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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

SIGNIFOR 0,9 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Endocrinologie
principes actifs: Pasiréotide
laboratoire: Novartis Europharm Ltd

Solution injectable
Boîte de 60 Ampoules de 1 mL
Toutes les formes
3 982,40€* (remboursé à 100%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 3 983,22 €

Indication

Signifor est indiqué dans le traitement de la maladie de Cushing chez les patients adultes pour lesquels la chirurgie n'est pas envisageable ou en cas d'échec de la chirurgie.

Posologie SIGNIFOR 0,9 mg Solution injectable Boîte de 60 Ampoules de 1 mL

Posologie

La dose initiale recommandée de Signifor est de 0,6 mg en injection sous-cutanée deux fois par jour.

Le bénéfice clinique doit être évalué après deux mois de traitement par Signifor. Chez les patients qui présentent une diminution significative du taux de cortisol libre urinaire [CLU], le traitement par Signifor doit être poursuivi tant qu'il apporte un bénéfice. Une augmentation de la dose à 0,9 mg peut être envisagée sur la base de la réponse au traitement, à condition que la dose de 0,6 mg soit bien tolérée par le patient. En l'absence de réponse à Signifor au bout de deux mois, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

A tout moment pendant le traitement, la prise en charge d'effets indésirables suspectés peut nécessiter une réduction temporaire de la dose de Signifor. Il est recommandé de diminuer la dose par paliers de 0,3 mg deux fois par jour.


Populations particulières

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Signifor chez les enfants et adolescents âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Patients âgés ( ≥ 65 ans)

Les données concernant l'utilisation de Signifor chez les patients âgés de plus de 65 ans sont limitées, mais aucune observation ne semble indiquer qu'une adaptation posologique soit nécessaire chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A). La dose initiale recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B) est de 0,3 mg deux fois par jour (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La dose maximale recommandée chez ces patients est de 0,6 mg deux fois par jour. Signifor ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) (voir rubrique Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).


Mode d'administration

Signifor doit être administré par voie sous-cutanée, en auto-injection par le patient. Le médecin ou un professionnel de santé doit apprendre au patient comment injecter Signifor par voie sous-cutanée.

L'utilisation du même site pour deux injections consécutives doit être évitée. L'injection ne doit pas être administrée sur un site présentant des signes d'inflammation ou d'irritation. Les sites préférables pour les injections sous-cutanées sont le haut des cuisses et l'abdomen (à l'exception du nombril ou de la taille).

Pour plus de détails concernant la manipulation du médicament, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Contre indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C).

Effets indésirables Signifor

Synthèse du profil de sécurité

Au total, 201 patients présentant une maladie de Cushing ont reçu Signifor dans les études de phases II et III. Le profil de tolérance de Signifor a concordé avec celui de la classe des analogues de la somatostatine, à l'exception de l'occurrence d'hypocortisolisme.

Les données présentées ci-dessous sont celles de l'exposition à Signifor de 162 patients présentant une maladie de Cushing dans l'étude de phase III. Lors de l'inclusion dans l'étude, les patients ont été randomisés pour recevoir deux doses quotidiennes de 0,6 mg ou 0,9 mg de Signifor. L'âge moyen des patients était d'environ 40 ans et la majorité des patients (77,8 %) étaient des femmes. La majorité des patients (83,3 %) présentaient une maladie de Cushing persistante ou récidivante et quelques patients ( ≤ 5 %) de chaque groupe de traitement avaient reçu antérieurement une radiothérapie hypophysaire. L'exposition médiane au traitement jusqu'à la date de clôture de l'analyse principale de l'efficacité et de la sécurité était de 10,37 mois (0,03-37,8), avec une exposition d'au moins 6 mois chez 66,0 % des patients.

Des effets indésirables de grades 1 et 2 ont été rapportés chez 57,4 % des patients. Des effets indésirables de grade 3 ont été observés chez 35,8 % des patients et des effets indésirables de grade 4 chez 2,5 % des patients. Les effets indésirables de grades 3 et 4 ont été liés essentiellement à l'hyperglycémie. Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 10 %) ont été : diarrhée, nausées, douleurs abdominales, lithiase biliaire, réactions au site d'injection, hyperglycémie, diabète, fatigue et augmentation de l'hémoglobine glyquée.

Tableau des effets indésirables

Les événements indésirables rapportés jusqu'à la date de clôture de l'analyse sont présentés dans le Tableau 1. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes principale MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent ( ≥ 1/10); fréquent ( ≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent ( ≥ 1/1 000, < 1/100).

Tableau 1 Effets indésirables observés dans l'étude de phase III chez des patients présentant une maladie de Cushing

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent :

Anémie

Affections endocriniennes

Fréquent :

Insuffisance surrénalienne

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent :

Hyperglycémie, diabète

Fréquent :

Diminution de l'appétit, diabète de type 2

Affections du système nerveux

Fréquent :

Céphalées

Affections cardiaques

Fréquent :

Bradycardie sinusale, allongement de l'intervalle QT

Affections vasculaires

Fréquent :

Hypotension

Affections gastro-intestinales

Très fréquent :

Diarrhée, douleurs abdominales, nausées

Fréquent :

Vomissements, douleur abdominale haute

Affections hépatobiliaires

Très fréquent :

Cholélithiase

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent :

Alopécie, prurit

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent :

Myalgie, arthralgie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent :

Réaction au site d'injection, fatigue

Investigations

Très fréquent :

Augmentation de l'hémoglobine glyquée

Fréquent :

Elévation des gamma-glutamyltransférases, élévation des alanines aminotransférases, élévation de la lipase, élévation de la glycémie, élévation de l'amylasémie, allongement du temps de Quick

Description d'effets indésirables sélectionnés

Troubles du métabolisme glucidique

L'élévation de la glycémie a été l'anomalie biologique de grade 3 la plus fréquente (23,2 % des patients) dans l'étude de phase III menée chez des patients présentant une maladie de Cushing. Les augmentations moyennes de l'HbA1c ont été moins prononcées chez les patients qui avaient une glycémie normale (n = 62 au total) lors de l'inclusion dans l'étude (respectivement 5,29 % et 5,22 % lors de l'inclusion et 6,50 % et 6,75 % au mois 6 pour les groupes de dose 0,6 et 0,9 mg deux fois par jour) par rapport aux patients ayant un prédiabète (n = 38 au total ; 5,77 % et 5,71 % lors de l'inclusion et 7,45 % et 7,13 % au mois 6) ou aux patients diabétiques (n = 54 au total ; 6,50 % et 6,42 % lors de l'inclusion et 7,95 % et 8,30 % au mois 6). Les augmentations des valeurs moyennes de la glycémie à jeun ont été fréquentes au cours du premier mois de traitement, une diminution et une

stabilisation étant observées les mois suivants. Les valeurs de la glycémie à jeun et de l'HbA1c ont généralement diminué dans les 28 jours suivant l'arrêt du pasiréotide mais sont restées supérieures aux valeurs initiales. Des données de suivi à long terme ne sont pas disponibles. Les patients qui avaient un taux initial d'HbA 1c ≥ 7 % ou qui recevaient des agents antidiabétiques avant la randomisation ont eu tendance à présenter des modifications moyennes de la glycémie à jeun et de l'HbA 1c plus importantes que les autres patients. Des effets indésirables d'hyperglycémie et de diabète ont entraîné la sortie de l'étude de respectivement 5 (3,1 %) et 4 (2,5 %) patients. Un cas de cétose et un cas d'acidocétose ont été rapportés lors de l'usage compassionnel de Signifor.

Il est recommandé de surveiller la glycémie chez les patients traités par Signifor (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Affections gastro-intestinales

Des affections gastro-intestinales ont été rapportées fréquemment chez les patients traités par Signifor. Ces effets ont été généralement de faible grade, n'ont pas nécessité d'intervention et ont régressé avec la poursuite du traitement.

Réactions au site d'injection

Des réactions au site d'injection ont été rapportées chez 13,6 % des patients inclus dans l'étude de phase III dans la maladie de Cushing. Des réactions au site d'injection ont également été rapportées dans les études cliniques menées dans d'autres populations. Les réactions ont été rapportées le plus fréquemment comme une douleur locale, un érythème, un hématome, un saignement et un prurit. Ces réactions se sont résolues spontanément et n'ont pas nécessité d'intervention.

Enzymes hépatiques

Des élévations transitoires des enzymes hépatiques ont été rapportées avec les analogues de la somatostatine et ont également été observées chez les patients recevant du pasiréotide dans les études cliniques. Les élévations ont été la plupart du temps asymptomatiques, de faible grade et réversibles avec la poursuite du traitement. De rares cas d'élévations concomitantes de l'ALAT à > 3 x LSN et de la bilirubine à > 2 x LSN ont été observés. Tous les cas d'élévations concomitantes ont été identifiés au cours des dix jours suivant l'instauration du traitement par Signifor. Les patients ont récupéré sans séquelles cliniques et les résultats des tests de la fonction hépatique sont revenus aux valeurs initiales après l'arrêt du traitement.

La surveillance des enzymes hépatiques est recommandée avant et pendant le traitement par Signifor (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) si elle est cliniquement justifiée.

Enzymes pancréatiques

Des élévations asymptomatiques de la lipase et de l'amylase ont été observées chez des patients recevant du pasiréotide dans les études cliniques. Les élévations ont été généralement asymptomatiques, de faible grade et réversibles avec la poursuite du traitement. La pancréatite est un effet indésirable potentiel du traitement par les analogues de la somatostatine en raison de l'association entre lithiase biliaire et pancréatite aiguë.



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