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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

TEMODAL 250 mg

Conditionnement modifié ou retiré de la vente depuis le 04.10.2010

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Témozolomide
laboratoire: Schering Plough Europe

Gélule
Etui de 1 Flacon de 5
Toutes les formes

Indication

Temodal gélules est indiqué pour le traitement :
- des patients adultes atteints d'un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en association avec la radiothérapie (RT) puis en traitement en monothérapie,
- des enfants à partir de 3 ans, des adolescents et des patients adultes atteints d'un gliome malin, tel que glioblastome multiforme ou astrocytome anaplasique, présentant une récidive ou une progression après un traitement standard.

Posologie TEMODAL 250 mg Gélule Etui de 1 Flacon de 5

- Temodal gélules doit uniquement être prescrit par des médecins qui ont l'expérience du traitement oncologique des tumeurs cérébrales.
- Un traitement anti-émétique peut être administré (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
Posologie :
PATIENTS ADULTES AVEC UN GLIOBLASTOME MULTIFORME NOUVELLEMENT DIAGNOSTIQUE :
Temodal gélules est administré en association avec la radiothérapie focale (phase concomitante), suivi de témozolomide (TMZ) en monothérapie jusqu'à 6 cycles (phase de monothérapie).
- Phase concomitante :
TMZ est administré par voie orale à une dose de 75 mg/m² quotidiennement pendant 42 jours, en association à la radiothérapie focale (60 Gy administrés en 30 fractions). Aucune réduction de dose n'est recommandée, mais le report ou l'interruption de l'administration de TMZ doit être décidé de manière hebdomadaire selon des critères de toxicité hématologique et non hématologique.
L'administration de TMZ peut être prolongée au-delà de la période concomitante de 42 jours (à 49 jours) si toutes les conditions suivantes sont satisfaites :
. taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue > = 1,5 x 10puissance9/L,
. taux de plaquettes > = 100 x 10puissance9/L,
. toxicité non hématologique selon la classification "Common Toxicity Criteria" (CTC) < = Grade 1 (excepté pour l'alopécie, les nausées et les vomissements).
Pendant le traitement, une Numération Formule Sanguine complète doit être effectuée chaque semaine. L'administration de TMZ doit être interrompue temporairement ou arrêtée définitivement pendant la phase concomitante selon les critères de toxicité hématologique et non hématologique tels que décrits dans le Tableau 1.
TABLEAU 1. Interruption temporaire ou arrêt définitif du traitement par TMZ pendant la phase concomitante par RT et TMZ :
Toxicité : Interruption temporaire(a) du TMZ / Arrêt définitif du TMZ.
. Taux de neutrophiles en valeur absolue : > = 0,5 et < 1,5 x 10puissance9/L / < 0,5 x 10puissance9/L.
. Taux de plaquettes : > = 10 et < 100 x 10puissance9/L / < 10 x 10puissance9/L.
. Toxicité non hématologique CTC (excepté pour l'alopécie, les nausées, les vomissements) : Grade 2 CTC / Grade 3 ou 4 CTC.
(a)Le traitement concomitant avec TMZ peut être repris lorsque toutes les conditions suivantes sont rencontrées : taux de neutrophiles en valeur absolue > = 1,5 x 10puissance9/L ; taux de plaquettes > = 100 x 10puissance9/L ; toxicité non hématologique CTC < = Grade 1 (excepté pour l'alopécie, les nausées, les vomissements).
- Phase de monothérapie :
. Quatre semaines après avoir terminé la phase concomitante de traitement par TMZ + RT, TMZ est administré jusqu'à 6 cycles de traitement en monothérapie. La dose pendant le cycle 1 (monothérapie) est de 150 mg/m² une fois par jour pendant 5 jours suivis de 23 jours sans traitement. Au début du cycle 2, la dose est augmentée à 200 mg/m² si la toxicité non hématologique CTC pour le cycle 1 est de Grade < = 2 (excepté pour l'alopécie, les nausées et les vomissements), le taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue est > = 1,5 x 10puissance9/L, et si le taux de plaquettes est > = 100 x 10puissance9/L. Si la dose n'est pas augmentée au cycle 2, l'augmentation ne doit pas être effectuée aux cycles suivants. Une fois augmentée, la dose demeure à 200 mg/m² par jour pour les 5 premiers jours de chaque cycle suivant, à moins qu'une toxicité apparaisse. Les diminutions de dose et les interruptions pendant la phase de monothérapie doivent être effectuées selon les Tableaux 2 et 3.
. Pendant le traitement, une Numération Formule Sanguine complète doit être effectuée au Jour 22 (21 jours après la première dose de TMZ). La dose doit être réduite ou l'administration interrompue selon le Tableau 3.
TABLEAU 2. Différents niveaux de TMZ pour le traitement en monothérapie :
Niveau de dose : Dose de TMZ. Remarques.
. -1 : 100 mg/m²/jour. Diminution pour toxicité antérieure.
. 0 : 150 mg/m²/jour. Dose pendant le cycle 1.
. 1 : 200 mg/m²/jour. Dose pendant les cycles 2 à 6 en l'absence de toxicité.
TABLEAU 3. Diminution de dose de TMZ ou arrêt pendant le traitement en monothérapie :
Toxicité : Diminution de TMZ d'un niveau de dose(a) / Arrêt de TMZ.
. Taux de neutrophiles en valeur absolue : < 1,0 x 10puissance9/L / Voir annotation(b).
. Taux de plaquettes : < 50 x 10puissane9/L / Voir annotation(b).
. Toxicité non hématologique CTC (excepté pour l'alopécie, les nausées, les vomissements) : Grade 3 CTC / Grade 4(b) CTC.
(a)les niveaux de dose de TMZ sont listés dans le Tableau 2.
(b)le TMZ doit être arrêté si :
. le niveau de posologie -1 (100 mg/m²) provoque toujours une toxicité inacceptable.
. la même toxicité non hématologique Grade 3 (excepté pour l'alopécie, les nausées, les vomissements) se reproduit après réduction de posologie.
PATIENTS ADULTES ET ENFANTS DE PLUS DE 3 ANS ATTEINTS DE GLIOME MALIN EN PROGRESSION OU RECIDIVE :
Un cycle de traitement comprend 28 jours. Chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie au préalable, TMZ est administré par voie orale à la dose de 200 mg/m² une fois par jour pendant les 5 premiers jours du cycle puis le traitement devra être arrêté pendant les 23 jours suivants (total de 28 jours). Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie préalable, la dose initiale est de 150 mg/m² une fois par jour, puis est augmentée lors du second cycle à 200 mg/m² une fois par jour, pendant 5 jours s'il n'y a pas de toxicité hématologique (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
POPULATIONS SPECIALES :
- Enfants :
Chez les enfants âgés de 3 ans ou plus, TMZ est uniquement utilisé dans le traitement du gliome malin en progression ou récidive. Il n'y a pas d'expérience clinique de l'utilisation de TMZ chez l'enfant de moins de 3 ans. L'expérience chez les enfants plus âgés est très limitée (voir rubriques mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacodynamiques).
- Patients atteints d'une insuffisance hépatique ou rénale :
Les paramètres pharmacocinétiques du TMZ étaient comparables chez les patients ayant une fonction hépatique normale et chez ceux atteints d'une insuffisance hépatique faible ou modérée. Aucune donnée n'est disponible concernant l'administration de TMZ chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (stade C de la classification de Child) ou d'insuffisance rénale. Sur la base des propriétés pharmacocinétiques du TMZ, il est peu probable qu'une réduction de dose soit nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère ou de n'importe quel degré d'insuffisance rénale. Cependant, des précautions doivent être prises lorsque TMZ est administré chez ces patients.
- Patients âgés :
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population chez des patients âgés de 19 à 78 ans, la clairance du TMZ n'est pas affectée par l'âge. Cependant, les patients âgés (> 70 ans) semblent avoir un risque augmenté de neutropénie et thrombocytopénie (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
Mode d'administration :
- Temodal gélules doit être administré à jeun.
- Les gélules doivent être avalées entières avec un verre d'eau et ne doivent pas être ouvertes ni mâchées.
- Si des vomissements surviennent après l'administration de la dose, ne pas administrer une deuxième dose le même jour.

Contre indications

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
- Hypersensibilité à la dacarbazine (DTIC).
- Myélosuppression sévère (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Grossesse : il n'existe aucune donnée chez la femme enceinte. Lors des études précliniques conduites chez le rat et le lapin recevant la dose de 150 mg/m² de TMZ, des effets tératogènes et/ou toxiques pour le foetus ont été démontrés. Temodal gélules ne doit pas être administré chez la femme enceinte. Si l'administration est envisagée pendant la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le foetus. (Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace afin d'éviter toute grossesse lorsqu'elles reçoivent TMZ.
- Allaitement : on ne sait pas si TMZ est excrété dans le lait maternel ; par conséquent, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par TMZ.
- Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).
- Utilisation en pédiatrie : il n'existe aucune expérience clinique de l'utilisation de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans.

Effets indésirables Temodal

EXPERIENCE ISSUE D'ESSAI CLINIQUE :
- Chez les patients traités avec TMZ, que celui-ci soit utilisé en association avec la RT ou en monothérapie suivi d'une RT pour un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, ou qu'il soit administré en monothérapie chez les patients atteints d'un gliome en progression ou une récidive, les effets indésirables très fréquents rapportés étaient similaires : nausées, vomissements, constipation, anorexie, mal de tête et fatigue. Des convulsions ont été rapportées très fréquemment chez les patients ayant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en monothérapie, et un rash a été rapporté très fréquemment chez les patients ayant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué recevant TMZ et la RT de manière concomitante et également en monothérapie, et fréquemment chez les patients présentant un gliome en récidive. La plupart des effets indésirables hématologiques ont été rapportées fréquemment ou très fréquemment dans les deux indications (Tableaux 4 et 5) ; la fréquence des anomalies des paramètres biologiques de Grade 3-4 est mentionnée après chaque tableau.
- Dans les tableaux, les effets indésirables sont listés selon la Classification des Systèmes d'Organe et par fréquence. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent (> = 1/10) ; fréquent (> = 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (> = 1/1000, < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
GLIOBLASTOME MULTIFORME NOUVELLEMENT DIAGNOSTIQUE :
Le tableau 4 rapporte les événements indésirables liés au traitement observés chez les patients atteints d'un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué pendant les phases concomitante et de monothérapie du traitement.
TABLEAU 4 : Effets liés au traitement observés pendant les phases concomitante et de monothérapie du traitement chez les patients atteints d'un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué.
Classification des systèmes d'organe : TMZ + RT concomitante n = 288* / TMZ en monothérapie n = 224.
- Infections et infestations :
. Fréquent : Infection, Herpes simplex, infection des plaies, pharyngite, candidose orale / Infection, candidose orale.
. Peu fréquent : - / Herpes simplex, zona, symptômes pseudogrippaux.
- Affections hématologiques et du système lymphatique :
. Fréquent : Neutropénie, thrombocytopénie, lymphopénie, leucopénie / Neutropénie fébrile, thrombocytopénie, anémie, leucopénie.
. Peu fréquent : Neutropénie fébrile, anémie / Lymphopénie, pétéchie.
- Affections endocriniennes :
Peu fréquent : Syndrome cushingoïde / Syndrome cushingoïde.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
. Très fréquent : Anorexie / Anorexie.
. Fréquent : Hyperglycémie, perte de poids / Perte de poids.
. Peu fréquent : Hypokaliémie, augmentation des phosphatases alcalines, prise de poids / Hyperglycémie, prise de poids.
- Affections psychiatriques :
. Fréquent : Anxiété, instabilité émotionnelle, insomnie / Anxiété, dépression, instabilité émotionnelle, insomnie.
. Peu fréquent : Agitation, apathie, trouble du comportement, dépression, hallucination / Hallucination, amnésie.
- Affections du système nerveux :
. Très fréquent : Céphalée / Convulsions, céphalée.
. Fréquent : Convulsions, baisse de conscience, somnolence, aphasie, trouble de l'équilibre, étourdissements, confusion, troubles de la mémoire, concentration altérée, neuropathie, paresthésie, trouble de la parole, tremblements / Hémiparésie, aphasie, troubles de l'équilibre, somnolence, confusion, étourdissements, troubles de la mémoire, concentration altérée, dysphasie, troubles neurologiques (NOS), neuropathie, neuropathie périphérique, paresthésie, trouble de la parole, tremblements.
. Peu fréquent : Etat de mal épileptique, trouble extrapyramidal, hémiparésie, ataxie, altération de la cognition, dysphasie, démarche anormale, hyperesthésie, hypo-esthésie, troubles neurologiques (NOS), neuropathie périphérique / Hémiplégie, ataxie, coordination anormale, démarche anormale, hyperesthésie, trouble sensoriel.
- Affections oculaires :
. Fréquent : Vision floue / Trouble du champ visuel, vision floue, diplopie.
. Peu fréquent : Hémianopsie, acuité visuelle réduite, trouble de la vision, défaut du champ visuel, douleur oculaire / Acuité visuelle réduite, douleur oculaire, sécheresse oculaire.
- Affections de l'oreille et du labyrinthe :
. Fréquent : Baisse de l'audition / Baisse de l'audition, acouphène.
. Peu fréquent : Otite moyenne, acouphène, hyperacousie, douleur à l'oreille / Surdité, vertige, douleur à l'oreille.
- Affections cardiaques :
Fréquent : Palpitation.
- Affections vasculaires :
. Fréquent : Hémorragie, oedème, oedème des jambes / Hémorragie, thrombose veineuse profonde, oedème des jambes.
. Peu fréquent : Hémorragie cérébrale, hypertension / Embolie pulmonaire, oedème, oedème périphérique.
- Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
. Fréquent : Dyspnée, toux / Dyspnée, toux.
. Peu fréquent : Pneumonie, infection des voies aériennes hautes, congestion nasale / Pneumonie, sinusite, infection des voies aériennes hautes, bronchite.
- Affections gastro-intestinales :
. Très fréquent : Constipation, nausées, vomissements / Constipation, nausées, vomissements.
. Fréquent : Stomatite, diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie, dysphagie / Stomatite, diarrhée, dyspepsie, dysphagie, bouche sèche.
. Peu fréquent : - / Distension abdominale, incontinence fécale, troubles gastro-intestinaux (NOS), gastro-entérite, hémorroïdes.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutanée :
. Très fréquent : Rash, alopécie / Rash, alopécie.
. Fréquent : Dermatite, sécheresse cutanée, érythème, prurit / Sécheresse cutanée, prurit.
. Peu fréquent : Exfoliation cutanée, réaction de photosensibilité, pigmentation anormale / Erythème, pigmentation anormale, transpiration accrue.
- Affections musculosquelettiques et systémiques :
. Fréquent : Faiblesse musculaire, arthralgie / Faiblesse musculaire, arthralgie, douleur musculosquelettique, myalgie.
. Peu fréquent : Myopathie, douleur dorsale, douleur musculosquelettique, myalgie / Myopathie, douleur dorsale.
- Affections du rein et des voies urinaires :
. Fréquent : Miction fréquente, incontinence urinaire / Incontinence urinaire.
. Peu fréquent : - / Dysurie.
- Affections des organes de reproduction et du sein :
Peu fréquent : Impuissance / Hémorragie vaginale, ménorragie, aménorrhée, vaginite, douleur mammaire.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
. Très fréquent : Fatigue / Fatigue.
. Fréquent : Réaction allergique, fièvre, lésions radiques, oedème de la face, douleur, perversion du goût / Réaction allergique, fièvre, lésions radiques, douleur, perversion du goût.
. Peu fréquent : Asthénie, bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur, aggravation de l'état, raideur, décoloration de la langue, parosmie, soif / Asthénie, oedème de la face, douleur, aggravation de l'état, raideur, trouble dentaire, perversion du goût.
- Investigations :
. Fréquent : Augmentation des ALAT / Augmentation des ALAT.
. Peu fréquent : Augmentation des enzymes hépatiques, augmentation des Gamma GT, augmentation des ASAT / -.
*Un patient randomisé dans le bras radiothérapie seule a reçu TMZ + RT.
- Résultats de laboratoire :
Une myélosuppression (neutropénie et thrombocytopénie), qui est connue comme étant la toxicité dose-limitante de la plupart des agents cytotoxiques, y compris le TMZ, a été observée. Parmi les anomalies de laboratoire associées à des événements indésirables apparues au cours de la phase concomitante et de monothérapie, les anomalies de neutrophiles de Grade 3 ou 4 incluant les événements neutropéniques étaient observés chez 8% des patients. Les anomalies de Grades 3 ou 4 des thrombocytes, incluant les événements de thrombocytopénie ont été observées chez 14% des patients qui recevaient TMZ.
GLIOME MALIN EN RECIDIVE OU PROGRESSION :
- Lors des essais cliniques, les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés ont été des troubles gastro-intestinaux, plus particulièrement nausées (43%) et vomissements (36%). Ces réactions ont été habituellement de Grade 1 ou 2 (0 à 5 épisodes de vomissements par 24 heures) et ont disparu spontanément ou ont été rapidement contrôlés par un traitement antiémétique standard. L'incidence des nausées et vomissements sévères a été de 4%.
- Le tableau 5 comprend les réactions indésirables rapportées lors des essais cliniques dans le cadre de gliome malin en progression ou récidive et suite à la mise sur le marché de Temodal.
TABLEAU 5. Effets indésirables chez les patients atteints d'un gliome malin en progression ou récidive.
- Infections et infestations :
Rare : Infections opportunistes, incluant PPC.
- Affections hématologiques et du système lymphatique :
. Très fréquent : Neutropénie ou lymphopénie (Grade 3-4), thrombocytopénie (Grade 3-4).
. Peu fréquent : Pancytopénie, anémie (Grade 3-4), leucopénie.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
. Très fréquent : Anorexie.
. Fréquent : Perte de poids.
- Affections du système nerveux :
. Très fréquent : Céphalée.
. Fréquent : Somnolence, étourdissements, paresthésie.
- Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Fréquent : Dyspnée.
- Affections gastro-intestinales :
. Très fréquent : Vomissements, nausées, constipation.
. Fréquent : Diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
. Fréquent : Rash, prurit, alopécie.
. Très rare : Erythème multiforme, érythrodermie, urticaire, exanthème.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
. Très fréquent : Fatigue.
. Fréquent : Fièvre, asthénie, raideur, malaise, douleur, perversion du goût.
. Très rare : Réactions allergiques, incluant anaphylaxie, angioedème.
- Résultats de laboratoire :
Une thrombocytopénie et une neutropénie de Grade 3 ou 4 sont survenues respectivement chez 19% et 17% des patients traités pour gliome malin. Cela a entraîné une hospitalisation et/ou un arrêt de TMZ respectivement chez 8% et 4% des patients. La myélosuppression était prévisible (habituellement lors des premiers cycles de traitement, avec un nadir entre le Jour 21 et le Jour 28), et rapidement réversible, généralement en 1-2 semaines. Il n'a pas été observé de myélosuppression cumulative. La présence de thrombocytopénie peut augmenter le risque de saignements, et la présence de neutropénie ou de leucopénie peut augmenter le risque d'infection.
- Genre :
Dans une analyse pharmacocinétique de population d'un essai clinique, il y a eu 101 femmes et 169 hommes pour qui les taux de nadir des neutrophiles étaient disponibles, et 110 femmes et 174 hommes pour qui les taux de nadir des plaquettes étaient disponibles. Il y a eu des taux supérieurs de neutropénie de Grade 4 (PNN < 0,5 x 10puissance9/L), 12% vs 5%, et de thrombocytopénie (< 20 x 10puissance9/L), 9% vs 3%, chez les femmes vs chez les hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une série de 400 sujets ayant un gliome en récidive, une neutropénie de Grade 4 est survenue chez 8% des femmes vs 4% des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 8% des femmes vs 3% des hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une étude de 288 sujets avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, une neutropénie de Grade 4 survenait chez 3% des femmes vs 0% des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 1% des femmes vs 0% des hommes durant le premier cycle du traitement.
DEPUIS LA COMMERCIALISATION :
Les agents antinéoplasiques, et particulièrement les agents alkylants, ont été associés à un risque potentiel de syndrome myélodysplasique (SMD) et des tumeurs malignes secondaires, incluant la leucémie. De très rares cas de SMD et de tumeurs malignes secondaires, incluant la leucémie myéloïde ont été rapportés chez des patients recevant des traitements comprenant du TMZ. Une pancytopénie prolongée qui peut engendrer une anémie aplasique a été très rarement rapportée.
Des cas de nécrolyse épidermique toxique et de syndrome de Stevens-Johnson ont été très rarement rapportés.
Des cas de pneumopathies ou de pneumopathies interstitielles ont été très rarement rapportés.



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