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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

SPRYCEL 20 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Dasatinib
laboratoire: Bristol-Myers Squibb Eeig

Comprimé pelliculé
Boîte de 60
Toutes les formes
1 982,67€* (remboursé à 100%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 1 983,49 €

Indication

SPRYCEL est indiqué chez des patients adultes atteints de:

■ Leucémie myéloïde chronique (LMC) à Chromosome Philadelphie (Ph+) en phase chronique nouvellement diagnostiquée. ■ LMC en phase chronique, accélérée ou blastique en cas de résistance ou d'intolérance à un traitement antérieur incluant l'imatinib mésilate. ■ Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) et de LMC en phase blastique lymphoïde Ph+ en cas de résistance ou intolérance à un traitement antérieur.

Posologie SPRYCEL 20 mg Comprimé pelliculé Boîte de 60

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des leucémies.

Posologie

La posologie initiale recommandée pour la phase chronique de LMC est de 100 mg de dasatinib une fois par jour, administrée oralement.

La posologie initiale recommandée pour la phase accélérée de LMC, la phase blastique myéloïde ou blastique lymphoïde (phase avancée) de LMC ou la LAL Ph+, est de 140 mg une fois par jour, administrée oralement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Durée du traitement

Dans les études cliniques, le traitement par SPRYCEL était poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou intolérance. L'effet de l'arrêt du traitement après obtention d'une réponse cytogénétique complète (RCyC) n'a pas été étudié.

Pour atteindre la posologie recommandée, SPRYCEL est disponible en comprimés pelliculés de 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg et 140 mg. Une augmentation ou une réduction de dose est recommandée en fonction de la réponse et la tolérance au traitement.

Augmentation de la posologie

Dans les études cliniques conduites chez des patients adultes atteints de LMC ou de LAL Ph+, des augmentations de dose à 140 mg une fois par jour (LMC en phase chronique) ou à 180 mg une fois par jour (phase avancée de LMC ou LAL Ph+) étaient autorisées chez des patients n'ayant pas obtenu de réponse hématologique ou cytogénétique à la dose initiale recommandée.

Adaptation de la posologie en cas d'effets indésirables

Myélosuppression

Dans les études cliniques, les cas de myélosuppression ont nécessité un arrêt de traitement, une réduction de dose ou une sortie d'étude. Parfois, le recours à un support transfusionnel en plaquettes et en globules rouges était nécessaire. Pour les myélossupressions persistantes, le recours aux facteurs de croissance hématopoïétiques était nécessaire.

Les recommandations relatives aux adaptations de la posologie sont résumées dans le Tableau 1.

Tableau 1 : Ajustement de la posologie en cas de neutropénie et de thrombocytopénie

LMC en phase chronique (dose initiale 100 mg une fois par jour)

PNN < 0,5 x 109/l

et/ou

plaquettes < 50 x 109/l

1 Arrêt du traitement jusqu'à ce que PNN ≥ 1,0 x 109/l et plaquettes ≥ 50 x 109/l.

2 Reprendre le traitement à la dose initiale.

3 Si les plaquettes sont < 25 x 109/l et/ou si récidive de PNN < 0,5 x 109/l pendant une durée > 7 jours, recommencer à l'étape 1 et reprendre le traitement à une dose réduite de 80 mg une fois par jour pour le second épisode. Pour le troisième épisode, réduire encore la dose à 50 mg une fois par jour (pour les patients nouvellement diagnostiqués) ou arrêter (pour les patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur incluant l'imatinib).

LMC en phase accélérée ou blastique et LAL Ph+ (dose initiale 140 mg une fois par jour)

PNN< 0,5 x 109/l

et/ou

plaquettes < 10 x 109/l

1 Vérifier si la cytopénie est imputable à la leucémie (ponction ou biopsie médullaire).

2 Si la cytopénie n'est pas imputable à la leucémie, arrêter le traitement jusqu'à ce que PN ≥ 1,0 x 109/l et plaquettes ≥ 20 x 109/l et reprendre le traitement à la dose initiale.

3 En cas de récidive de la cytopénie, recommencer à l'étape 1 et reprendre le traitement à la dose réduite de 100 mg une fois par jour (second épisode) ou de 80 mg une fois par jour (troisième épisode).

4 Si la cytopénie est imputable à la leucémie, envisager une augmentation posologique à 180 mg une fois par jour.

PNN: polynucléaires neutrophiles

Effets indésirables extra-hématologiques

En cas de survenue d'un effet indésirable extra-hématologique modéré de grade 2 sous dasatinib, arrêter le traitement jusqu'à résolution de l'événement ou un retour à l'état d'origine. Reprendre le traitement à la même posologie si l'effet survient pour la première fois et à une posologie réduite s'il s'agit d'un événement récurrent. En cas de survenue d'un effet indésirable grave extra-hématologique de grade 3 ou 4 sous dasatinib, le traitement doit être interrompu jusqu'à résolution de l'événement. Le traitement peut ensuite être repris, de manière appropriée, à une posologie réduite en fonction de la sévérité initiale de l'événement. Pour les patients atteints de LMC en phase chronique qui ont reçu 100 mg une fois par jour, une réduction de posologie à 80 mg une fois par jour est recommandée avec, si nécessaire, une réduction supplémentaire de 80 mg une fois par jour à 50 mg une fois par jour. Pour les patients en phase avancée de LMC ou LAL Ph+ qui ont reçu 140 mg une fois par jour, une réduction de posologie à 100 mg une fois par jour est recommandée avec, si nécessaire, une réduction supplémentaire de 100 mg une fois par jour à 50 mg une fois par jour.

Epanchement pleural: en cas de diagnostic d'épanchement pleural, arrêter le dasatinib jusqu'au moment où le patient est asymptomatique ou a retrouvé son état d'origine. Si l'épisode ne s'améliore pas après environ une semaine, envisager un traitement par diurétiques ou corticostéroïdes ou une utilisation concomitante des deux (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). Suite à la résolution du premier épisode, envisager de reprendre le dasatinib à la même dose. Suite à la résolution d'un épisode ultérieur, reprendre le dasatinib au niveau posologique inférieur. Suite à la résolution d'un épisode sévère (grade 3 ou 4), le traitement peut être repris d'une manière appropriée à une posologie réduite selon la sévérité initiale de l'événement.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de SPRYCEL n'ont pas encore été établies chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans. Aucune donnée n'est disponible (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Sujets âgés

Aucune différence pharmacocinétique liée à l'âge cliniquement significative n'a été observée chez ces patients. Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée chez le sujet âgé.

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une altération légère, modérée ou sévère de la fonction hépatique peuvent recevoir le traitement à la posologie initiale recommandée. Cependant, SPRYCEL doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucune étude clinique n'a été menée avec SPRYCEL chez des patients présentant une diminution de la fonction rénale (l'étude menée chez les patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée a exclu les patients présentant un taux sérique de créatinine > 3 fois la limite supérieure de la normale et les études menées chez les patients présentant une LMC, résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib, ont exclu les patients présentant un taux sérique de la créatinine > à 1,5 fois la limite supérieure de la normale). Dans la mesure où la clairance rénale de dasatinib et de ses métabolites est < 4%, une diminution de la clairance totale chez les insuffisants rénaux n'est pas attendue.

Mode d'administration

SPRYCEL doit être administré par voie orale.

Les comprimés ne doivent pas être écrasés ni coupés afin d'éviter les risques d'exposition pour la peau, ils doivent être avalés tels quels. Ils peuvent être pris pendant ou en dehors des repas et doivent l'être de manière régulière, soit le matin, soit le soir.

Contre indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Effets indésirables Sprycel

Résumé du profil de tolérance

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à SPRYCEL de 2 440 patients dans les études cliniques, dont 258 patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée avec un minimum de 12 mois de suivi (dose initiale: 100 mg une fois par jour) et de 2 182 patients atteints de LMC ou LAL Ph+ résistants ou intolérant à l'imatinib avec un suivi minimum de 24 mois (dose initiale de 100 mg une fois par jour, 140 mg une fois par jour, 50 mg deux fois par jour, ou 70 mg deux fois par jour). La durée médiane du traitement dans cette population de patients était de 15 mois (de 0,03 à 36 mois).

Sur les 2 440 patients traités, 23% étaient âgés de 65 ans ou plus, tandis que 5% étaient âgés de 75 ans ou plus.

Dans l'étude de phase III chez les patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, la durée médiane de traitement était de 14 mois (de 0,03 à 24 mois) pour SPRYCEL et de 14 mois (de 0,3 à 26 mois) pour l'imatinib; la médiane de dose journalière moyenne était de 99 mg et 400 mg, respectivement.

La majorité des patients traités par SPRYCEL ont présenté des effets indésirables au cours du traitement. La plupart de ces réactions ont été d'intensité légère à modérée. Dans l'étude de phase III chez les patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, le traitement a été interrompu pour cause d'effets indésirables chez 5% des patients traités par SPRYCEL et chez 4% des patients traités par imatinib. Parmi les patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib, les taux d'arrêt pour cause d'effets indésirables était de 15% en phase chronique de LMC, 16% en phase accélérée de LMC, 15% en phase blastique myéloïde de LMC, 8% en phase blastique lymphoïde de LMC et 8% des LAL Ph+. Dans l'étude de phase III d'optimisation de dose chez des patients en phase chronique de LMC, le taux d'arrêt de traitement pour effets indésirables était plus bas chez les patients traités avec 100 mg une fois par jour que chez les patients traités avec 70 mg deux fois par jour (10% et 16% respectivement); les taux d'interruption et de réduction de dose étaient également plus bas chez les patients traités avec 100 mg une fois par jour que chez les patients traités avec 70 mg deux fois par jour. Des réductions et des interruptions de doses moins fréquentes ont également été rapportées chez les patients en phase avancées de LMC et les LAL Ph+ traités avec 140 mg une fois par jour que chez ceux traités avec 70 mg deux fois par jour.

La majorité des patients en phase chronique de LMC intolérants à l'imatinib ont pu tolérer le traitement par SPRYCEL. Dans les études cliniques en phase chronique de LMC, 10 des 215 patients intolérants à l'imatinib ont développé la même toxicité non-hématologique de grade 3 ou 4 avec SPRYCEL qu'avec le traitement antérieur par imatinib: 8 de ces 10 patients ont eu des réductions de doses et ont été en mesure de continuer leur traitement.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, traités par SPRYCEL ont été: rétention hydrique (dont épanchement pleural) (19%), diarrhée (17%), céphalée (12%), rash cutané (11%), douleur musculo-squelettique (11%), nausées (8%), fatigue (8%), myalgie (6%), vomissements (5%) et inflammation musculaire (4%). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib, traités par SPRYCEL, ont été: rétention hydrique (dont épanchement pleural), diarrhée, céphalée, nausée, rash cutané, dyspnée, hémorragie, fatigue, douleur musculo-squelettique, infection, vomissement, toux, douleur abdominale et pyrexie. Une neutropénie fébrile liée au médicament a été rapportée chez 5% des patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib traités par SPRYCEL.

Dans les études cliniques menées chez des patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib, il a été recommandé d'interrompre le traitement par imatinib au moins 7 jours avant le traitement par SPRYCEL.

Résumé tabulé des effets indésirables

Les effets indésirables suivants, en dehors des anomalies biologiques, ont été observés chez les patients ayant participé aux études cliniques SPRYCEL et lors du suivi post-commercialisation (Tableau 2). Ces effets sont présentés par système classe-organe et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000): fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données post-commercialisation disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 2 : Résumé tabulé des effets indésirables

Infections et infestations

Très fréquent

infection (dont infection bactérienne, virale, fongique, non-spécifiée)

Fréquent

pneumonie (dont infection bactérienne, virale et fongique), infection/inflammation des voies respiratoires hautes, infection virale herpétique, entérocolite

Peu fréquent

septicémie (y compris d'issue fatale)

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (dont kystes et polypes)

Peu fréquent

syndrome de lyse tumorale

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent

neutropénie fébrile, pancytopénie

Rare

érythroblastopénie

Affections du système immunitaire

Peu f fréquent

hypersensibilité (dont érythème noueux)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

anorexie, troubles de l'appétit

Peu fréquent

hyperuricémie, hypoalbuminémie

Affections psychiatriques

Fréquent

dépression, insomnie

Peu fréquent

anxiété, état confusionne!, affection de l'humeur, diminution de la libido

Affections du système nerveux

Très _ fréquent

maux de tête

Fréquent

neuropathie (dont neuropathie périphérique), étourdissement, dysgueusie, somnolence

Peu fréquent

hémorragie du système nerveux central*a, syncope, tremblements, amnésie

Rare

accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, convulsion, neurite optique

Affections oculaires

Fréquent

trouble visuel (dont perturbation de la vue, vision trouble et réduction de l'acuité visuelle), sécheresse oculaire

Peu fréquent

conjonctivite

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquent

acouphènes

Peu fréquent

vertige

Affections cardiaques

Fréquent

insuffisance cardiaque congestive/dysfonctionnement cardiaque*b, épanchement péricardique*, arythmie (dont tachycardie), palpitations

Peu fréquent

infarctus du myocarde (y compris d'issue fatale)*, allongement de l'intervalle QT* à l'électrocardiogramme, péricardite, arythmie ventriculaire (dont tachycardie ventriculaire), angine de poitrine, cardiomégalie

Rare

coeur pulmonaire, myocardite, syndrome coronaire aigu

Fréquence

fibrillation auriculaire/flutter atrial

indéterminée

Affections vascuaires

Très fréquent

hémorragie*c

Fréquent

hypertension, flush

Peu fréquent

hypotension, thrombophlébite

Rare

livedo

Fréquence

thrombose/embolie (dont embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde)

indéterminée

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent

épanchement pleural*, dyspnée

Fréquent

toux, oedème pulmonaire*, hypertension pulmonaire*, infiltration pulmonaire, pneumonie

Peu fréquent:

bronchospasme, asthme

Rare

syndrome de détresse respiratoire aigu

Fréquence indéterminée

maladie pulmonaire interstitielle, hypertension arterielle pulmonaire (hypertension arterielle pulmonaire pré-capillaire)

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

diarrhée, vomissement, nausée, douleurs abdominales

Fréquent

saignement gastro-intestinal*, colite (dont colite neutropénique), gastrite, inflammation des muqueuses (dont mucite/stomatites), dyspepsie, distension abdominale, constipation, troubles des tissus mous de la bouche

Peu fréquent

pancréatite, ulcère gastro-intestinal haut, oesophagite, ascites*, fissure anale, dysphagie

Rare

gastro-entéropathie exsudative

Fréquence indéterminée

hémorragie gastro-intestinale fatale*

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent

hépatite, cholécystite, cholestase

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

rash cutanéd

Fréquent

alopécie, dermatite (dont eczéma), prurit, acné, sécheresse cutanée, urticaire, hyperhydrose

Peu fréquent

dermatose neutrophilique aiguë fébrile, photosensibilité, trouble pigmentaire, panniculite, ulcère cutané, affections bulleuses, trouble unguéal, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquent

douleur musculo-squelettique

Fréquent

arthralgie, myalgie, inflammation musculaire, faiblesse musculaire,

Peu fréquent

raideur musculo-squelettique, rhabdomyolyse

Rare

tendinite

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent

insuffisance rénale, pollakiurie, protéinurie

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent

gynécomastie, dysménorrhée

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

rétention hydrique*, fatigue, oedème superficiel*e, pyrexie

Fréquent

asthénie, douleur, douleur dans la poitrine, oedème généralisé*, frissons

Peu fréquent

malaise, intolérance à la température

Investigations

Fréquent

perte de poids, prise de poids

Peu fréquent

augmentation de la phospho-créatine kinase sanguine

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquent:

contusion

a Inclut hématome cérébral, hémorragie cérébrale, hématome extra-dural, hémorragie intracrânienne, accident vasculaire cérébral hémorragique, hémorragie subarachnoïdienne, hématome sous-dural et hémorragie sous-durale.

b Inclut dysfonctionnement ventriculaire, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, cardiomyopathie, cardiomyopathie congestive, dysfonctionnement diastolique, diminution de la fraction d'éjection et insuffisance ventriculaire.

c Exclut les hémorragies gastro-intestinales et les hémorragies du système nerveux central; ces effets indésirables sont reportés dans le système classe-organe des affections gastro-intestinales et des affections du système nerveux respectivement.

d Inclut éruption cutanée liée au médicament, érythème, érythème polymorphe, érythrose, rash exfoliant, érythème

généralisé, rash génital, rash cutané à la chaleur, milium, rash, rash érythémateux, rash folliculaire, rash généralisé, rash maculaire, rash maculo-papuleux, rash papuleux, rash prurigineux, rash pustuleux, rash vésiculaire, exfoliation cutanée, irritation cutanée et urticaire vésiculeux.

e Inclut gonflement des oreilles, oedème conjonctival, oedème des yeux, gonflement des yeux, oedème des paupières, oedème de la face, gonflement des organes génitaux, oedème gravitationnel, oedème de la lèvre, oedème localisé, oedème maculaire, oedème génital, oedème de la bouche, oedème périphérique, oedème orbital, oedème pénien, oedème périorbital, oedème prenant le godet, oedème scrotal, gonflement de la face et oedème de la langue.

* Pour plus de précisions, voir section c.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Myélosuppression

Le traitement par SPRYCEL est associé à des anémies, des neutropénies et des thrombocytopénies. Leur survenue est plus fréquente chez les patients en phase avancée de LMC ou avec une LAL Ph+ qu'en phase chronique de LMC (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Hémorragie

Des évènements hémorragiques liés au médicament, allant des pétéchies et épistaxis aux hémorragies gastro-intestinales de grade 3 ou 4 et hémorragies du système nerveux central (SNC) de grade 3 ou 4 ont été rapportés chez les patients traités par SPRYCEL (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Dans l'étude de Phase III chez des patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, 1 patient (< 1%) recevant SPRYCEL a présenté une hémorragie de grade 3. Dans les études cliniques menées chez les patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib, une hémorragie sévère du SNC est survenue chez < 1% des patients. Huit cas ont été fatals dont 6 associés à une thrombocytopénie de grade CTC 4. Une hémorragie gastro-intestinale de grade 3 ou 4 est survenue chez 4% des patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib, et a généralement nécessité l'interruption du traitement et des transfusions. D'autres hémorragies de grade 3 ou 4 sont survenues chez 2% des patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib. La plupart de ces évènements hémorragiques liés au traitement chez ces patients ont généralement été associés à une thrombocytopénie de grade 3 ou 4. De plus, des essais in vitro et in vivo suggèrent un effet réversible du traitement par SPRYCEL sur l'activation des plaquettes (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Rétention hydrique

Divers effets indésirables, tels qu'épanchement pleural, ascite, oedème pulmonaire et épanchement péricardique avec ou sans oedème superficiel, ont été décrits sous le terme de "rétention hydrique". Dans l'étude de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée des cas d'épanchement pleural de grade 1 et 2 ont été rapportés chez 26 patients (10%) recevant SPRYCEL. Le temps médian avant la survenue était de 28 semaines (de 4 à 88 semaines). La durée médiane de l'épanchement pleural était de 50 jours (de 5 à 585 jours). Cette réaction était généralement réversible et se résout par un arrêt du traitement par SPRYCEL, en utilisant des diurétiques et d'autres mesures de soins appropriées (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Parmi les patients traités par dasatinib et présentant un épanchement pleural, 73% ont eu un arrêt de traitement pour une durée médiane de 15 jours (de 6 à 56 jours). Trente et un pour cent avaient une diminution de dose. De plus, en traitement concomitant 46% recevaient des diurétiques (durée médiane: 64 jours) et 27% recevaient des corticostéroïdes (durée médiane: 29 jours). Un seul patient a subi une thoracocentèse thérapeutique. Avec des soins médicaux appropriés, 23 patients (88% de ceux présentant un épanchement pleural) ont pu continuer le traitement par SPRYCEL et l'efficacité n'était pas affectée (92% ont atteint une réponse cytogénétique complète). Les autres effets indésirables de rétention hydrique rapportés chez les patients prenant SPRYCEL ont été un oedème localisé superficiel (9%) et un oedème généralisé (2%). Des insuffisances cardiaques congestives/dysfonctionnements cardiaques, des épanchements péricardiques, des hypertensions pulmonaires et des oedèmes pulmonaires ont aussi été rapportés chez < 2% des patients.

L'utilisation de SPRYCEL est associée à une rétention hydrique de grade 3 ou 4 chez 10% des patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib. Des épanchements pleuraux et péricardiques de grade 3 ou 4 ont été rapportés respectivement chez 7% et 1% des patients. Des ascites et des oedèmes généralisés de grade 3 ou 4 ont été rapportés chez moins de 1% des patients. Un pour cent des patients a eu un oedème pulmonaire de grade 3 ou 4. Les rétentions hydriques ont été prises en charge par des traitements symptomatiques dont des diurétiques et des courtes cures de stéroïdes.

Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)

Des cas d'HTAP (hypertension artérielle pulmonaire pré-capillaire confirmée par cathétérisme cardiaque droit) ont été rapportés en association avec le traitement par dasatinib depuis la mise sur le marché. Dans ces cas, l'HTAP a été rapportée après initiation du traitement par dasatinib, y compris après plus d'un an de traitement. Les patients ayant présenté une HTAP pendant le traitement par dasatinib prenaient souvent des traitements concomitants ou présentaient des co-morbidités en plus de la pathologie cancéreuse sous-jacente. Une amélioration des paramètres clinique et hémodynamique a été observée après arrêt du traitement chez les patients traités par dasatinib présentant une HTAP.

Allongement de l'intervalle QT

Dans l'étude de phase III chez des patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, un patient (< 1%) parmi les patients traités par SPRYCEL présentait un allongement de l'intervalle QTcF > 500 msec (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Dans cinq études de Phase II chez des patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib, des ECG répétés à valeur initiale et pendant le traitement ont été obtenus à des moments pré­établis et lus de façon centralisée pour 865 patients recevant SPRYCEL à 70 mg deux fois par jour. L'intervalle QT a été corrigé pour le rythme cardiaque selon la méthode de Friderica. A tous les points suivant l'administration au jour 8, les modifications moyennes de l'intervalle QTcF par rapport aux valeurs initiales étaient de 4 à 6 msec, les limite supérieures des intervalles de confiance à 95% étant < 7 msec. Parmi les 2 182 patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib traités par SPRYCEL lors des études cliniques, un allongement de l'intervalle QTc a été rapporté en tant qu'effet indésirable chez 14 d'entre eux (< 1%). Vingt et un patients (1%) ont présenté un allongement de l'intervalle QTcF > 500 msec (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Effets indésirables cardiaques

Les patients présentant des facteurs de risque ou des antécédents de maladie cardiaque doivent être étroitement surveillés quant aux signes ou symptômes indiquant un dysfonctionnement cardiaque et doivent être évalués et traités d'une manière appropriée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Dans l'étude de phase III d'optimisation de dose chez les patients en phase chronique de LMC résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib (durée médiane de traitement: 23 mois), la fréquence de l'épanchement pleural et de l'insuffisance cardiaque congestive/dysfonctionnement cardiaque était plus basse chez les patients traités par SPRYCEL 100 mg une fois par jour que chez ceux traités par SPRYCEL 70 mg deux fois par jour (Tableau 3a). La myélosuppression a aussi été rapportée moins fréquemment avec 100 mg une fois par jour (voir Anomalies des paramètres biologiques ci-dessous).

Tableau 3a : Effets indésirables sélectionnés rapportés dans l'étude de phase III d'optimisation de dose: phase chronique de LMC

100 mg une fois par jour

n = 165

140 mg une fois par joura

n = 163

50 mg deux fois par joura

n = 167

70 mg deux fois par joura

n = 167

Tous

Grades

Tous

Grades

Tous

Grades

Tous

Grades

grades

3/4

grades

3/4

grades

3/4

grades

3/4

Terme préférentiel

Pourcentage (%) de patients

Diarrhée

27

2

30

4

31

2

27

4

Rétention hydrique

34

4

40

7

37

5

40

10

Œdème superficiel

18

0

17

1

19

0

19

1

Epanchement pleural

18

2

26

5

24

4

24

5

Œdème généralisé

3

0

5

0

0

0

2

0

Insuffisance cardiaque congestive/ dysfonctionnement cardiaqueb

0

0

4

1

1

1

5

3

Epanchement péricardique

2

1

6

2

5

2

2

1

Œdème pulmonaire

0

0

0

0

1

1

3

1

Hypertension

0

0

1

0

1

0

1

1

pulmonaire

Hémorragie

11

1

14

1

10

4

16

2

Saignement gastro-intestinal

2

1

2

0

5

3

4

2

a Dose initiale non-recommandée de SPRYCEL dans le traitement de la LMC en phase chronique (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

b Inclut dysfonctionnement ventriculaire, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, cardiomyopathie, cardiomyopathie congestive, dysfonctionnement diastolique, diminution de la fraction d'éjection ventriculaire, et insuffisance ventriculaire.

Dans l'étude de phase III d'optimisation de dose chez les patients en phase avancée de LMC et les patients atteints de LAL Ph+ (durée médiane de traitement de 14 mois pour les phases accélérées de LMC, 3 mois pour les phases blastiques myéloïdes de LMC, 4 mois pour les phases blastiques lymphoïdes et 3 mois pour les LAL Ph+), une rétention hydrique (épanchement pleural et épanchement péricardique) a été rapportée moins fréquemment chez les patients traités avec SPRYCEL 140 mg une fois par jour que chez les patients traités avec 70 mg deux fois par jour (Tableau 3b).

Tableau 3b : Effets indésirables sélectionnés rapportés dans l'étude de phase III d'optimisation de dose: phase avancée de LMC et LAL Ph+

Terme préférentiel

140 mg une fois par jour

n = 304

70 mg deux fois par joura

n = 305

Tous grades

Grades 3/4

Tous grades

Grades 3/4

Pourcentage (%) de Patients

Diarrhée

28

3

29

4

Rétention hydrique

33

7

43

11

Œdème superficiel

15

< 1

19

1

Epanchement pleural

20

6

34

7

Œdème généralisé

2

0

3

1

Insuffisance cardiaque congestive/ dysfonctionnement cardiaqueb

1

0

2

1

Epanchement péricardique

2

1

6

2

Œdème pulmonaire

1

1

3

1

Ascites

0

0

1

0

Hypertension pulmonaire

0

0

1

< 1

Hémorragie

23

8

27

7

Saignement gastro-intestinal

8

6

12

6

a Dose initiale non-recommandée de SPRYCEL dans le traitement de la LMC en phase avancée et de la LAL-Ph+ (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

b Inclut dysfonctionnement ventriculaire, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, cardiomyopathie, cardiomyopathie congestive, dysfonctionnement diastolique, diminution de la fraction d'éjection ventriculaire, et insuffisance ventriculaire.

Anomalies des paramètres biologiques:

Hématologie

Dans l'étude de Phase III de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, les anomalies biologiques suivantes de grade 3 et 4 ont été rapportées chez des patients prenant SPRYCEL; neutropénie (21%), thrombocytopénie (19%) et anémie (10%).

Chez les patients traités par SPRYCEL, atteints de la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée et qui ont présenté une myélosuppression de grade 3 ou 4, la résolution est généralement survenue suite à de brèves interruptions d'administration et/ou des réductions de dose; le traitement a été arrêté définitivement chez 1,6% des patients.

Chez les patients atteints de LMC résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib, des cytopénies (thrombocytopénie, neutropénie et anémie) ont été rapportés constamment. Cependant, la survenue des cytopénies s'est montrée clairement dépendante de la phase de la maladie. La fréquence des anomalies hématologiques de grade 3 ou 4 est présentée dans le Tableau 4.

Tableau 4 : Anomalies biologiques hématologiques de grade CTC 3/4 dans les études cliniques chez les patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib

Phase chronique (n = 1 150)

Phase accélérée

(n = 502)

Phase blastique myéloïde

(n= 280)

Phase blastique lymphoïde et LAL Ph+

(n= 250)

Pourcentage de patients (%)

Paramètres hématologiques

Neutropénie

47

69

80

79

Thrombocytopénie

41

72

82

78

Anémie

19

55

75

46

Grades CTC : neutropénie (Grade 3 ≥ 0,5-< 1,0 x 10 9 /l, Grade 4 < 0,5 x 10 9 /l) ; thrombocytopénie (Grade 3 ≥ 25-< 50 x 10 9 /l, Grade 4 < 25 x 10 9 /l); anémie (hémoglobine Grade 3 ≥ 65 - < 80 g/l, Grade 4 < 65 g/l).

Dans l'étude de phase III d'optimisation de dose chez les patients en phase chronique de LMC, la fréquence des neutropénies, thrombocytopénies et anémies était plus faible dans le groupe SPRYCEL 100 mg une fois par jour que dans le groupe SPRYCEL 70 mg deux fois par jour.

Chez les patients ayant présenté des myélosuppressions de grade 3 ou 4, le retour à la normale est généralement survenu après de brèves interruptions et/ou réductions de dose et après arrêt définitif du traitement dans 5% des cas. La plupart des patients ont poursuivi le traitement sans récidive d'autres signes de myélosuppression.

Biochimie

Dans l'étude de phase III de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, des cas d'hypophosphatémie de grade 3 ou 4 ont été rapportées chez 4% des patients traités par SPRYCEL, et des augmentations des transaminases, de créatinine et de bilirubine de grades 3 ou 4 ont été rapportées chez ≤ 1% des patients. Les anomalies portant sur ces paramètres biochimiques ne sont pas à l'origine d'arrêts de traitement par SPRYCEL.

Des augmentations des transaminases ou de la bilirubine à un grade 3 ou 4 ont été rapportées chez < 1% des patients atteints de LMC (résistants ou intolérants à l'imatinib) en phase chronique, mais cette fréquence a été supérieure chez les patients atteints de LMC en phase avancées et dans les LAL Ph+ atteignant 1% à 7% des patients. Cet événement a été habituellement traité par réduction de dose ou par interruption de traitement. Dans l'étude de phase III d'optimisation de dose dans le traitement de la LMC en phase chronique, des élévations de transaminases ou de bilirubine de grades 3 ou 4 ont été rapportées chez ≤ 1% des patients avec une incidence faible, similaire dans les quatre groupes de traitement. Dans l'étude de phase III d'optimisation de dose dans le traitement de la LMC en phase avancée et de la LAL Ph+, des élévations de transaminases ou de bilirubine de grades 3 ou 4 ont été rapportées chez 1 à 4% des patients dans tous les groupes de traitement.

Environ 5% des patients traités par SPRYCEL qui avaient une calcémie normale ont présenté une hypocalcémie transitoire de grade 3 ou 4 durant l'étude. En général, la survenue d'une hypocalcémie n'était pas associée à des symptômes cliniques. Les patients ayant développé une hypocalcémie de grade 3 ou 4 ont vu leur taux revenir à la normale après supplémentation orale en calcium. Des hypocalcémies, hypokaliémies et hypophosphatémies de grades 3 et 4 ont été rapportées dans toutes les phases de LMC mais ont été rapportées à une fréquence plus élevée chez les patients en phase blastique myéloïde ou blastique lymphoïde de LMC et LAL Ph+. Des élévations de la créatinine de grade 3 ou 4 ont été rapportées chez moins de 1% des patients en phase chronique de LMC et cette fréquence était augmentée de 1 à 4% chez les patients en phase avancée de LMC.

Autre population spéciale:

Bien que le profil de tolérance de SPRYCEL dans la population âgée soit similaire à celui dans la population plus jeune, les patients âgés de 65 ans et plus sont plus sujets aux épisodes de rétention hydrique et de dyspnée et doivent être étroitement surveillés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).



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