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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

RUXOLITINIB 20 mg

Conditionnement modifié ou retiré de la vente depuis le 23.11.2012

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Ruxolitinib
laboratoire: Novartis Pharma SA

Comprimé
Boîte de 1 Flacon de 60
Toutes les formes

Indication

Le ruxolitinib est indiqué dans le traitement symptomatique (splénomégalie, signes généraux) de la myélofibrose primitive, ou secondaire à la maladie de Vaquez ou à la thrombocytémie essentielle chez l'adulte ayant un score IPSS intermédiaire 2 ou élevé, en absence d'alternative thérapeutique et ne pouvant être inclus dans un essai clinique.

Posologie RUXOLITINIB 20 mg Comprimé Boîte de 1 Flacon de 60

Le traitement par le ruxolitinib ne doit être instauré que par un médecin ayant l'expérience de l'administration d'agents anticancéreux.

Surveillance

Un hémogramme complet doit être pratiqué avant l'instauration du traitement par le ruxolitinib puis avant chaque augmentation de dose et toutes les 2 semaines jusqu'à la stabilisation de la dose puis tous les mois et lorsque cela est cliniquement indiqué (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Mode d'administration

Le ruxolitinib doit être pris par voie orale, au cours ou en dehors des repas.

Posologie

1- Dose initiale

La dose initiale recommandée de ruxolitinib est de 15 mg deux fois par jour chez les patients ayant un taux de plaquettes compris entre 100 000 et 200 000/mm3 et de 20 mg deux fois par jour chez les patients ayant un taux de plaquettes supérieur à 200 000/mm3.

Les données d'efficacité et de tolérance chez les patients ayant un taux de plaquettes inférieur à 100.000/µl et de neutrophiles inférieur à 1000/µl sont limitées et de ce fait, le traitement ne pourra être débuté que si le taux de plaquettes est supérieur ou égal à 100.000/µl et le taux de neutrophiles est supérieur ou égal à 1000/µl1.

1 Un essai clinique est actuellement en cours pour ces patients : Etude CINC424A2201 : Étude de phase Ib, en ouvert, de recherche de dose évaluant l 'INC424 , administré par voie orale à des patients atteints de myélofibrose primitive (MFP), de myélofibrose post-polyglobulie de Vaquez (MF post-PV) ou de myélofibrose post-thrombocytémie essentielle (MF post-TE) et ayant une numération plaquettaire de base ≥ 50 x10 9 /L et < 100 x10 9 /L.

2- Adaptation de la dose

La dose peut être modifiée en fonction de la tolérance et de l'efficacité.


En cas de toxicité hématologique

Thrombopénie

Des diminutions de dose doivent être envisagées en cours de traitement si le taux de plaquettes diminue en dessous de 100 000/mm3, afin d'éviter des interruptions du traitement en raison d'une thrombopénie.


Taux de plaquettes lors de la thrombopénie

Dose au moment de l'apparition de la thrombopénie

25 mg deux fois par jour

20 mg deux fois par jour

15 mg deux fois par jour

10 mg deux fois par jour

5 mg deux fois par jour

Nouvelle dose recommandée

≥ 125 000/µl

Pas de réduction de dose nécessaire

< 125 000/µI à 100 000/µI

20 mg deux fois par jour

20 mg deux fois par jour

15 mg deux fois par jour

10 mg deux fois par jour

5 mg deux fois par jour

<100 000/µI à 75 000/µI

10 mg deux fois par jour

10 mg deux fois par jour

10 mg deux fois par jour

10 mg deux fois par jour

5 mg deux fois par jour

< 75 000/µI à 50 000/µI

5 mg deux fois par jour

5 mg deux fois par jour

5 mg deux fois par jour

5 mg deux fois par jour

5 mg deux fois par jour

< 50 000/µI

Interrompre le traitement

Reprise du traitement après thrombopénie

En cas de thrombopénie < à 50.000/µL, le traitement doit être arrêté et ne pourra être repris que dès que le taux de plaquettes sera ≥ à 50.000/µL. La dose doit être augmentée par paliers ne dépassant pas 5 mg deux fois par jour. Ne pas reprendre à une dose supérieure à 20 mg deux fois par jour.

Neutropénie

Les patients doivent avoir un taux de neutrophiles ≥ à 1000/µL pour débuter le traitement.

En cas de neutropénie < 500/µL, le traitement doit être arrêté et ne pourra être repris que dès que le taux de neutrophiles sera ≥ à 1000/µL.

En fonction de la réponse au traitement après la 4ème semaine

Lors des essais cliniques, devant une absence de réponse adéquate après 4 semaines de traitement, évaluée en particulier sur une diminution de la taille de la rate inférieure à 40%, la dose pouvait être augmentée par paliers de 5 mg sans dépasser 25 mg deux fois par jour, sous réserve d'une tolérance acceptable du traitement. Cette augmentation de dose ne peut être réévaluée que toutes les quatre semaines.

En cas d'omission d'une dose, le patient ne doit pas prendre une nouvelle dose, mais doit attendre la prochaine dose selon la prescription habituelle.

Le traitement peut être poursuivi aussi longtemps que le rapport bénéfice/risque reste positif.

En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4

En cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, la dose de ruxolitinib doit être diminuée de 50 % répartie en deux prises par jour.

Il est recommandé de surveiller plus fréquemment les paramètres hématologiques et les signes et symptômes cliniques d'effets indésirables liés au ruxolitinib en cas d'instauration d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

En cas d'insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), la dose initiale recommandée basée sur le taux de plaquettes doit être réduite d'environ 50 % répartie en 2 prises par jour. Si une insuffisance rénale sévère est diagnostiquée pendant le traitement par le ruxolitinib, le patient doit être surveillé étroitement et une réduction de la posologie peut être nécessaire pour éviter des effets indésirables.

Les données posologiques chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous dialyse sont limitées. Les données disponibles dans cette population semblent indiquer que chez les patients sous dialyse, le traitement doit être instauré à une dose initiale unique de 15 mg chez les patients ayant un taux de plaquettes compris entre 100 000 et 200 000/µL ou 20 mg chez les patients ayant un taux de plaquettes > 200 000/µL les doses uniques ultérieures n'étant administrées qu'après chaque séance de dialyse et en surveillant étroitement la tolérance et l'efficacité (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

En cas d'insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la dose initiale recommandée basée sur le taux de plaquettes doit être diminuée d'environ 50 % à administrer en 2 prises par jour. Si une insuffisance hépatique est diagnostiquée pendant le traitement par le ruxolitinib, une numération sanguine complète doit être réalisée toutes les semaines pendant les 6 premières semaines puis lorsque cliniquement indiqué après stabilisation de la fonction hépatique et des paramètres hématologiques. Le patient doit être surveillé étroitement et une réduction de la posologie peut être nécessaire pour éviter des effets indésirables.

Populations particulières

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du ruxolitinib chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Patients âgés (≥ 65 ans)

Aucune adaptation posologique supplémentaire n'est recommandée chez les patients âgés.

Contre indications

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

- Grossesse

- Allaitement

Effets indésirables Ruxolitinib

Synthèse du profil de tolérance

Le profil de tolérance du ruxolitinib a été évalué chez 617 patients traités dans 6 études menées chez des patients présentant une myélofibrose, un cancer de la prostate, un myélome multiple, une thrombocythémie essentielle et une maladie de Vaquez. Dans le programme d'études cliniques, la sévérité des effets indésirables a été évaluée selon les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE).

Dans les deux études pivots COMFORT-I et COMFORT-II, 301 patients ont été exposés au ruxolitinib pendant une durée médiane de 9,6 mois (extrêmes : 2 semaines à 17 mois). La majorité des patients (55,8 %) a été traitée pendant au moins 9 mois. Sur les 301 patients, 111 (36,9 %) avaient un taux de plaquettes initial compris entre 100 000/mm3 et 200 000/mm3 et 190 (63,1 %) patients un taux de plaquettes initial > 200 000/mm3.

Les effets indésirables les plus fréquents ont été une thrombopénie et une anémie.

Les effets indésirables hématologiques (tout grade) les plus fréquents ont été : anémie (82.4 %), thrombopénie (69.8 %), hématome (21.3 %) et neutropénie (15.6 %). L'anémie, la thrombopénie et la neutropénie sont des effets dose-dépendants.

Les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été : étourdissements (15,0 %) et céphalées (13,9 %).

Les anomalies biologiques non hématologiques les plus fréquentes ont été une élévation de l'alanine aminotransférase (26,9 %), une élévation de l'aspartate aminotransférase (19,3 %) et une hypercholestérolémie (16,6 %).

Dans les études cliniques de phase III, 9,6 % des patients ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables, quelle que soit la causalité.

Tableau de synthèse des effets indésirables rapportés dans les études cliniques

Les effets indésirables observés dans les études cliniques (Tableau 1) sont présentés par classes de systèmes d'organes MedDRA. Au sein de chaque classe de système d'organe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de fréquence. De plus, pour chaque effet indésirable, la catégorie de fréquence correspondante est également présentée selon la convention suivante (CIOMS III) : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

Tableau 1 : Pourcentages de patients ayant présenté des effets indésirables dans les études cliniques

Effets indésirables

Ruxolitinib N=301

tous grades

(%)

fréquence

Dont grade 3/4

(%)

Infections et infestations

Infections urinairesa

12.3

Très fréquent

1.0

Zonaa

4.3

Fréquent

0.3

Affections hématologiques et du système lymphatique b

Anémie

82.4

Très fréquent

42.5

Thromocytopénie

69.8

Très fréquent

11.3

Neutropénie

15.6

Très fréquent

6.6

Hématomesa

21.3

Très fréquent

0.3

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Prise de poids a

10.0

Très fréquent

1.3

Hypercholestérolémie b

16.6

Très fréquent

0

Affections du système nerveux

Etourdissement a

15.0

Très fréquent

0.3

Céphaléea

13.9

Très fréquent

0.5

Affections gastro-intestinales

Flatulencea

2.9

Fréquent

0

Affections hépatobiliaires

Elévation alanine aminotransferaseb

26.9

Très fréquent

1.3

Elévation aspartate aminotransferaseb

19.3

Très fréquent

0

a La fréquence est basée sur les données concernant les événements indésirables.

- Un patient ayant présenté plusieurs occurrences d'un effet indésirable n'est comptabilisé

qu'une fois dans cette catégorie d'effet indésirable.

- Les effets indésirables rapportés sont ceux qui ont été observés sous traitement ou jusqu'à 28

jours après l'arrêt du traitement.

b La fréquence est basée sur les valeurs des paramètres biologiques.

- Un patient ayant présenté plusieurs occurrences d'un effet indésirable n'est comptabilisé

qu'une fois dans cette catégorie d'effet indésirable.

- Les effets indésirables rapportés sont ceux qui ont été observés sous traitement ou jusqu'à 28

jours après l'arrêt du traitement.

A l'arrêt du traitement, les symptômes de la myélofibrose tels que fatigue, douleurs osseuses, fièvre, prurit, sueurs nocturnes, splénomégalie symptomatique et perte de poids peuvent réapparaître. Dans les études cliniques, le score total des symptômes de la myélofibrose est revenu progressivement à la valeur initiale dans les 7 jours suivant l'arrêt du traitement.

Description de certains effets indésirables

Anémie

Dans les 2 études cliniques de phase III, le délai médian jusqu'à apparition d'une anémie de grade ≥ 2 a été de 1,5 mois. Un patient (0,3 %) a arrêté le traitement en raison d'une anémie.

Chez les patients recevant le ruxolitinib, les diminutions moyennes de l'hémoglobine ont atteint un nadir d'environ 10 g/l en dessous de la valeur initiale après 8 à 12 semaines de traitement et les taux ont ensuite augmenté progressivement pour atteindre un nouvel état d'équilibre inférieur d'environ 5 g/l à la valeur initiale. Ce schéma a été observé quel que soit le statut transfusionnel des patients pendant le traitement.

Dans l'étude randomisée COMFORT-I, 60,6 % des patients traités par le ruxolitinib et 37,7 % des patients sous placebo ont reçu des transfusions de globules rouges pendant le traitement. Dans l'étude COMFORT-II, le taux de transfusions de culot globulaire a été de 53,4 % dans le groupe ruxolitinib et de 41,1 % dans le groupe " meilleur traitement disponible ".

Thrombopénie

Dans les 2 études cliniques de phase III, le délai médian d'apparition d'une thrombopénie a été d'environ 8 semaines. En général, la thrombopénie a été réversible avec une réduction de la dose ou l'interruption du traitement. Le délai médian de récupération d'un taux de plaquettes supérieur à 50 000/mm3 a été de 14 jours. Des transfusions de plaquettes ont été réalisées chez 4,7 % des patients recevant le ruxolitinib et 4,0 % des patients recevant les traitements comparateurs. Les taux d'arrêt du traitement en raison d'une thrombopénie ont été de 0,7 % chez les patients recevant le ruxolitinib et 0,9 % des patients recevant les traitements comparateurs. La fréquence des thrombopénies de grade 3 ou 4 a été plus élevée chez les patients qui avaient un taux de plaquettes compris entre 100 000/mm3 et 200 000/mm3 avant l'instauration du traitement par le ruxolitinib que chez ceux dont le taux de plaquettes était supérieur à 200 000/mm3 (64,2 % versus 38,5 %).

Neutropénie:

Dans les 2 études cliniques de phase III, le délai médian d'apparition d'une neutropénie a été d'environ 12 semaines. Des interruptions temporaires du traitement ou des réductions de dose dues à une neutropénie ont été rapportées chez 1,0 % des patients et 0,3 % des patients ont arrêté le traitement en raison d'une neutropénie.

Saignement:

Dans les 2 études cliniques de phase III, des saignements ont été rapportés chez 32,6 % des patients recevant le ruxolitinib et 23,2 % des patients recevant les traitements comparateurs. La fréquence des saignements de de grade 3 ou 4 a été plus élevée chez les patients recevant le ruxolitinib par rapport aux patients recevant les traitements comparateurs (4,7% versus 3,1%).Les effets les plus fréquents (52.5%) étaient les hématomes qui ont été plus fréquemment rapportés chez les patients recevant le ruxolitinib par rapport aux patients recevant les traitements comparateurs (21,3% versus 11,6%).

Infections

Dans les 2 études cliniques de phase III, une infection des voies urinaires de grade 3 ou 4 a été rapportée chez 1,0 % des patients, un zona de grade 3 ou 4 a été rapporté chez 4,3 % des patients et une tuberculose de grade 3 ou 4 a été rapporté chez 1 % des patients



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