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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Rebetol
Classe thérapeutique: Gastro-Entéro-Hépatologie
principes actifs: Ribavirine
laboratoire: Sandoz

Gélule
Boîte de 168
Toutes les formes
314,84€* (remboursé à 65%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 315,66 €
Tous les génériques

Indication

RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule est indiqué dans le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) chez les adultes, les enfants âgés de 3 ans et plus et les adolescents et doit être utilisé uniquement en association avec l'interféron alfa-2b. La ribavirine ne doit pas être utilisée en monothérapie.

Il n'y a pas de données de sécurité ou d'efficacité sur l'utilisation de la ribavirine avec d'autres formes d'interféron (c'est-à-dire autre que alfa-2b).

Patients naïfs

Patients adultes : RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule est indiqué, en association avec l'interféron alfa-2b, dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite C chronique (à l'exception du génotype 1), non préalablement traités, en l'absence de décompensation hépatique, avec des alanine aminotransférases (ALAT) élevées, et un ARN-VHC positif (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents : RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule est indiqué, en association avec l'interféron alfa-2b, pour le traitement des enfants âgés de 3 ans et plus, atteints d'hépatite C chronique (à l'exception du génotype 1), non préalablement traités, en l'absence de décompensation hépatique, et ayant un ARN-VHC positif.

Au moment de prendre la décision de ne pas différer le traitement à l'âge adulte, il est important de tenir compte du fait que le traitement combiné a provoqué des retards de croissance, dont la réversibilité n'est pas certaine. La décision de traiter doit être prise au cas par cas (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Patients préalablement traités

Patients adultes : RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule est indiqué, en association avec l'interféron alfa-2b, dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite C chronique ayant préalablement répondu (avec une normalisation des ALAT à la fin du traitement) à un traitement avec l'interféron alpha en monothérapie mais ayant ensuite rechuté. (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Posologie RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg Gélule Boîte de 168

Le traitement devra être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite C chronique.

RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule doit être utilisé en association avec l'interféron alfa-2b.

Se reporter également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l'interféron alfa-2b pour les informations relatives à la prescription de ce produit.

Posologie à administrer

La posologie de RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule dépend du poids du patient (Tableau 1). Les gélules de ribavirine sont administrées quotidiennement par voie orale en deux prises (matin et soir) au moment des repas.

Patients adultes :

La posologie de RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule dépend du poids du patient (Tableau 1).

RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule doit être utilisé en association avec l'interféron alfa-2b (3 millions d'unités internationales (MUI) trois fois par semaine). La posologie administrée doit être choisie en fonction de la sécurité et de l'efficacité attendues du traitement combiné pour ce patient ( voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques ).

Tableau 1 Posologie de ribavirine en fonction du poids

Poids du patient (kg)

Posologie quotidienne de ribavirine

Nombre de gélules de 200 mg

< 65

800 mg

4a

65-80

1 000 mg

5b

81-105

1 200 mg

6c

> 105

1 400 mg

7d

a : 2 le matin, 2 le soir.

b : 2 le matin, 3 le soir.

c : 3 le matin, 3 le soir.

d : 3 le matin, 4 le soir.

RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule en association avec l'interféron alfa-2b:

En fonction des résultats des études cliniques, il est recommandé que les patients soient traités pendant au moins six mois. Au cours des études cliniques où les patients étaient traités pendant un an, les patients qui n'ont pas eu une réponse virologique après six mois de traitement (ARN-VHC en dessous de la limite inférieure de détection) n'ont pas maintenu une réponse virologique (ARN-VHC en dessous de la limite inférieure de détection six mois après l'arrêt du traitement).

Durée du traitement - Patients naïfs

- Génotypes Non-1 : La décision de poursuivre le traitement jusqu'à un an chez les patients avec un ARN-VHC négatif après six mois de traitement est fonction d'autres facteurs de pronostic (par exemple, âge > 40 ans, sexe mâle, fibrose septale).

Durée du traitement - Patients ayant été précédemment traités

- Génotype 1 : le traitement doit être poursuivi pour une autre période de six mois (soit un total de un an) chez les patients qui présentent un ARN-VHC négatif après six mois de traitement.

- Génotypes Non-1 : La décision de poursuivre le traitement jusqu'à un an chez les patients avec un ARN-VHC négatif après six mois de traitement est fonction d'autres facteurs de pronostic (par exemple, âge > 40 ans, sexe mâle, fibrose septale).

Enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents:

Remarque: Pour les patients de moins de 47 kg, ou qui ne peuvent pas avaler les gélules, la ribavirine est disponible en solution buvable et doit être utilisée quand appropriée.

Chez l'enfant et l'adolescent, la dose est déterminée en fonction du poids pour la ribavirine et en fonction de la surface corporelle pour l'interféron alfa-2b.

Lors des études cliniques réalisées dans cette population, les posologies de ribavirine et d'interféron alfa-2b utilisées étaient respectivement de 15 mg/kg/jour et de 3 millions d'unités internationales (MUI)/m2 trois fois par semaine (Tableau 2).

Tableau 2 Posologie de ribavirine chez l'enfant et l'adolescent en fonction du poids en cas d'association avec l'interféron alfa-2b

Poids du patient (kg)

Posologie quotidienne de Ribavirine

Nombre de gélules de 200 mg

47 - 49

600 mg

3 gélulesa

50 - 65

800 mg

4 gélulesb

> 65

Se reporter au tableau de dose pour les adultes (Tableau 1)

a : 1 le matin, 2 le soir.

b : 2 le matin, 2 le soir.

Durée du traitement chez les enfants et adolescents

Génotype 2 ou 3 : La durée recommandée de traitement est 24 semaines.

Modification des posologies chez tous les patients

Si des effets indésirables ou des anomalies sévères des analyses de laboratoire apparaissent pendant le traitement par RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule en association avec interféron alfa-2b, si nécessaire, les posologies de chaque produit peuvent être modifiées jusqu'à ce que les effets indésirables cessent. Des recommandations en matière de modification de la posologie ont été développées durant les études cliniques (voir Tableau 3). L'observance au traitement pouvant être un facteur important de réponse, les posologies doivent être maintenues aussi proches que possible des posologies recommandées. La conséquence négative éventuelle d'une réduction de dose de la ribavirine sur les résultats d'efficacité ne peut être exclue.

Tableau 3 Recommandations en matière de modification de la posologie, basées sur les paramètres biologiques

Paramètres biologiques

Diminuer uniquement la posologie de ribavirine (voir note 1) si:

Diminuer uniquement la posologie d'interféron alfa-2b (voir note 2) si

Interrompre le traitement combiné quand la valeur ci-dessous est obtenue:**

Hémoglobine

< 10 g/dl

-

< 8,5 g/dl

Adulte:
Hémoglobine chez: patients avec un antécédent de maladie cardiaque stable
Enfants et adolescents: non applicable ( voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi )

Diminution ≥ 2 g/dl de l'hémoglobine sur une période de 4 semaines de traitement (diminution définitive de la dose)

< 12 g/dl après 4 semaines de traitement à une dose déjà diminuée

Leucocytes

-

< 1,5 x 109/l

< 1,0 x 109/l

Neutrophiles

-

< 0,75 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Plaquettes

-

< 50 x 109/l (adultes)
< 70 x 109/l (enfants et adolescents)

< 25 x 109/l (adultes)
< 50 x 109/l (enfants et adolescents)

Bilirubine - directe

-

-

2,5 x LNS*

Bilirubine -indirecte

> 5 mg/dl

-

> 4 mg/dl (adultes)
> 5 mg/dl (pendant > 4 semaines) (enfants et adolescents)
).

Créatininémie

-

-

> 2,0 mg/dl

Clairance de la créatinine

-

-

Arrêter Ribavirine si CLCr < 50 ml/minute

Alanine aminotransférase (ALAT) ou Aspartate aminotransférase (ASAT)

-

-

2 x valeurs initiales et > 10 x LNS*

*Limite Normale Supérieure.

**Se reporter au RCP de l'interféron alfa-2b pour la modification de dose et l'arrêt de traitement.

Note 1 : Chez les adultes, la première réduction de la dose de ribavirine est de 200 mg/jour (sauf pour les patients recevant une dose de 1400 mg, dans ce cas la réduction doit être de 400 mg/jour). Si besoin, la deuxième réduction de dose de ribavirine est de 200 mg supplémentaires par jour. Les patients dont la posologie de ribavirine est abaissée à 600 mg/jour doivent recevoir une gélule de 200 mg le matin et deux gélules de 200 mg le soir.

Chez les enfants et les adolescents traités par ribavirine et interféron alfa-2b, abaisser la posologie de ribavirine à 7,5 mg/kg/jour.

Note 2 : Chez les adultes, les enfants et les adolescents traités par ribavirine et interféron alfa-2b, diminuer la posologie d'interféron alfa-2b de moitié.

Populations particulières

Utilisation en cas d'insuffisance rénale : Les paramètres pharmacocinétiques de la ribavirine sont altérés chez les patients ayant un dysfonctionnement rénal à cause d'une diminution de la clairance apparente de la créatinine ( voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques ). Par conséquent, il est recommandé d'évaluer la fonction rénale chez tous les patients avant l'initiation de Ribavirine Sandoz 200 mg, gélule. Les patients présentant une clairance de la créatinine < 50 ml/minute ne doivent pas être traités par Ribavirine Sandoz 200 mg, gélule ( voir rubrique Contre-indications ). Chez les patients ayant une altération de la fonction rénale, la survenue d'une anémie doit être plus attentivement surveillée. Si la créatinine sérique devient > 2 mg/dl (Tableau 3), Ribavirine Sandoz 200 mg, gélule et interféron alfa-2b doivent être interrompus.

Utilisation en cas d'insuffisance hépatique : Aucune interaction pharmacocinétique n'existe entre la ribavirine et la fonction hépatique ( voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques ). Par conséquent, aucun ajustement de la dose de Ribavirine Sandoz 200 mg, gélule n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Utilisation chez la personne âgée (≥ 65 ans) : L'âge ne semble pas exercer un effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de la ribavirine. Cependant, de même que chez les patients plus jeunes, la fonction rénale doit être évaluée avant l'administration de Ribavirine Sandoz 200 mg, gélule ( voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques ).

Utilisation chez les patients de moins de 18 ans : RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule peut être utilisé en association avec l'interféron alfa-2b chez les enfants de 3 ans et plus et les adolescents. Le choix de la forme dépend des caractéristiques individuelles du patient. La sécurité et l'efficacité de la ribavirine avec les autres formes d'interféron (autre que alfa-2b) n'ont pas été évaluées chez ces patients.

Patients co-infectés par le VIH/VHC : Les patients traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) en association avec la ribavirine et l'interféron alfa-2b peuvent présenter un risque augmenté de toxicité mitochondriale, d'acidose lactique et de décompensation hépatique ( voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ). Veuillez-vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de chaque médicament antirétroviral.

Contre indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

· Femmes enceintes (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Grossesse et allaitement et Données de sécurité précliniques). RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule ne sera initié que si le résultat du test de grossesse, effectué juste avant le début du traitement, est négatif.

· Allaitement.

· Antécédents d'affection cardiaque sévère, dont les maladies cardiaques non contrôlées ou instables dans les six derniers mois (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

· Patients présentant un état clinique sévère.

· Patients avec insuffisance rénale chronique, patients avec une clairance de la créatinine < 50 ml/minute et/ou sous hémodialyse.

· Insuffisance hépatique sévère (classification Child-Pugh B ou C) ou cirrhose du foie décompensée.

· Hémoglobinopathies (telles que thalassémies, drépanocytose).

· Instauration du traitement par peginterféron alfa-2b chez les patients co-infectés VHC-VIH porteurs d'une cirrhose et d'un score de Child-Pugh ≥ 6.

Enfants et adolescents:

· Présence ou antécédents de troubles psychiatriques sévères, particulièrement dépression sévère, idées suicidaires ou tentative de suicide.

En raison de la co-administration avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b :

· Hépatite auto-immune; ou antécédents de maladie auto-immune.

Effets indésirables Ribavirine Sandoz

Patients adultes:

La sécurité de la ribavirine en gélules a été évaluée à partir des données issues de quatre études cliniques chez des patients sans exposition préalable à l'interféron (patients naïfs à l'interféron): deux études sur la ribavirine en association avec interféron alfa-2b, deux études sur la ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b.

Les patients qui sont traités avec interféron alfa-2b et la ribavirine après une rechute à un traitement à base d'interféron ou qui sont traités pour une période plus courte sont susceptibles d'avoir un meilleur profil de sécurité que celui décrit ci-dessous.

Les effets indésirables listés dans le Tableau 4 sont issus des études cliniques chez des patients adultes naïfs traités pendant 1 an ou de l'expérience acquise depuis la commercialisation.

Un certain nombre d'effets indésirables, généralement attribués à une thérapie par interféron mais ayant été rapportés dans le cadre d'un traitement de l'hépatite C (en association avec la ribavirine) sont aussi listés pour information dans le Tableau 4. Aussi, se référer aux RCPs de peginterféron alfa-2b et de l'interféron alfa-2b pour les réactions indésirables pouvant être attribuées à une monothérapie par interférons.

Au sein des classes-organes, les effets indésirables sont listés par type de fréquence en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 4 Effets indésirables rapportés lors des études cliniques ou depuis la commercialisation de la ribavirine avec l'interféron alfa-2b pégylé ou l'interféron alfa-2b

Classe-organe

Effets indésirables

Infections et infestations

Très frequent :

Infection virale, pharyngite

Fréquent :

Infection bactérienne (y compris sepsis), infection fongique, grippe, infection du tractus respiratoire, bronchite, otite moyenne, sinusite, rhinite, Herpes simplex, infection du tractus urinaire

Peu frequent :

Infection au point d'injection, infection du tractus respiratoire inférieur

Rare :

Pneumonie*

Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes)

Fréquent :

Néoplasme non spécifié

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très frequent :

Anémie, neutropénie

Fréquent :

Anémie hémolytique, leucopénie, thrombocytopénie, lymphadénopathie, lymphopénie

Très rare :

Anémie aplasique*

Fréquence indéterminée :

Erythroblastopénie, purpura thrombocytopénique idiopathique, purpura thrombocytopénique thrombotique

Affections du système immunitaire

Peu frequent :

Hypersensibilité au produit

Très rare :

Sarcoïdose*, polyarthrite rhumatoïde (nouvelle ou aggravée)

Fréquence indéterminée :

Syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, lupus érythémateux systémique, vascularite, réactions d'hypersensibilité aiguë incluant urticaire, oedème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie

Affections endocriniennes

Fréquent :

Hypothyroïdie, hyperthyroïdie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très frequent :

Anorexie

Fréquent :

Hyperglycémie, hyperuricémie, hypocalcémie, déshydratation, augmentation de l'appétit

Peu frequent :

Diabète, hypertriglycéridémie*

Affections psychiatriques

Très frequent :

Dépression, insomnie, anxiété, instabilité émotionnelle,

Fréquent :

Idées suicidaires, psychoses, comportement agressif, confusion, agitation, colère, altération de l'humeur, comportement anormal, nervosité, troubles du sommeil, rêves inhabituels, pleurs, apathie, baisse de la libido

Peu frequent :

Tentative de suicide, attaque de panique, hallucination

Rare :

Trouble bipolaire*

Très rare :

Suicide*

Fréquence indéterminée :

Idées d'homicide*, manie*, altération de l'état mental

Affections du système nerveux

Très frequent :

Céphalée, étourdissements, bouche sèche, concentration altérée

Fréquent :

Amnésie, trouble de la mémoire, syncope, ataxie, tremblements, paresthésie, dysphonie, perte du goût, hypoesthésie, hyperesthésie, somnolence, migraine, hypertonie, dysgueusie, troubles de l'attention

Peu frequent :

Neuropathie, neuropathie périphérique

Rare :

Crises d'épilepsie (convulsions)*

Très rare :

Hémorragie cérébro-vasculaire*, ischémie cérébrovasculaire*, encéphalopathie*, polyneuropathie*

Fréquence indéterminée :

Paralysie faciale, mononeuropathies

Affections oculaires

Fréquent :

Troubles visuels, vision trouble, conjonctivite, irritation oculaire, douleur oculaire, vision anormale, troubles des glandes lacrymales, sécheresse oculaire

Rare :

Hémorragies rétiniennes*, rétinopathies (incluant oedème maculaire)*, occlusion de l'artère rétinienne*, occlusion de la veine rétinienne*, névrite optique*, oedème de la papille*, perte de l'acuité visuelle ou du champ visuel*, exudats rétiniens

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquent :

Vertiges, perte/altération de l'audition, acouphènes, otalgie

Affections cardiaques

Fréquent :

Palpitation, tachycardie

Peu frequent :

Infarctus du myocarde

Rare :

Cardiomyopathie*, arythmie*

Très rare :

Ischémie cardiaque*

Fréquence indéterminée :

Epanchement péricardique*, péricardite*

Affections vasculaires

Fréquent :

Hypotension, hypertension, bouffées vasomotrices

Rare :

Vascularite

Très rare :

Ischémie périphérique*

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très frequent :

Dyspnée, toux

Fréquent :

Epistaxis, trouble respiratoire, congestion du tractus respiratoire, congestion sinusale, congestion nasale, rhinorrhée, augmentation des sécrétions des voies aériennes supérieures, douleur pharyngolaryngée, toux non productive

Très rare :

Infiltrats pulmonaires*, pneumopathie*, pneumopathie interstitielle*

Affections gastro-intestinales

Très frequent :

Diarrhées, vomissements, nausées, douleur abdominale

Fréquent :

Stomatite ulcéreuse, ulcération de la bouche, stomatite, colite, douleur dans la partie supérieure droite de l'abdomen, dyspepsie, reflux gastro-oesophagien*, glossite, chéilite, distension abdominale, saignement gingival, gingivite, selles moles, troubles dentaires, constipation, flatulence

Peu frequent :

Pancréatite, douleur orale

Rare :

Colite ischémique

Très rare :

Rectocolite hémorragique*

Fréquence indéterminée :

Trouble parodontique, trouble dentaire

Affections hépatobiliaires

Fréquent :

Hépatomégalie, jaunisse, hyperbilirubinémie*

Très rare :

Hépatotoxicité (y compris fatale)*

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très frequent :

Alopécie, prurit, peau sèche, rash

Fréquent :

Psoriasis, psoriasis aggravé, eczéma, réaction de photosensibilité, rash maculopapulaire, rash érythémateux, sueurs nocturnes, hyperhydrose, dermatite, acné, furoncle, érythème, urticaire, affections cutanées, contusion, sudation augmentée, texture anormale des cheveux, troubles de l'ongle*

Rare :

Sarcoïdose cutanée

Très rare :

Syndrome de Stevens Johnson*, nécrolyse épidermique toxique*, érythème multiforme*

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très frequent :

Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique

Fréquent :

Arthrite, douleur dorsale, spasmes musculaires, douleur des extrémités

Peu frequent :

Douleur des os, faiblesse musculaire

Rare :

Rhabdomyolyse*, myosite*

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent :

Mictions fréquentes, polyurie, urine anormale

Rare :

Troubles de la fonction rénale, insuffisance rénale*

Très rare :

Syndrome néphrotique*

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent :

Femme : aménorrhée, ménorragie, troubles menstruels, dysménorrhée, douleur mammaire, troubles ovariens, troubles vaginaux. Homme : impuissance, prostatite, dysfonctionnement érectile.
Trouble sexuel (non spécifié)*

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très frequent :

Inflammation au point d'injection, réaction au point d'injection, fatigue, frissons, fièvre, symptômes pseudogrippaux, asthénie, irritabilité

Fréquent :

Douleur thoracique, inconfort thoracique, oedème périphérique, malaise, douleur au point d'injection, sentiment d'état anormal, soif

Peu frequent :

Œdème du visage

Rare :

Nécrose au point d'injection

Investigations

Très fréquen t:

Perte de poids

Fréquent :

Souffle cardiaque

*Etant donné que la ribavirine est toujours prescrite avec un médicament à base d'interféron alpha, et que les effets indésirables listés incluant ceux rapportés depuis la commercialisation ne permettent pas de quantifier précisément la fréquence, la fréquence rapportée ci-dessus est celle provenant des essais cliniques utilisant la ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b (pégylé ou non pégylé).

Une diminution de l'hémoglobinémie de > 4 g/dl a été observée chez 30 % des patients traités par la ribavirine et le peginterféron alfa-2b et 37 % des patients traités par la ribavirine et l'interféron alfa-2b. L'hémoglobinémie a chuté en dessous de 10 g/dl chez au plus 14 % des patients adultes et 7 % des enfants et adolescents traités par ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b.

La plupart des cas d'anémies, de neutropénies, et de thrombopénies ont été peu sévères (critères OMS 1 ou 2). Il y a eu des cas de neutropénie plus sévère chez les patients traités avec ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b (critère OMS 3: 39 parmi 186 [21 %]; et critère OMS 4: 13 parmi 186 [7 %]); des leucopénies de grade 3 selon les critères OMS ont également été rapportées chez 7 % des patients de ce groupe de traitement.

Lors des études cliniques, une élévation des valeurs de l'acide urique et de la bilirubine indirecte associée à une hémolyse a été observée chez certains patients traités par ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b, mais les valeurs sont revenues à leur niveau de base quatre semaines après la fin du traitement. Parmi ces patients présentant des concentrations élevées en acide urique, très peu de patients traités avec l'association ont développé une crise de goutte, aucun n'a nécessité une modification de la posologie ou une sortie d'étude.

Patients co-infectés VHC-VIH :

Chez les patients co-infectés VHC-VIH recevant RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule en association avec peginterféron alfa-2b, les autres effets indésirables (non rapportés chez les patients mono-infectés) rapportés dans les études avec une fréquence > 5 % ont été: candidose orale (14 %), lipodystrophie acquise (13 %), lymphocytes CD4 diminués (8 %), appétit diminué (8 %), gamma glutamyl transférases augmentées (9 %), douleurs dorsales (5 %), amylase sérique augmentée (6 %), acide lactique sanguin augmenté (5 %), hépatite cytolytique (6 %), lipase augmentée (6 %) et douleur dans les membres (6 %).

Toxicité mitochondriale :

Une toxicité mitochondriale et une acidose lactique ont été rapportées chez les patients VIH-positifs recevant un traitement INTI en association avec de la ribavirine pour leur co-infection VHC ( voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ).

Paramètres biologiques chez les patients co-infectés VHC-VIH :

Bien que les toxicités hématologiques de type neutropénie, thrombocytopénie et anémie surviennent plus fréquemment chez les patients co-infectés VHC-VIH, la majorité a pu être contrôlée par des modifications de doses et a rarement nécessité des arrêts prématurés de traitement ( voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ).

Des anomalies hématologiques ont été plus fréquemment rapportées chez des patients recevant ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b que chez les patients recevant ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b. Dans l'Etude 1 ( voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques ), il a été observé des diminutions des taux absolus de neutrophiles en dessous de 500 cellules/mm3 chez 4 % des patients (8/194) et des plaquettes en dessous de 50 000/mm3 chez 4 % des patients (8/194) recevant ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b. Une anémie (hémoglobine < 9,4 g/dl) a été rapportée chez 12 % des patients (23/194) traités avec ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b.

Baisse des lymphocytes CD4:

Le traitement par ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b a été associé avec des diminutions des taux absolus de cellules CD4+ au cours des 4 premières semaines sans réduction du pourcentage de cellules CD4+. La diminution des taux de cellules CD4+ a été réversible dès la réduction de dose ou l'arrêt du traitement. L'utilisation de ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b n'a pas eu d'impact négatif sur le contrôle de la charge virale VIH pendant le traitement ou la période de suivi. Les données de tolérance (N = 25) disponibles chez les patients co-infectés ayant un taux de cellules CD4+ < 200/µl sont limitées ( voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ).

Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de chaque médicament antirétroviral administré conjointement au traitement de l'hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités liée à l'utilisation concomitante avec la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2b.

Enfants et adolescents:

En association avec le peginterféron alfa-2b

Dans un essai clinique portant sur 107 enfants et adolescents (âgés de 3 à 17 ans) traités par peginterféron alfa-2b en association avec la ribavirine des modifications de dose ont été nécessaires chez 25 % des patients, le plus souvent pour cause d'anémie, de neutropénie ou de perte de poids. En général, le profil des effets indésirables chez les enfants et les adolescents était similaire à celui observé chez les adultes, bien qu'il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant le retard de croissance. Le traitement combiné par interféron pégylé alfa-2b et ribavirine administré pour une durée allant jusqu'à 48 semaines, entraîne un retard de croissance, dont la réversibilité est incertaine ( voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ). La perte de poids et le retard de croissance étaient très fréquents au cours du traitement (entre le début et la fin du traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids et de la taille étaient de 15 percentiles et de 8 percentiles respectivement) et la vitesse de croissance était ralentie (était < 3ème percentile chez 70 % des patients).

Entre le début du traitement et la fin des 24 semaines de suivi post-traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids et de la taille étaient toujours de 3 percentiles et de 7 percentiles respectivement et 20 % des enfants présentaient encore une inhibition de la croissance (vitesse de croissance < 3ème percentile). Selon les données intermédiaires issues du suivi à long terme de cette étude, 22 % (16/74) des enfants avaient une diminution > 15 percentiles du percentile de la taille, parmi lesquels 3 (4 %) enfants avaient une diminution > 30 percentiles bien que le traitement ait été arrêté depuis plus d'un an. En particulier, la diminution du percentile moyen de la taille après 1 an de suivi à long terme était plus importante chez les enfants pré-pubaires ( voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ).

Dans cette étude, les effets indésirables les plus fréquents étaient la fièvre (80 %), le mal de tête (62 %), la neutropénie (33 %), la fatigue (30 %), l'anorexie (29 %) et l'érythème au point d'injection (29 %). Seul 1 sujet a arrêté le traitement à cause d'un effet indésirable (thrombocytopénie). La majorité des effets indésirables rapportés dans l'étude était d'intensité légère à modérée. Des effets indésirables sévères ont été rapportés chez 7 % (8/107) des patients et comprenaient: douleur au point d'injection (1 %), douleur aux extrémités (1 %), mal de tête (1 %), neutropénie (1 %) et fièvre (4 %). Les effets indésirables importants suivants sont apparus pendant le traitement dans cette population: la nervosité (8 %), l'agressivité (3 %), la colère (2 %), la dépression/humeur dépressive (4 %) et l'hypothyroïdie (3 %); 5 sujets ont reçu un traitement par levothyroxine pour hypothyroïdie/TSH élevée.

En association avec l'interféron alfa-2b

Dans les études cliniques portant sur 118 enfants et adolescents de 3 à 16 ans traités par l'association interféron alfa-2b et ribavirine, 6 % ont arrêté leur traitement du fait de la survenue d'effets indésirables. En général, le profil des effets indésirables observés sur le nombre limité d'enfants et adolescents étudiés était similaire à celui observé chez les adultes, bien qu'il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant le retard de croissance étant donné qu'une diminution du percentile de la taille (diminution moyenne du percentile de 9 percentiles) et du percentile du poids (diminution moyenne du percentile de 13 percentiles) ont été observées au cours du traitement. Au cours de la période de suivi post-traitement de 5 ans, les enfants avaient une taille moyenne située au 44ème percentile ce qui était inférieur à la médiane de la population de référence et inférieur à leur taille moyenne initiale (48ème percentile). Vingt (21 %) des 97 enfants présentaient une diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, parmi lesquels 10 enfants sur les 20 avaient une diminution du percentile de la taille > 30 percentiles entre le début du traitement et la fin du suivi à long terme (allant jusqu'à 5 ans). Le traitement combiné par interféron alfa-2b et ribavirine administré pour une durée allant jusqu'à 48 semaines, entraîne un ralentissement de la croissance dont la réversibilité est incertaine. En particulier, la diminution du percentile moyen de la taille entre l'instauration du traitement et la fin du suivi à long terme a été la plus importante chez les enfants pré-pubaires ( voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ).

En outre, les idées suicidaires ou tentatives de suicide au cours du traitement et lors du suivi de 6 mois après traitement ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants et adolescents que chez les adultes (2,4 % versus 1 %). Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont eu également d'autres effets indésirables d'ordre psychiatrique, tels que dépression, instabilité émotionnelle et somnolence ( voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ). De plus, des réactions au point d'injection, fièvre, anorexie, vomissements et instabilité émotionnelle sont survenus plus fréquemment chez les enfants et adolescents. 30 % des patients ont nécessité une modification de posologie, le plus souvent du fait de la survenue d'une anémie ou d'une neutropénie.

Les effets indésirables rapportés listés dans le Tableau 5 sont issus des deux études cliniques multicentriques chez l'enfant et l'adolescent utilisant ribavirine associé à l'interféron alfa-2b ou au peginterféron alfa-2b. Au sein des classes-organes, les effets indésirables sont listés par type de fréquence en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 5 Effets indésirables rapportés très fréquemment, fréquemment et peu fréquemment lors des études cliniques de ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b chez les enfants et les adolescents

Classe-organe

Effets indésirables

Infections et infestations

Très fréquent:

Infection virale, pharyngite

Fréquent:

Infection fongique, infection bactérienne, infection pulmonaire, rhinopharyngite, pharyngite à streptocoque, otite moyenne, sinusite, abcès dentaire, grippe, herpès buccal, herpes simplex, infection du tractus urinaire, vaginite, gastroentérite

Peu fréquent

Pneumonie, ascaridiase, oxyurose, zona, cellulite

Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes)

Fréquent:

Néoplasme non spécifié

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent:

Anémie, neutropénie

Fréquent:

Thrombocytopénie, lymphadénopathie

Affections endocriniennes

Très fréquent:

Hypothyroïdie

Fréquent:

Hyperthyroïdie, virilisme

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent:

Anorexie, augmentation de l'appétit, diminution de l'appétit

Fréquent:

Hypertriglycéridémie, hyperuricémie

Affections psychiatriques

Très fréquent:

Dépression, insomnie, instabilité émotionnelle

Fréquent:

Idées suicidaires, agressivité, confusion, instabilité émotionnelle, troubles du comportement, agitation, somnambulisme, anxiété, altération de l'humeur, impatience, nervosité, troubles du sommeil, rêves inhabituels, apathie

Peu fréquent:

Comportement anormal, humeur dépressive, trouble émotionnel, peur, cauchemar

Affections du système nerveux

Très fréquent:

Céphalée, étourdissements

Fréquent:

Hyperkinésie, tremblements, dysphonie, paresthésie, hypoesthésie, hyperesthésie, concentration altérée, somnolence, troubles de l'attention, sommeil de mauvaise qualité

Peu fréquent:

Névralgie, léthargie, hyperactivité psychomotrice

Affections oculaires

Fréquent:

Conjonctivite, douleur oculaire, vision anormale, troubles des glandes lacrymales

Peu fréquent:

Hémorragie conjonctivale, prurit oculaire, kératite, vision trouble, photophobie

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquent:

Vertige

Affections cardiaques

Fréquent:

Tachycardie, palpitations

Affections vasculaires

Fréquent:

Pâleur, bouffées vasomotrices, maladie de Raynaud

Peu fréquent:

Hypertension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent:

Dyspnée, tachypnée, épistaxis, toux, congestion nasale, irritation nasale, rhinorrhée, éternuements, douleur pharyngolaryngée

Peu fréquent:

Respiration sifflante, inconfort nasal

Affections gastro-intestinales

Très fréquent:

Douleur abdominale, douleur abdominale haute, vomissement, diarrhée, nausée

Fréquent:

Ulcération buccale, stomatite ulcéreuse, stomatite, stomatite aphteuse, dyspepsie, perlèche, glossite, reflux gastro-oesophagien, trouble rectal, trouble gastrointestinal, constipation, selles moles, douleur dentaire, affection dentaire, inconfort gastrique, douleur buccale

Peu fréquent:

Gingivite

Affections hépatobiliaires

Fréquent:

Fonction hépatique anormale

Peu fréquent:

Hépatomégalie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent:

Alopécie, rash

Fréquent:

Prurit, réaction de photosensibilité, rash maculopapulaire, eczéma, hyperhydrose, acné, affections cutanées, troubles de l'ongle, décoloration cutanée, peau sèche, érythème, contusion

Peu fréquent:

Trouble de la pigmentation, dermatite atopique, exfoliation cutanée

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquent:

Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique

Fréquent:

Douleur des extrémités, douleur dorsale, contracture musculaire

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent:

Enurésie, troubles de la miction, incontinence urinaire, protéinurie

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent:

Femme : aménorrhée, ménorragie, troubles menstruels, troubles vaginaux. Homme : douleur testiculaire

Peu fréquent:

Femme: dysménorrhée

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent:

Inflammation au point d'injection, réaction au point d'injection, érythème au point d'injection, douleur au point d'injection, fatigue, frissons, fièvre, syndrome pseudo-grippal, asthénie, malaise, irritabilité

Fréquent:

Douleur thoracique, oedème, douleur, prurit au point d'injection, rash au point d'injection, sécheresse au point d'injection, sensation de froid

Peu fréquent:

Inconfort dans la poitrine, douleur du visage, induration au point d'injection

Investigations

Très fréquent:

Retard de croissance (diminution de la taille et/ou du poids par rapport à l'âge)

Fréquent:

Elévation de la TSH sanguine, augmentation de la thyroglobuline

Peu fréquent:

Anticorps anti-thyroïde positifs

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquent:

Lacération cutanée

Peu fréquent:

Contusion

La plupart des modifications des paramètres biologiques survenus au cours de l'étude clinique associant la ribavirine et peginterféron alfa-2b étaient d'intensité légère ou modérée. La diminution de l'hémoglobine, des globules blancs, des plaquettes, des neutrophiles et l'augmentation de la bilirubine peuvent nécessiter une réduction de dose ou un arrêt définitif du traitement ( voir section Posologie et mode d'administration ). Bien que des modifications des paramètres biologiques aient été observées chez certains patients traités par la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2b pendant l'essai clinique, les valeurs sont revenues à leur niveau de base quelques semaines après la fin du traitement.



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