bien résorbée au niveau intestinal (biodisponibilité : 60 à 70 %). Lors d'une étude de bioéquivalence réalisée chez 16 patients recevant 300 mg de zidovudine sous forme de comprimé, deux fois par jour, les valeurs moyennes à l'état d'équilibre (% du Coefficient de Variation : % CV), de Cmax, Cmin et ASC étaient respectivement de 8,57 (54 %) µmol/l (2,29 µg/ml), 0,08 (96 %) µmol/l (0,02 µg/ml) et 8,39 (40 %) h.µmol/l (2,24 h.µg/ml).

Distribution :

Après administration intraveineuse de Retrovir, des études ont montré que la demi-vie plasmatique terminale moyenne est de 1,1 heure, la clairance corporelle totale moyenne est de 27,1 ml/min/kg et le volume apparent de distribution de 1,6 litres/kg.

Chez l'adulte, le rapport des concentrations moyennes LCR/plasma observées 2 à 4 heures après administration de la zidovudine est d'approximativement 0,5. Des données indiquent que la zidovudine traverse la barrière placentaire et se retrouve dans le liquide amniotique et le sang foetal. La zidovudine est également détectable dans le sperme et le lait.

La liaison de la zidovudine aux protéines plasmatiques est relativement faible (34 à 38 %) et ne laisse pas présager d'interactions médicamenteuses par déplacement du site de fixation.

Métabolisme :

La zidovudine est principalement éliminée par conjugaison hépatique sous forme d'un métabolite glucuroconjugué inactif. Le dérivé 5'-glucuronoconjugué de la zidovudine est le principal métabolite retrouvé au niveau plasmatique et urinaire, représentant 50 à 80 % de la dose administrée, excrétée par voie rénale. Un autre métabolite de la zidovudine, le 3'-amino-3'-déoxythymidine (AMT), a été identifié après administration par voie intraveineuse.

Elimination :

La clairance rénale de la zidovudine excède largement la clairance de la créatinine, indiquant l'existence d'une sécrétion tubulaire significative.

Données pédiatriques :

Absorption :

Chez l'enfant de plus de 5 à 6 mois, le profil pharmacocinétique de la zidovudine est similaire à celui de l'adulte. Elle est bien résorbée au niveau intestinal et à toutes les doses étudiées, la biodisponibilité est d'environ 65 % (60 à 74 %). Les concentrations maximales à l'équilibre sont de 4,45 µmol/l (1,19 µg/ml) après une prise de 120 mg/m² de surface corporelle (SC) de Retrovir (en solution) et 7,70 µmol/l (2,06 µg/ml) après administration de 180 mg/m² SC. Une posologie de 180 mg/m² SC, 4 fois par jour, chez l'enfant induit une imprégnation systémique (ASC0 ® 24h : 40,0 µmol/l.h ou 10,7 µg/ml.h) comparable à une posologie de 200 mg, 6 fois par jour chez l'adulte (ASC0 ® 24h : 40,7 µmol/l.h ou 10,9 µg/ml.h).

Distribution :

Après administration intraveineuse, les valeurs moyennes de la demi-vie plasmatique terminale et de la clairance corporelle totale sont respectivement de 1,5 heures et 30,9 ml/min/kg.

Chez l'enfant, le rapport des concentrations moyennes LCR/plasma observées 0,5 à 4 heures après administration orale de la zidovudine varie de 0,52 à 0,85. Ce rapport est de 0,87, 1 à 5 heures après perfusion intraveineuse d'une heure. Lors d'une perfusion intraveineuse continue, le rapport des concentrations moyennes à l'état d'équilibre LCR/plasma est de 0,24.

Métabolisme :

Le métabolite principal est le 5'-glucuronoconjugué. Après administration intraveineuse, 29 % de la dose étaient éliminés dans l'urine sous forme inchangée et 45 % sous forme de glucuronoconjugué.

Elimination :

La clairance rénale de la zidovudine est nettement supérieure à celle de la créatinine, indiquant une importante sécrétion tubulaire.

Les données disponibles de pharmacocinétique chez le nouveau-né et le nourrisson montrent une diminution de la glucuronoconjugaison de la zidovudine, qui entraîne une augmentation de la biodisponibilité, une baisse de la clairance et une plus longue demi-vie chez les enfants de moins de 14 jours. Passé cet âge, la pharmacocinétique semble identique à celle de l'adulte.

Grossesse :

La pharmacocinétique de la zidovudine a été évaluée lors d'une étude portant sur huit femmes au cours du troisième trimestre de grossesse. Aucune preuve d'accumulation médicamenteuse n'a été observée en cours de grossesse. La pharmacocinétique de la zidovudine était similaire à celle des femmes adultes non enceintes. Les concentrations plasmatiques de zidovudine mesurées chez le nouveau-né à la naissance étaient comparables à celles trouvées dans le plasma maternel lors de l'accouchement. Ceci confirme la transmission passive transplacentaire du médicament.

Sujets âgés :

Il n'existe pas de données spécifiques sur la pharmacocinétique de la zidovudine chez le sujet âgé.

Insuffisants rénaux :

Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, la clairance apparente de la zidovudine après administration orale de zidovudine est environ 50 % inférieure à celle retrouvée chez le sujet sain ayant une fonction rénale normale. L'hémodialyse et la dialyse péritonéale n'ont pas d'effet significatif sur l'élimination de la zidovudine alors qu'elles augmentent celle de son métabolite glucuronoconjugué inactif (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisants hépatiques :

Les données concernant la pharmacocinétique de la zidovudine chez l'insuffisant hépatique sont limitées (voir rubrique Posologie et mode d'administration).



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