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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

TRISENOX 1 mg/mL

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Trioxyde d'arsenic
laboratoire: Cephalon Europe

Solution à diluer pour perfusion IV
Boîte de 10 Ampoules de 10 ml
Toutes les formes

Indication

TRISENOX est indiqué pour l'induction de la rémission et la consolidation chez des patients adultes en rechute/période réfractaire de leucémie promyélocytaire aiguë (LPA), caractérisée par la présence de la translocation t(15;17) et/ou la présence du gène PML/RAR-alpha (Pro-Myelocytic Leukaemia/Retinoic Acid Receptor-alpha). Les antécédents de traitement doivent avoir comporté un rétinoïde et une chimiothérapie.

Le taux de réponse des autres sous-types de leucémie aiguë myéloblastique à TRISENOX n'a pas été examiné.

Posologie TRISENOX 1 mg/mL Solution à diluer pour perfusion IV Boîte de 10 Ampoules de 10 ml

Posologie


TRISENOX doit être administré sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience du traitement des leucémies aiguës ; d'autre part, les procédures inhérentes aux contrôles particuliers tels que décrits dans la section mises en garde et précautions d'emploi doivent être suivies. La dose recommandée est identique pour les enfants, les adultes et les sujets âgés.


Plan du traitement d'induction:
TRISENOX doit être administré par voie intraveineuse, à la dose fixe de 0,15 mg/kg/jour prise quotidiennement jusqu'à rémission médullaire (moins de 5% de blastes présents dans la moelle osseuse riche en cellules, sans trace de cellules leucémiques). Si une rémission médullaire n'est pas intervenue après 50 jours, le traitement doit être interrompu.


Plan du traitement de consolidation:
Le traitement de consolidation doit commencer 3 à 4 semaines après la fin du traitement d'induction. TRISENOX doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,15 mg/kg/jour, 25 fois, réparties à raison de 5 jours par semaine, suivis par 2 jours d'interruption, et ce pendant 5 semaines.


Usage pédiatrique:
Il existe peu de données cliniques sur l'usage de TRISENOX en pédiatrie. Sur 7 patients âgés de moins de 18 ans (limites : 5 – 16 ans) recevant TRISENOX à la dose conseillée de 0,15 mg/kg/jour, 5 patients ont obtenu une réponse complète. La tolérance et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les enfants de moins de 5 ans.


Insuffisants hépatiques et/ou rénaux:

Les données disponibles chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique et d'insuffisance rénale, quelque soit leur degré, étant limitées, il est recommandé d'utiliser TRISENOX avec prudence chez ces patients.


Mode d'administration


TRISENOX doit être administré en perfusion intraveineuse de 1 à 2 heures. La durée de la perfusion peut être portée à 4 heures en cas de réactions vasomotrices. Aucun cathéter veineux central n'est nécessaire. Les patients doivent être hospitalisés au début du traitement en raison des symptômes de la maladie et afin d'assurer une surveillance adéquate.

Contre indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Effets indésirables Trisenox

Des réactions indésirables rapportées de CTC (critères de toxicité courants) de grade 3 et 4 sont intervenues chez 37% des patients lors des essais cliniques. Les réactions les plus couramment rapportées étaient les suivantes : hyperglycémie, hypokaliémie, neutropénie et augmentation des taux d'alanine aminotransférase (ALT). Une hyperleucocytose a été observée chez 50% des patients atteints de LPA, d'après les bilans hématologiques (et non d'après les comptes-rendus d'événements indésirables).


Les réactions indésirables sérieuses étaient fréquentes (1-10%) et attendues dans cette population. Les réactions indésirables sérieuses imputées à TRISENOX étaient un syndrome de différenciation LPA (3), une hyperleucocytose (3), une prolongation de l'intervalle QT (4, dont 1 avec torsade de pointes), une fibrillation/un flutter auriculaire (1), une hyperglycémie (2) et différentes réactions indésirables sérieuses à type d'hémorragies, d'infections, de douleur, de diarrhée et de nausées.


En général, les événements indésirables survenant sous traitement tendaient à diminuer avec le temps, peut-être suite à l'amélioration de la maladie traitée. Les patients avaient tendance à mieux tolérer le traitement de consolidation et d'entretien que le traitement d'induction. Cela provient probablement de l'effet confondant créé autour des événements indésirables par le processus pathologique mal contrôlé, au début du traitement, ainsi que par les nombreux traitements concomitants indispensables pour maîtriser les symptômes et la morbidité.


Le tableau ci-dessous énumère les réactions médicamenteuses indésirables de grade 3 et 4 rapportées chez les 107 patients traités par TRISENOX dans le cadre d'essais cliniques (la fréquence a été définie comme suit : fréquent ≥ 1/100 à < 1/10, peu fréquent ≥ 1/1 000 à < 1/100).


Dans chaque groupement par fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.

Classe de système d'organes

Fréquent

Peu fréquent

Troubles sanguins et du système lymphatique

Neutropénie

Thrombocytopénie

Neutropénie fébrile

Hyperleucocytose

Leucopénie

Troubles métaboliques et nutritionnels

Hyperglycémie

Hypokaliémie

Hypermagnésémie

Hypernatrémie

Acidocétose

Troubles du système nerveux

Paresthésie

Troubles cardiaques

Épanchement péricardique

Tachycardie

Troubles vasculaires

Vascularite

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Douleur pleurétique

Dyspnée

Hémorragie des alvéoles pulmonaires

Épanchement pleural Hypoxie

Troubles gastro-intestinaux

Diarrhée

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Prurit

Érythème

Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs

Douleur osseuse

Arthralgie

Myalgie

Troubles généraux et affections liées au site d'administration

Pyrexie

Fatigue

Douleur thoracique

Douleur

Investigations

ECG : Prolongation de l'intervalle QT

Augmentation de l'ALT

Augmentation de l'aspartate aminotransférase

Hyperbilirubinémie

Hypomagnésémie


Pendant le traitement par TRISENOX, 13 des 52 patients des études sur la LPA ont présenté un ou plusieurs symptômes du syndrome de différenciation LPA, caractérisé par une fièvre, une dyspnée, une prise de poids, des infiltrats pulmonaires et des épanchements pleuraux ou péricardiques, avec ou sans hyperleucocytose (voir Section Mises en garde et précautions d'emploi). Vingt-sept patients avaient une hyperleucocytose (GB ≥ 10 x 103/ µ l) pendant le traitement d'induction, dont 4 une valeur > 100 000/ µ l. Le nombre de GB à la visite de référence n'était pas corrélé au développement ultérieur d'une hyperleucocytose pendant l'étude, et les nombres de GB pendant le traitement de consolidation n'étaient pas aussi élevés que pendant le traitement d'induction. Dans ces études, l'hyperleucocytose n'a fait l'objet d'aucune chimiothérapie. Les médicaments utilisés pour réduire le nombre de globules blancs aggravent souvent les toxicités associées à l'hyperleucocytose et aucune stratégie standard ne s'est révélée efficace. Un patient traité dans le cadre d'une autorisation temporaire d'utilisation est décédé d'un ictus cérébral dû à l'hyperleucocytose, après une chimiothérapie visant à réduire le nombre de GB. L'attitude conseillée est un attentisme prudent, en n'intervenant que dans certains cas particulièrement sélectionnés.

Dans les études majeures, la mortalité par coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) était très fréquente (> 10%), ce qui est conforme aux taux de mortalité précoce rapportés dans la littérature.


Le trioxyde d'arsenic est susceptible d'entraîner une prolongation de l'intervalle QT (voir Section Mises en garde et précautions d'emploi), laquelle peut conduire à une arythmie ventriculaire du type torsade de pointes, qui peut être fatale. Le risque de torsade de pointes est lié à différents facteurs : degré de prolongation de l'intervalle QT, administration concomitante de médicaments prolongeant l'intervalle QT, antécédents de torsade de pointes, prolongation préexistante de l'intervalle QT, insuffisance cardiaque congestive, administration de diurétiques d'élimination potassique ou autres pathologies donnant une hypokaliémie ou une hypomagnésémie. Une patiente (recevant plusieurs médicaments concomitants, dont l'amphotéricine B) a présenté un phénomène de torsade de pointes asymptomatique pendant le traitement d'induction d'une rechute de LPA par le trioxyde d'arsenic. Elle est passée au traitement de consolidation sans autre manifestation de prolongation de l'intervalle QT.


La neuropathie périphérique, caractérisée par des paresthésies/dysesthésies, est un effet courant et bien connu de l'arsenic présent dans l'environnement. Seuls 2 patients ont arrêté précocement le traitement en raison de cet événement indésirable et un a continué à recevoir TRISENOX dans le cadre d'un protocole ultérieur. Quarante-quatre pour cent des patients ont présenté des symptômes pouvant être associés à une neuropathie, la plupart ont été légers à modérés et ont régressé après l'arrêt du traitement par TRISENOX.


Les événements indésirables graves suivants ont été identifiés lors de l'utilisation ayant suivi l'approbation du TRISENOX et ont été inclus en prenant en considération la fréquence observée, la gravité et la relation causale possible avec le TRISENOX. Ils sont présentés ci-dessous par classe de système d'organes et par fréquence (les fréquences ont été définies comme suit : peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)).

Classe de système d'organes

Peu fréquent

Fréquence indéterminée

Infection et infestations

Septicémie

Pneumonie

Herpès zoster

Troubles du système sanguin et du système lymphatique

Anémie

Pancytopénie

Troubles nutritionnels et du métabolisme

Déshydratation

Rétention hydrique

Troubles psychiatriques

État confusionnel

Troubles du système nerveux

Convulsions

Vertiges

Troubles de la vision

Vision floue

Troubles cardiaques

Arrêt cardiaque

Tachycardie ventriculaire

Extrasystoles ventriculaires

Troubles vasculaires

Hypotension

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Pneumopathie

Syndrome de différenciation

Troubles gastro-intestinaux

Vomissements

Douleurs abdominales

Troubles cutanés et sous-cutanés

Œdème facial

Rougeurs

Troubles rénaux et urinaires

Insuffisance rénale

Troubles d'ordre général et au niveau des sites d'administration

Œdème

Frissons

Investigations

Augmentation de la créatinine sanguine

Prise de poids


Durant l'expérience post-commercialisation, un syndrome de différenciation et un syndrome analogue au syndrome de l'acide rétinoïque ont aussi été rapportés pour le traitement par TRISENOX de tumeurs malignes autres que la LPA.



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