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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

TRACLEER 62,5 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cardiologie et angéiologie
principes actifs: Bosentan
laboratoire: Actelion Registration Ltd

Comprimé pelliculé
Etui de 56
Toutes les formes

Indication

Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) dans le but d'améliorer la tolérance à l'effort et les symptômes chez les patients en classe fonctionnelle OMS III. L'efficacité a été démontrée dans :

• l'hypertension artérielle pulmonaire primitive (idiopathique et héritable)

• l'hypertension artérielle pulmonaire associée à une sclérodermie sans pathologie interstitielle

significative associée

• l'hypertension artérielle pulmonaire associée à une cardiopathie congénitale de type shunt

gauche-droite avec syndrome d'Eisenmenger.

Certaines améliorations ont été également démontrées chez des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) en classe fonctionnelle OMS II (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques)

Tracleer est également indiqué pour réduire le nombre de nouveaux ulcères digitaux chez les patients souffrant de sclérodermie systémique et d'ulcères digitaux évolutifs (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques)

Posologie TRACLEER 62,5 mg Comprimé pelliculé Etui de 56

Les comprimés de Tracleer seront pris par voie orale matin et soir, au cours ou en dehors d'un repas. Les comprimés pelliculés doivent être avalés avec de l'eau.

Hypertension artérielle pulmonaire

Le traitement sera initié et surveillé uniquement par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hypertension artérielle pulmonaire.

Chez les adultes, le traitement par Tracleer sera initié à la posologie de 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines, et la posologie sera ensuite augmentée jusqu'à la posologie d'entretien de 125 mg deux fois par jour.

Chez les enfants âgés de 2 ans ou plus, il n'y a pas d'étude contrôlée bien conduite permettant d'établir la dose optimale d'entretien. Toutefois, des études pharmacocinétiques réalisées chez des enfants ont montré des concentrations plasmatiques du bosentan en moyenne inférieures par rapport à l'adulte ainsi que l'absence d'augmentation lorsque la dose de Tracleer était augmentée au-dessus de 2 mg/kg de poids corporel deux fois par jour (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Au vu de ces résultats pharmacocinétiques, des doses supérieures apparaissent peu susceptibles d'être plus efficaces, et la possibilité d'une augmentation du risque d'effets indésirables ne peut être formellement exclue chez les jeunes enfants si la posologie est augmentée. Aucune étude clinique n'a été conduite pour comparer le rapport bénéfice/risque de 2 mg/kg par rapport à 4 mg/kg de poids corporel deux fois par jour chez les enfants.

Il n'existe qu'une expérience clinique limitée chez les enfants âgés de moins de 2 ans. En cas de détérioration clinique (telle que la diminution du test de marche de 6 minutes d'au moins 10% par rapport à la mesure avant traitement) et ce malgré un traitement par Tracleer pendant au moins 8 semaines (posologie d'entretien administrée pendant au moins 4 semaines), un autre traitement devra être envisagé. Cependant, certains patients qui n'ont montré aucune réponse après 8 semaines de traitement par Tracleer, peuvent répondre favorablement après 4 à 8 semaines supplémentaires de traitement. En cas de détérioration clinique tardive malgré un traitement par Tracleer (après plusieurs mois de traitement), la prise en charge thérapeutique devra être réévaluée. La tolérance à l'effort de certains patients répondant insuffisamment à la dose de 125 mg deux fois par jour de Tracleer, peut parfois être légèrement améliorée après augmentation de la posologie à 250 mg deux fois par jour. Le rapport bénéfice/risque de la conduite thérapeutique envisagée devra alors être soigneusement évalué en tenant compte du fait que la toxicité hépatique du bosentan est dose-dépendante (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Interruption du traitement

Il existe peu de données concernant les conséquences de l'interruption brutale du traitement par Tracleer. Aucune observation n'a suggéré un effet rebond. Toutefois, afin d'éviter une détérioration clinique conséquente d'un potentiel effet rebond, une diminution progressive de la posologie (diminution de moitié de la dose pendant 3 à 7 jours) est recommandée avant d'interrompre le traitement. Une surveillance accrue est recommandée pendant cette période.

Si l'arrêt de traitement de Tracleer est envisagé, cet arrêt doit être progressif, parallèlement à l'initiation du nouveau traitement.

Sclérodermie systémique avec ulcères digitaux évolutifs

Le traitement sera initié et surveillé uniquement par un médecin expérimenté dans le traitement de la sclérodermie systémique.

Le traitement par Tracleer sera initié à la posologie de 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines,et la posologie sera ensuite augmentée jusqu'à la posologie d'entretien de 125 mg deux fois par jour. L'expérience acquise dans cette indication, dans le cadre des études cliniques contrôlées, est limitée à 6 mois (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques)

La réponse du patient au traitement et la nécessité de poursuivre le traitement doivent être ré-évaluées sur une base régulière. Une évaluation minutieuse du rapport bénéfice / risque doit être faite en prenant en considération la toxicité hépatique du bosentan (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables)

Il n'y a pas de données de sécurité d'emploi et d'efficacité chez les patients âgés de moins de 18 ans. La pharmacocinétique de Tracleer n'a pas été étudiée chez les jeunes enfants atteints de cette pathologie.

Populations à risque

Posologie chez l'insuffisant hépatique

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A de la classification de Child-Pugh) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Tracleer est contre-indiqué chez les patients présentant une perturbation modérée à sévère des fonctions hépatiques (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Posologie chez l'insuffisant rénal

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients en dialyse (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Posologie chez les sujets âgés

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans.

Contre indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition .

• Insuffisance hépatique modérée à sévère correspondant à la classe B ou C de la

classification de Child-Pugh (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques)

• Taux sériques des aminotransférases hépatiques, aspartate aminotransférases (ASAT) et/ou

alanine aminotransférases (ALAT), supérieurs à 3 fois la limite supérieure de la normale avant

la mise en route du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

• Association à la cyclosporine A (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)

• Grossesse (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement)

• Femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes fiables de contraception (voir

rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Grossesse et allaitement)

Effets indésirables Tracleer

Au cours de 20 études contrôlées contre placebo, conduites dans différentes indications thérapeutiques, un total de 2486 patients ont été traités avec du bosentan à une posologie quotidienne de 100 mg à 2000mg et 1838 patients ont reçu du placebo.La durée moyenne de traitement a été de 45 semaines. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (se produisant chez au moins 1% des patients traités par le bosentan et à une fréquence d'au moins 0,5 % supérieure à celle observée sous placebo) sont des céphalées (11,5% contre 9,8%), des oedèmes/rétentions hydro-sodées (13,2 % contre 10,9 %), des anomalies des tests de la fonction hépatique (10,9 % contre 4,6 %) et une anémie/diminution de l'hémoglobinémie (9,9 % contre 4,9 %)

Le traitement avec le bosentan a été associé à des élévations dose-dépendantes des aminotransférases hépatiques sériques et des diminutions du taux d'hémoglobine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

Les événements indésirables /effets indésirables rapportés à partir des 20 études contrôlées étudiant le bosentan comparativement au placebo sont classés par fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1.000 à <1/100) ; rare (≥ 1/10.000 à < 1/1.000) ; très rare (< 1/10.000).

Les effets indésirables rapportés depuis la commercialisation sont mentionnés en caractéres italiques, selon leur fréquence estimée sur la base des fréquences rapportées avec le bosentan dans les 20 études contrôlées contre placebo.

La détermination des fréquences ne prend pas en compte d'autres facteurs tels que la durée variable de l'étude, les conditions pré- existantes, et les caractéristiques du patient à l'initiation du traitement. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l'ordre décroissant de gravité. Il n'apparait pas de différence cliniquement significative dans la survenue des effets indésirables en fonction de l'indication dans laquelle le bosentan a été utilisé.

Classe organe

Fréquence

Evénement indésirable

Troubles hématologique et lymphatique

Fréquent

Anémie, diminution du taux d'hémoglobine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.)

Non connu1

Anémie ou diminution du taux d'hémoglobine nécessitant une transfusion sanguine

Peu fréquent

Thrombocytopénie

Peu fréquent

Neutropénie, leucopénie

Troubles du système immunitaire

Fréquent

Réaction d'hypersensibilité (incluant dermatites, prurit et rash cutané)2

Rare

Anaphylaxie et/ou angioedème

Troubles du système nerveux

Très fréquent

Céphalées3

Fréquent

Syncope 4

Troubles cardiaques

Fréquent

Palpitations4

Troubles d'origine vasculaire

Fréquent

Bouffées vasomotrices

Fréquent

Hypotension4

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent

Reflux gastro-oesophagien Diarrhée

Troubles hépato-biliaires

Très fréquent

Anomalie du bilan hépatique (voir section Mises en garde et précautions d'emploi)

Peu fréquent

Elévation des aminotransférases hépatiques associée à une hépatite et/ou un ictère (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Rare

Cirrhose hépatique, insuffisance hépatique

Affection de la peau et du tissu sous-cutanée

Fréquent

Erythème

Troubles généraux et aux sites d'administration

Très fréquent

Œdème, rétention hydro-sodée 5

1 La fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles.

2 Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez 9,9% des patients sous bosentan et 9,1% des patients sous placebo.

3 Des céphalées ont été rapportées chez 11,5 % des patients sous bosentan et 9,8 % des patients sous placebo.

4 Les types de réactions peuvent être également dûs à la pathologie sous-jacente.
5Œdèmes ou rétention hydro-sodée ont été rapportés chez 13,2% des patients sous bosentan et10,9% des patients sous placebo.

Depuis la commercialisation, de rares cas de cirrhose hépatique ont été rapportés après un traitement prolongé par Tracleer chez des patients polymédicamentés et présentant des facteurs de co-morbidité multiples. De rares cas d'insuffisance hépatique ont également été rapportés. Ces cas soulignent l'importance de la surveillance mensuelle de la fonction hépatique pendant toute la durée du traitement avec Tracleer et la nécessité de se conformer aux recommandations telles qu'elles figurent ci-dessus voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Etudes pédiatriques non contrôlées chez les patients atteints d'HTAP (AC-052-356 TBREATHE-31 ; AC-052-365 [FUTURE 11)


Le profil de tolérance dans les populations incluses dans chacune des études (BREATHE-3 :n=19, bosentan 2 mg/kg deux fois par jour ; durée de traitement 12 semaines ;FUTURE 1 n=36, bosentan 2 mg /kg deux fois par jour pendant 4 semaines suivis par 4 mg / kg deux fois par jour ; durée de traitement 12 semaines) était similaire à celui observé dans les études pivot chez les adultes atteints d'hypertension artérielle pulmonaire. Dans l'étude BREATHE-3, les événements indésirables les plus fréquents étaient les bouffées vasomotrices (21%), céphalées, et anomalies de la fonction hépatique (chacun 16%). Dans l'étude FUTURE-1, les événements indésirables les plus fréquents étaient les infections (33%) et les douleurs abdominales/inconfort (19%). Dans cette étude FUTURE-1, il n'a pas été observé de cas d'augmentation des transaminases hépatiques.

Anomalies biologiques

Anomalies des tests hépatiques

Au cours des essais cliniques, des élévations dose-dépendantes des aminotransférases hépatiques ont été observées généralement au cours des 26 premières semaines de traitement, leur évolution était lente et elles restaient souvent asymptomatiques.

Depuis la commercialisation, de rares cas de cirrhose hépatique et d'insuffisance hépatique ont été rapportés Le mécanisme de cet effet indésirable n'est pas clairement établi. Ces augmentations de l'activité sérique des aminotransférases peuvent régresser spontanément malgré la poursuite du traitement par Tracleer à la dose recommandée ou après réduction de la posologie, mais l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement peut s'avérer nécessaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Sur l'ensemble des 20 études contrôlées contre placebo, , des augmentations des aminotransférases hépatiques ≥ 3 fois la limite supérieure à la normale(LSN) ont été observées chez 11,2% des patients traités par le bosentan contre 2,4 % des patients traités par placebo. Des élévations jusqu'à ≥ 8xLSN ont été observées chez 3,6 % des patients traités par le bosentan et 0,4 % des patients sous placebo. Les élévations des aminotransférases hépatiques étaient associées avec des augmentations de la bilirubine ( ≥ 2 x LSN) sans preuve d'obstruction biliaire chez 0,2% (5 patients) traités par le bosentan et 0,3 % (6 patients) sous placebo.

Hémoglobine

Une diminution du taux d'hémoglobine à moins de 10 g/dl par rapport à la valeur mesurée en début de traitement a été rapportée chez 8,0 % des patients traités par le bosentan et 3,9 % des patients sous placebo (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)



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