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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

TAFINLAR 50 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Dabrafénib
laboratoire: Glaxosmithkline Trad S LD

Gélule
Boîte de 120
Toutes les formes
4 798,62€* (remboursé à 100%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 4 799,44 €

Indication

Le dabrafenib est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Posologie TAFINLAR 50 mg Gélule Boîte de 120

Le traitement par le dabrafenib doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

Avant de prendre le dabrafenib, les patients doivent avoir la confirmation par un test validé, qu'ils sont atteints d'une tumeur avec mutation BRAF V600.

L'efficacité et la sécurité du dabrafenib n'ont pas été établies chez les patients atteints de mélanome non porteur d'une mutation BRAF, en conséquence, le dabrafenib ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de mélanome non porteur d'une mutation BRAF (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Posologie

La dose recommandée de dabrafenib est de 150 mg (soit deux gélules de 75 mg) deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 300 mg). Le dabrafenib doit être pris au moins 1 heure avant, ou au moins 2 heures après un repas, avec un intervalle d'environ 12 heures entre les doses. Le dabrafenib doit être pris tous les jours aux mêmes heures afin d'optimiser l'observance du patient.

Durée du traitement

Le traitement doit être poursuivi tant que le patient en tire un bénéfice ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable (voir Tableau 2).

Omission d'une dose

La dose oubliée ne doit pas être prise s'il reste moins de 6 heures avant la prise suivante.

Adaptations posologiques

Deux dosages de 50 mg et 75 mg sont disponibles pour les gélules de dabrafenib, afin de pouvoir adapter les doses si nécessaire.

La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une interruption temporaire du traitement, une réduction de dose ou un arrêt du traitement (voir Tableaux 1 et 2).

Il n'est pas recommandé d'effectuer des adaptations posologiques ou d'interrompre le traitement en cas de survenue d'un carcinome épidermoïde cutané (CEC) ou d'un nouveau mélanome primitif (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Le traitement doit être interrompu si la température corporelle du patient est ≥ 38,5ºC et les signes ou symptômes d'une infection devront être recherchés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les recommandations concernant les réductions de doses et les adaptations de posologie sont respectivement indiquées dans le Tableau 1 et dans le Tableau 2. Les adaptations posologiques conduisant à une dose inférieure à 50 mg, deux fois par jour ne sont pas recommandées.

Tableau 1 : Recommandations relatives à la réduction des doses du dabrafenib

Dose

Schéma posologique correspondant

Dose complète

150 mg 2 fois par jour

1ère réduction de dose

100 mg 2 fois par jour

2nde réduction de dose

75 mg 2 fois par jour

3ème réduction de dose

50 mg 2 fois par jour

Tableau 2: Schéma d'adaptation posologique du dabrafenib selon le grade des effets indésirables

Grade (CTC-AE)*

Recommandations de modifications de posologie du dabrafenib

Grade 1 ou Grade 2 (Tolérable)

Maintien de la dose et surveillance clinique appropriée.

Grade 2 (Intolérable) ou Grade 3

Interruption du traitement jusqu'au retour à la normale ou à une toxicité de grade 1 et reprise du traitement à une dose réduite d'un palier

Grade 4

Arrêt définitif ou interruption du traitement jusqu'au retour à la normale ou à un grade 1 et reprise du traitement à une dose réduite d'un palier

*L'intensité des événements indésirables cliniques est cotée selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events ; CTC-AE) v4.0.

Lorsque les effets indésirables d'un patient sont bien pris en charge, une réaugmentation de dose peut être envisagée, en respectant les paliers utilisés au moment de la réduction de la dose. La posologie ne doit pas excéder 150 mg deux fois par jour.

Patients non caucasiens

La sécurité et l'efficacité du dabrafenib n'ont pas été établies chez les patients non-caucasiens. Aucune donnée n'est disponible.

Sujets âgés

Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans.

Insuffisants rénaux

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée. Aucune donnée clinique n'est disponible chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère et l'éventuelle nécessité d'adapter la posologie ne peut être déterminée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le dabrafenib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Insuffisants hépatiques

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère. Aucune donnée clinique n'est disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère et l'éventuelle nécessité d'adapter la posologie ne peut être déterminée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le métabolisme hépatique et la sécrétion biliaire constituent les principales voies d'élimination du dabrafenib et de ses métabolites ; l'exposition au dabrafenib est potentiellement supérieure chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère. Le dabrafenib doit être utilisé avec prudence en cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du dabrafenib n'ont pas encore été établies chez les enfants et les adolescents (de moins de 18 ans). Aucune donnée clinique n'est disponible. Des études réalisées chez de jeunes animaux ont mis en évidence des effets indésirables du dabrafenib qui n'ont pas été observés chez les animaux adultes (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Mode d'administration

Les gélules doivent être avalées entières avec de l'eau. Elles ne doivent être ni croquées, ni ouvertes, ni mélangées avec de la nourriture ou des liquides en raison de l'instabilité chimique du dabrafenib.

Contre indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Effets indésirables Tafinlar

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité a été établi à partir des données provenant de cinq études cliniques menées en monothérapie chez 578 patients ayant un mélanome. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 15 %) avec le dabrafenib ont été : hyperkératose, céphalées, pyrexie, arthralgies, fatigue, nausées, papillomes, alopécie, éruptions cutanées et vomissements.

Résumé tabulé des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés sont listés ci-dessous par classe de système d'organes MedDRA et par fréquence. La convention suivante a été utilisée pour la classification des fréquences :

Très fréquent ≥ 1/10

Fréquent ≥ 1/100 à < 1/10

Peu fréquent ≥ 1/1 000 à < 1/100

Rare ≥ 1/10 000 à < 1/1 000

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Tableau 3 : Effets indésirables rapportés dans les essais cliniques dans le mélanome

Classe de systèmes d'organes (MedDRA)

Fréquence

(tout grade)

Effets indésirables

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (dont kystes et polypes)

Très fréquent

Papillome

Fréquent

Carcinome épidermoïde cutané

Fréquent

Kératose séborrhéique

Fréquent

Acrochordon (excroissance bénigne cutanée)

Fréquent

Carcinome basocellulaire

Peu fréquent

Nouveau mélanome primitif

Affections du système immunitaire

Peu fréquent

Hypersensibilité

Peu fréquent

Panniculite

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Diminution de l'appétit

Fréquent

Hypophosphatémie

Fréquent

Hyperglycémie

Affections du système nerveux

Très fréquent

Céphalées

Affections oculaires

Peu fréquent

Uvéite

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent

Toux

Affections gastrointestinales

Très fréquent

Nausées

Très fréquent

Vomissements

Très fréquent

Diarrhée

Fréquent

Constipation

Peu fréquent

Pancréatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Hyperkératose

Très fréquent

Alopécie

Très fréquent

Eruption cutanée

Très fréquent

Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire

Fréquent

Sécheresse cutanée

Fréquent

Prurit

Fréquent

Kératose actinique

Fréquent

Lésions cutanées

Fréquent

Erythème

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquent

Arthralgie

Très fréquent

Myalgie

Très fréquent

Douleur dans les extrémités

Affections rénales et urinaires

Peu fréquent

Insuffisance rénale, insuffisance rénale aigue

Peu fréquent

Néphrite

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Fièvre

Très fréquent

Fatigue

Très fréquent

Frissons

Très fréquent

Asthénie

Fréquent

Syndrome pseudo-grippal

Investigations

Fréquent

Diminution de la FEVG

Peu fréquent

Allongement de l'intervalle QT

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir AnnexeV .

Description de certains effets indésirables

Pyrexie

Des cas de fièvre ont été rapportés dans les essais cliniques. Chez 1 % des patients inclus dans les essais cliniques, des évènements fébriles graves non infectieux, ont été identifiés sous forme de fièvre accompagnée de frissons sévères, d'une déshydratation, d'une hypotension et/ou d'une insuffisance rénale aiguë ou d'origine extra-rénale observée chez des sujets dont la fonction rénale à l'inclusion était normale. Ces épisodes fébriles graves non infectieux sont généralement survenus au cours du premier mois de traitement. Les patients ayant présenté des épisodes fébriles graves non infectieux ont bien répondu à une interruption de traitement et/ou une réduction de la dose ainsi qu'à la prise en charge symptomatique (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Carcinome épidermoïde cutané (CEC)

Des cas de carcinome épidermoïde cutané (incluant ceux classés comme appartenant au sous-type kératoacanthome ou kératoacanthome mixte) ont été rapportés chez 9 % des patients traités par le dabrafenib. Environ 70 % des évènements sont survenus dans les 12 premières semaines de traitement avec un délai moyen de survenue de 8 semaines. Quatre-vingt-seize pour cent des patients ayant développé des CEC ont poursuivi le traitement sans modification de dose.

Nouveau mélanome primitif

Des cas de nouveaux mélanomes primitifs ont été rapportés dans les essais cliniques réalisés avec le dabrafenib. Ces cas ont été traités par exérèse chirurgicale sans qu'il n'ait été nécessaire de modifier le traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Tumeur maligne non cutanée

L'activation de la voie de signalisation des MAP-kinases dans des cellules ne présentant pas de mutation BRAF exposées à des inhibiteurs de BRAF peut entraîner une augmentation du risque de tumeurs malignes non cutanées, dont certaines avec mutation RAS (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Des cas de tumeurs malignes liées à une mutation RAS ont été observés avec le dabrafenib. Les patients doivent bénéficier d'une surveillance clinique appropriée.

Allongement de l'intervalle QT

Dans la population totale des études poolées pour l'analyse de sécurité, un sujet a présenté un intervalle QTc > 500 msec et seulement 3 % des sujets ont présenté un allongement important de l'intervalle QTc > 60 msec.

Diminution de la FEVG

Des diminutions de la FEVG ont été rapportées chez 1 % des patients, dans la plupart des cas asymptomatiques et réversibles. Les patients dont la FEVG était inférieure à la limite basse de la normale n'ont pas été inclus dans les essais cliniques réalisés avec le dabrafenib.

Arthralgies

Des cas d'arthralgies, principalement de sévérité de grade 1 ou 2, ont été très fréquemment rapportés dans les études cliniques réalisées avec le dabrafenib (25 %), les arthralgies de sévérité de grade 3 survenant peu fréquemment (< 1 %) ; aucun cas de grade 4 n'a été rapporté.

Hypophosphatémie

Des cas d'hypophosphatémie ont été fréquemment rapportés chez des patients traités par le dabrafenib (7 %). Il est à noter que pour environ la moitié des cas rapportés (4 %), la sévérité était de grade 3.

Pancréatite

Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients traités par le dabrafenib. Toute douleur abdominale inexpliquée doit être investiguée, en incluant un dosage de l'amylase et de la lipase sériques. Les patients doivent être étroitement surveillés lors de la reprise du dabrafenib après un épisode de pancréatite (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale due à une azotémie extra-rénale associée à la pyrexie ou à une néphrite granulomateuse s'est révélée peu fréquente ; toutefois, le dabrafenib n'a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance rénale (définie par une créatinine > 1,5 fois la valeur supérieure de la normale). La prudence est recommandée dans cette situation (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Populations spéciales

Sujets âgés

Sur la totalité des patients inclus dans les essais cliniques avec le dabrafenib (N=578), 22 % des patients avaient 65 ans et plus et, 6 % avaient 75 ans et plus. Par rapport aux patients plus jeunes (< 65 ans), les patients de plus de 65 ans ont présenté plus d'évènements indésirables ayant nécessité une diminution de la dose (22 % versus 12 %) ou une interruption du traitement (39 % versus 27 %). En outre, les patients plus âgés ont présenté des effets indésirables plus graves que les patients plus jeunes (41 % versus 22 %). Globalement, aucune différence d'efficacité n'a été observée entre les sujets âgés et les sujets plus jeunes.

Tafinlar existe aussi sous ces formes

Tafinlar



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