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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

SIMEPREVIR 150 mg

Médicament soumis à prescription hospitalière

Médicament générique du Classe thérapeutique: Infectiologie - Parasitologie
principes actifs: Siméprévir
laboratoire: Janssen Pharmaceuticals N

Gélule
Boîte de 4 Plaquettes thermoformées de 7
Toutes les formes

Indication

SIMEPREVIR est indiqué dans le traitement de l'hépatite C chronique (HCC) due au virus de génotype 4, en association avec le peg-interféron alfa et la ribavirine, chez les adultes ayant une maladie hépatique compensée avec un stade de fibrose F4 (cirrhose), avec ou sans co-infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), en échec après traitement par interféron (pégylé ou non) avec ou sans ribavirine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Posologie SIMEPREVIR 150 mg Gélule Boîte de 4 Plaquettes thermoformées de 7

Posologie

La dose recommandée de SIMEPREVIR est de 150 mg une fois par jour pendant 12 semaines, pris avec de la nourriture.

Mode d'administration

SIMEPREVIR doit être pris par voie orale une fois par jour avec de la nourriture. Le type d'aliments n'a pas d'influence sur l'exposition au SIMEPREVIR (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La gélule doit être avalée en entier.

SIMEPREVIR doit être utilisé en association avec le peg-interféron alfa et la ribavirine.

Pour les recommandations posologiques et les modalités d'utilisation relatives à ces médicaments, se reporter à leurs Résumés des Caractéristiques du Produit respectifs.

Durée du traitement

Chez tous les patients, le traitement par SIMEPREVIR doit être instauré en association avec le peg-interféron alfa et la ribavirine pendant une durée de 12 semaines. Les taux d'ARN du virus de l'hépatite C (VHC) doivent être évalués à la semaine 4 du traitement pour déterminer la durée totale du traitement par peg-interféron alfa et ribavirine. La durée recommandée de traitement par SIMEPREVIR, peg-interféron alfa et ribavirine est celle des essais cliniques et est présentée en figure 1. Se reporter au tableau 1 pour les règles d'arrêt du traitement.

- Les patients rechuteurs après un précédent traitement, dont les taux d'ARN du VHC sont indétectables à la semaine 4 du traitement, reçoivent 12 semaines supplémentaires de peg-interféron alfa et ribavirine après avoir terminé les 12 semaines de traitement par SIMEPREVIR, peg-interféron alfa et ribavirine (durée totale de traitement de 24 semaines).

- Chez les patients rechuteurs après un précédent traitement, dont les taux d'ARN du VHC sont < 25 UI/mL mais, détectables à la semaine 4 du traitement, il est recommandé de continuer le peg-interféron alfa et ribavirine 36 semaines supplémentaires après avoir terminé les 12 semaines de traitement par SIMEPREVIR, peg-interféron alfa et ribavirine (durée totale de traitement de 48 semaines).

- Les patients n'ayant pas répondu à un précédent traitement(répondeurs partiels et nuls), dont les taux d'ARN du VHC sont indétectables ou < 25 UI/mL, détectables à la semaine 4 du traitement, reçoivent 36 semaines supplémentaires de peg-interféron alfa et ribavirine après avoir terminé les 12 semaines de traitement par SIMEPREVIR, peg-interféron alfa et ribavirine (durée totale de traitement de 48 semaines).

Figure 1 : Durée du traitement par SIMEPREVIR, peg-interféron alfa et ribavirine

Patients rechuteurs1 après un précédent traitement :

SIMEPREVIR

+ peg-interferon alfa

+ ribavirine

peg-interféron alfa

+ ribavinne

continuer peg-interféron alfa + ribavirine si ARN VHC2 détectable < 25 lU/mL à la Semaine 4

Semaine 4 Semaine 12 Semaine 24 Semaine 48

Patients n'ayant pas répondu1 (répondeurs partiels et nuls) :

SIMEPREVIR

+ peg-interféron alfa

+ ribavirine

peg-interféron alfa + ribavirine

Semaine 4 Semaine 12

Semaine 48

Remarque : Durée du traitement : à condition qu'un patient ne réponde pas à une règle d'arrêt du traitement (voir tableau 1).

1 Rechute ou absence de réponse après un précédent traitement par interféron (pégylé ou non pégylé), avec ou sans ribavirine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

2 Dans les études cliniques, le taux plasmatique d'ARN du VHC a été mesuré par dosage COBAS® TaqMan® fondé sur la technologie par amplification en chaîne par polymérase en temps réel (RT-PCR) avec une limite inférieure de quantification (LIQ) de 25 UI/mL et une limite de détection de 15 UI/mL (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Le taux détectable d'ARN du VHC < 25 UI/mL correspond à un taux de VHC inférieur à la LIQ, mais constituant un résultat de cible détectée ; le taux d'ARN du VHC indétectable correspond à un résultat de cible non détectée.

Arrêt du traitement chez les patients ayant une réponse virologique insuffisante sous traitement Comme il est peu probable que les patients présentant une réponse virologique insuffisante sous traitement parviennent à une réponse virologique soutenue (RVS), l'arrêt du traitement est recommandé chez ces patients. Les règles d'arrêt du traitement sont présentées dans le tableau 1.

Tableau 1 : Règles d'arrêt du traitement chez les patients ayant une réponse virologique insuffisante sous traitement

Taux d'ARN du VHC

Action

Semaine 4 du traitement : ≥ 25 UI/mL

Arrêter le traitement par SIMEPREVIR, peg-interféron alfa et ribavirine

Semaine 12 du traitement : détectable1

Arrêter le traitement par peg-interféron alfa et ribavirine (le traitement par SIMEPREVIR est terminé à la semaine 12)

Semaine 24 du traitement : détectable1

Arrêter le traitement par peg-interféron alfa et ribavirine

1 Une réévaluation du taux d'ARN du VHC est recommandée en cas de taux détectable après un taux précédemment indétectable, pour confirmer les valeurs du taux d'ARN du VHC avant l'arrêt du traitement contre le VHC.

En cas d'arrêt du traitement par peg-interféron alfa ou ribavirine, quelle qu'en soit la raison, le traitement par SIMEPREVIR doit également être interrompu.

Adaptation posologique ou interruption du traitement par SIMEPREVIR

Afin d'éviter un échec thérapeutique, il ne faut pas réduire la dose de SIMEPREVIR ni interrompre le traitement. Si le traitement par SIMEPREVIR est arrêté en raison d'effets indésirables ou d'une réponse virologique insuffisante sous traitement, il ne doit pas être réintroduit.

Oubli de dose

Si un patient oublie une dose de SIMEPREVIR et s'en rappelle dans les 12 heures suivant l'heure de prise habituelle, il doit prendre la dose oubliée de SIMEPREVIR avec de la nourriture dès que possible. Il devra ensuite prendre la dose suivante à l'heure habituelle. Si une dose de SIMEPREVIR est oubliée plus de 12 heures après l'heure de prise habituelle, le patient ne devra pas prendre la dose oubliée de SIMEPREVIR mais reprendra le traitement par SIMEPREVIR avec des aliments à l'heure programmée habituelle.

Populations particulières

Patients âgés (plus de 65 ans)

Les données sur la sécurité et l'efficacité de SIMEPREVIR chez les patients de plus de 65 ans sont limitées. Aucune adaptation posologique de SIMEPREVIR ne semble nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique de SIMEPREVIR n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La sécurité et l'efficacité de SIMEPREVIR n'ont pas été étudiées chez les patients infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min) ou une insuffisance rénale terminale, incluant les patients nécessitant une dialyse. Le SIMEPREVIR étant fortement lié aux protéines, il est peu probable que la dialyse entraine une élimination significative du SIMEPREVIR (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Une étude pharmacocinétique réalisée chez des patients insuffisants hépatiques non infectés par le VHC a montré qu'aucune adaptation posologique de SIMEPREVIR n'était nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh de classe A ou B) ; aucune recommandation posologique ne peut être effectuée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La sécurité et l'efficacité de SIMEPREVIR n'ont pas été étudiées chez les patients infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh de classe B ou C).

Co-infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

Aucune adaptation posologique de SIMEPREVIR n'est nécessaire chez les patients présentant une co-infection par le VHC de génotype 4 et le VIH (voir rubriques Effets indésirables, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques). Pour les interactions relatives aux agents antirétroviraux, se reporter à la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.

Contre indications

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Effets indésirables Simeprevir

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité global de SIMEPREVIR en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine chez les patients présentant une infection à VHC de génotype 1 n'ayant jamais reçu de traitement auparavant ou présentant un échec de traitement antérieur par interféron avec ou sans ribavirine, est fondé sur les données compilées de 2 études cliniques de phase 2b (études C205 et C206) et 3 études cliniques de phase 3 (études C208, C216 et HPC3007). Les données compilées des études de phase 2b et de phase 3 ont inclus 1 486 patients ayant reçu SIMEPREVIR en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine (dont 924 patients ayant reçu SIMEPREVIR à une dose de 150 mg une fois par jour pendant 12 semaines) et 540 patients ayant reçu un placebo avec du peg-interféron alfa et de la ribavirine.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le tableau 4 répertorie les effets indésirables de sévérité au moins modérée ( ≥ grade 2) rapportés chez les patients au cours des 12 semaines de traitement par SIMEPREVIR à 150 mg une fois par jour ou par placebo, en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine, dans les études compilées de phase 3 (études C208, C216 et HPC3007). Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes (SOC) et par fréquence : très fréquents ( ≥ 1/10), fréquents ( ≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents ( ≥ 1/1 000 à < 1/100), rares ( ≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000).

Un arrêt du traitement par SIMEPREVIR ou placebo en raison d'effets indésirables est survenu respectivement chez 0,9 % des patients recevant SIMEPREVIR en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine, et 0,3 % des patients recevant un placebo en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine.

Tableau 4 : Effets indésirables de sévérité au moins modérée (grades 2 à 41) observés chez des patients adultes infectés par le VHC de génotype 1 (études de phase 3 compilées C208, C216 et HPC3007 ; 12 premières semaines de traitement ; analyse en Intention De Traiter)

Classe de systèmes d'organes

Catégorie de fréquence

Effets indésirables

(SIMEPREVIR + peg-interféron alfa et ribavirine versus placebo + peg-interféron alfa et ribavirine ; N = 781 versus N = 397)

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent

Constipation2 (0,3 % versus 0,5 %)

Affections hépatobiliaires

Fréquent

Bilirubinémie augmentée3 (5,4 % versus 2,3 %)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Peu fréquent

Eruption cutanée4 (7,6 % versus 3,8 %), prurit5 (3,1 % versus 0,8 %)

Réaction de photosensibilité6 (0,8 % versus 0,0 %)

1 D'après l'échelle d'évaluation de la toxicité de l'OMS.

2 Le terme groupé " constipation " inclus le terme préférentiel constipation.

3 Le terme groupé " bilirubinémie augmentée " inclus les termes préférentiels bilirubine conjuguée augmentée, bilirubinémie augmentée, bilirubine libre sérique augmentée et hyperbilirubinémie.

4 Le terme groupé " éruption cutanée " inclus les termes préférentiels vésicule cutanée, éruption d'origine médicamenteuse, érythème, érythème de la paupière, éruption avec exfoliation, érythème généralisé, macule, érythème palmaire, papule, pityriasis rosé, lucite polymorphe, éruption cutanée , éruption érythémateuse, éruption folliculaire, éruption généralisée, éruption maculeuse, éruption maculopapuleuse, éruption morbilliforme, éruption papuleuse, éruption prurigineuse, éruption pustuleuse, érythème scrotal, exfoliation cutanée, irritation cutanée, réaction cutanée, éruption cutanée toxique, érythème ombilical et éruption dû à une vascularite.

5 Le terme groupé " prurit " inclus les termes préférentiels prurit des paupières, prurigo, prurit et prurit généralisé.

6 Le terme groupé " réaction de photosensibilité " inclus les termes préférentiels photodermatose, réaction de photosensibilité, dermite solaire et brûlure solaire.

Eruption cutanée et prurit

Pendant les 12 semaines de traitement par SIMEPREVIR, une éruption cutanée et un prurit ont été observés chez respectivement 21,8 % et 21,9 % des patients traités par SIMEPREVIR, contre 16,6 % et 14,6 % des patients sous placebo, peg-interféron alfa et ribavirine (tous grades, études de phase 3 compilées). Une éruption cutanée ou un prurit de grade 3 est apparu chez respectivement 0,5 % et 0,1 % des patients traités par SIMEPREVIR. SIMEPREVIR a dû être arrêté en raison d'une éruption cutanée ou d'un prurit chez respectivement 0,8 % et 0,1 % des patients traités par SIMEPREVIR, contre respectivement 0,3 % et aucun patient sous placebo, peg-interféron alfa et ribavirine.

Bilirubinémie augmentée

Pendant les 12 semaines de traitement par SIMEPREVIR, une " bilirubinémie augmentée " a été rapportée chez 7,4 % des patients traités par SIMEPREVIR, contre 2,8 % des patients sous placebo, peg-interféron alfa et ribavirine (tous grades, études de phase 3 compilées). Une " bilirubinémie augmentée " de grade 3 ou 4 a été rapportée chez respectivement chez 2 % et 0,3 % des patients traités par SIMEPREVIR (études de phase 3 compilées). L'arrêt du traitement par SIMEPREVIR pour " bilirubinémie augmentée " a été rare (0,1 % ; n = 1).

Ces hyperbilirubinémies ont été attribuées à une diminution de l'élimination de la bilirubine liée à l'inhibition des transporteurs hépatocytaires OATP1B1 et MRP2 par le SIMEPREVIR.

Réactions de photosensibilité

Pendant les 12 semaines de traitement par SIMEPREVIR, des réactions de photosensibilité ont été rapportées chez 4,7 % des patients traités par SIMEPREVIR, contre 0,8 % des patients sous placebo, peg-interféron alfa et ribavirine (tous grades, études de phase 3 compilées) ; 0,1 % des patients traités par SIMEPREVIR ont présenté des réactions de photosensibilité de grade 3 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Anomalies biologiques

Aucune différence n'a été observée entre les deux groupes de traitement en ce qui concerne l'hémoglobine, les neutrophiles ou les plaquettes. Le tableau 5 présente les anomalies biologiques apparues sous traitement qui ont été observées avec une incidence supérieure chez les patients traités par SIMEPREVIR par rapport aux patients sous placebo, peg-interféron alfa et ribavirine.

Tableau 5 : Anomalies biologiques apparues sous traitement (toxicité de grade 1 à 4 selon les critères de l'OMS) observées avec une incidence supérieure chez les patients traités par SIMEPREVIR (études de phase 3 compilées C208, C216 et HPC3007 ; 12 premières semaines de traitement ; analyse en Intention De Traiter)

Paramètre biologique Echelle de toxicité de l'OMS SIMEPREVIR + peg-interféron alfa + ribavirine N = 781 n (%) Placebo + peg-interféron alfa + ribavirine N = 397 n (%)
Biochimie
Phosphatases alcalines

Grade 1

≥ 1,25 à ≤ 2,50 x LSN

26 (3,3 %)

5 (1,3 %)

Grade 2

≥ 2,50 à ≤ 5,00 x LSN

1 (0,1 %)

0 (0 %)

Hyperbilirubinémie

Grade 1

≥ 1,1 à ≤ 1,5 x LSN

208 (26,7 %)

61 (15,4 %)

Grade 2

> 1,5 à ≤ 2,5 x LSN

143 (18,3 %)

36 (9,1 %)

Grade 3

> 2,5 à ≤ 5,0 x LSN

32 (4,1 %)

6 (1,5 %)

Grade 4

> 5,0 x LSN

3 (0,4 %)

0 (0 %)

LSN = limite supérieure de la normale

Aucune modification de grade 3 ou 4 du taux de phosphatases alcalines n'a été observée.

Patients co-infectés par le VIH

Le profil de sécurité de SIMEPREVIR est comparable chez les patients infectés par le VHC de génotype 1 avec (N = 106) et sans co-infection par le VIH.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté à l'aide de la fiche correspondante (voir Annexes D) du Protocole d'Utilisation Thérapeutique et de recueil d'informations (PUT).

Simeprevir existe aussi sous ces formes

Simeprevir



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