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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

TYVERB 250 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Lapatinib
laboratoire: Glaxo Group Ltd

Comprimé pelliculé
Boîte de 1 Flacon de 70
Toutes les formes
1 294,62€* (remboursé à 0%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 1 295,44 €

Indication

Tyverb est indiqué chez l'adulte, dans le traitement du cancer du sein, avec surexpression des récepteurs HER2 (ErbB2) :

•           en association à la capécitabine, chez les patients ayant une maladie avancée ou métastatique en progression après un traitement antérieur ayant comporté une anthracycline, un taxane et un traitement ayant inclus du trastuzumab en situation métastatique (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

•           en association au trastuzumab chez les patients ayant une maladie métastatique avec des récepteurs hormonaux négatifs, en progression après un (des) traitement(s) antérieur(s) par trastuzumab en association à une chimiothérapie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

•           en association à un inhibiteur de l'aromatase, chez les patientes ménopausées ayant une maladie métastatique avec des récepteurs hormonaux positifs et pour lesquelles la chimiothérapie n'est actuellement pas envisagée. Les patientes de l'étude d'enregistrement n'avaient pas été précédemment traitées par trastuzumab ou par un inhibiteur de l'aromatase (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Aucune donnée relative à l'efficacité de cette association par rapport au trastuzumab en association avec un inhibiteur de l'aromatase n'est disponible dans cette population de patientes.

Posologie TYVERB 250 mg Comprimé pelliculé Boîte de 1 Flacon de 70

Le traitement par Tyverb doit être initié uniquement par un médecin expérimenté dans l'administration de médicaments anticancéreux.

La surexpression des récepteurs HER2 (ErbB2) est définie par un score IHC3+, ou IHC2+ par immunohistochimie avec amplification génique, ou par amplification génique seule. Le statut HER2 devra être déterminé en utilisant une méthode précise et dûment validée.

Posologie

Posologie de Tyverb en association avec la capécitabine.

La posologie recommandée de Tyverb est de 1 250 mg (soit cinq comprimés) en une prise par jour, en continu.

La dose recommandée de capécitabine est de 2 000 mg/m²/jour, en deux prises à 12 heures d'intervalle, du jour J1 à J14 d'un cycle de 21 jours (voir rubrique 5 .1). La capécitabine doit être prise au cours d'un repas, ou dans les 30 minutes suivant la prise alimentaire. Se référer au Résumé des Caractéristiques de Produit de la capécitabine.

Posologie de Tyverb en association avec le trastuzumab

La posologie recommandée de Tyverb est de 1000 mg (soit quatre comprimés) en une prise par jour, en continu.

La dose recommandée de trastuzumab est de 4 mg/kg en dose de charge, administrée par voie intraveineuse (IV), suivi de 2 mg/kg par voie IV, une fois par semaine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du trastuzumab.

Posologie de Tyverb en association avec un inhibiteur de l'aromatase

La posologie recommandée de Tyverb est de 1 500 mg (soit six comprimés) en une prise par jour, en traitement continu.

Pour la dose de l'inhibiteur d'aromatase co-administré, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant.

Report de prise et réduction de la posologie

Evènements cardiaques

Le traitement par Tyverb doit être arrêté en cas de diminution symptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG), ce qui constitue un événement de grade 3 ou plus selon la classification du NCI – CTCAE (" National Cancer Institute - Common Terminology Criteria Adverse Event "), ou si la valeur de la FEVG décroît à une valeur inférieure à la limite normale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Tyverb pourra être ré-administré à une posologie réduite (750 mg/jour quand il est administré avec le trastuzumab, 1000 mg/jour quand il est administré avec la capécitabine ou 1250 mg/jour quand il est administré avec un inhibiteur de l'aromatase) après une interruption d'au moins 2 semaines et à condition que la FEVG soit revenue à une valeur normale et que le patient soit asymptomatique.

Atteinte pulmonaire/Pneumopathie interstitielles

Le traitement par Tyverb devra être arrêté chez les patients présentant des symptômes pulmonaires de grade 3 ou plus selon la classification du NCI - CTCAE (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Diarrhée

Une interruption du traitement par Tyverb doit être envisagée en cas de survenue d'une diarrhée de grade 3 selon la classification du NCI - CTCAE, ou bien d'une diarrhée de grade 1 ou 2 associée à des complications (crampes abdominales modérées à sévères, nausée ou vomissements de grade 2 ou plus selon la classification du NCI-CTCAE, diminution de l'indice de performance, fièvre, sepsis, neutropénie, saignement avéré ou déshydratation) (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). Lorsque la diarrhée sera revenue à un grade 1 ou moins, le traitement par Tyverb pourra être repris à une posologie plus faible (dose de 1000 mg/jour réduite à 750 mg/jour, dose de 1250 mg/jour réduite à 1000 mg/jour ou dose de 1500 mg/jour réduite à 1250 mg/jour). Le traitement par Tyverb doit être définitivement arrêté chez les patients ayant une diarrhée de grade 4 selon la classification NCI-CTCAE.

Autres toxicités

Une interruption ou un arrêt du traitement par Tyverb doit être envisagé chez les patients présentant une toxicité de grade 2 ou plus selon la classification du NCI - CTCAE. Après diminution de la toxicité, soit un retour au grade 1 ou à la normale, la reprise du traitement pourra être envisagée à une posologie de 1000 mg/jour, en association avec le trastuzumab, 1250 mg/jour, en association avec la capécitabine ou 1500 mg/jour, en association avec un inhibiteur de l'aromatase. En cas de réapparition de la toxicité, le traitement par Tyverb pourra être repris à une posologie réduite (750 mg/jour en association avec le trastuzumab, 1000 mg/jour en association avec la capécitabine ou 1250 mg/jour en association avec un inhibiteur de l'aromatase).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée. Tyverb doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, en raison de l'absence de données dans cette population (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

En cas d'altérations sévères de la fonction hépatique, le traitement par Tyverb devra être arrêté et ne pas être réintroduit (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'administration de Tyverb chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère devra être envisagée avec prudence en raison d'une augmentation de l'exposition systémique au médicament. Les données chez des patients insuffisants hépatiques sont actuellement insuffisantes pour émettre des recommandations en termes d'adaptation posologique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Sujets âgés

Les données actuellement disponibles quant à l'utilisation de Tyverb en association avec la capécitabine et de Tyverb en association avec le trastuzumab chez les sujets âgés de plus de 65 ans sont limitées.

Dans l'étude de phase III de Tyverb en association avec le létrozole, sur la totalité des patientes ayant un cancer du sein métastatique avec des récepteurs hormonaux positifs (population en intention de traiter N=642), 44% étaient âgées de plus de 65 ans. Globalement, aucune différence en termes d'efficacité et de tolérance n'a été observée entre ces patientes et les patientes de moins de 65 ans.

Enfants

La sécurité et l'efficacité de Tyverb n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

La dose quotidienne de Tyverb ne doit pas être divisée. Tyverb doit être pris au moins une heure avant, ou au moins une heure après, un repas. Afin de minimiser la variabilité intra patient, l'administration de Tyverb devra être standardisée par rapport à la prise de nourriture, par exemple, systématiquement une heure avant le repas (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques pour les informations relatives à l'absorption).

En cas d'oubli d'une prise, la dose oubliée ne devra pas être remplacée et la suivante sera prise comme prévu à la posologie journalière recommandée (voir rubrique Surdosage).

Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du médicament co-administré avec Tyverb pour les détails concernant sa posologie incluant les réductions de doses, les contre-indications et les informations de sécurité d'emploi.

Contre indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Effets indésirables Tyverb

Résumé du profil de sécurité

La sécurité d'emploi du lapatinib a été évaluée en monothérapie ou en association à d'autres chimiothérapies dans divers cancers chez plus de 20 000 patients, incluant 198 patients ayant reçu du lapatinib en association avec la capécitabine, 149 patients ayant reçu du lapatinib en association avec le trastuzumab et 654 patients ayant reçu du lapatinib en association avec le létrozole (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Les effets indésirables les plus fréquemment observés (> 25 %) au cours du traitement avec le lapatinib étaient des évènements gastro- intestinaux (tels que les diarrhées, nausées et vomissements) et des rashs. L'érythro-dysesthésie palmo-plantaire était également fréquente (> 25%) quand le lapatinib était administré avec la capécitabine. L'incidence de l'érythro-dysesthésie palmo-plantaire était similaire entre les bras lapatinib + capécitabine et capécitabine seule. La diarrhée a été l'effet indésirable ayant conduit le plus fréquemment à un arrêt du traitement quand le lapatinib était administré en association avec la capécitabine ou avec le létrozole.

Aucun effet indésirable supplémentaire n'a été rapporté en associant le lapatinib avec le trastuzumab. Une augmentation de l'incidence de la toxicité cardiaque a été observée, mais ces évènements sont comparables en nature et en sévérité à ceux observés durant le programme d'études cliniques du lapatinib (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi – toxicité cardiaque). Ces données sont basées sur l'exposition de 149 patients à cette association de traitements dans l'étude pivot.

La convention suivante a été utilisée pour la classification de la fréquence des effets indésirables : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et non connu (les données disponibles ne permettant aucune estimation).

Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés comme étant associés au lapatinib seul ou en association avec la capécitabine, le trastuzumab ou le létrozole :

Affections du système immunitaire

Rare

Réactions d'hypersensibilité (incluant anaphylaxie) (voir rubrique Contre-indications)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Anorexie

Affections psychiatriques

Très fréquent

Insomnie*

Affections du système nerveux

Très fréquent

Céphalées

Fréquent

Céphalées*

Affections cardiaques

Fréquent

Diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (voir rubrique Posologie et mode d'administration – report de prise et réduction de la posologie – évènements cardiaques et rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Affections vasculaires

Très fréquent

Bouffées de chaleur

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent

Epistaxis, toux, dyspnée.

Peu fréquent

Atteinte pulmonaire / pneumopathie interstitielles.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Diarrhées pouvant conduire à une déshydratation (voir rubrique Posologie et mode d'administration – report de prise et réduction de la posologie – diarrhée et rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), nausée, vomissements, dyspepsie*, stomatite*, constipation*, douleurs abdominales*.

Fréquent

Constipation

Affections hépatobiliaires

Fréquent

Hyperbilirubinémie, hépatotoxicité (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Rash (incluant dermatite acnéiforme) (voir rubrique Posologie et mode d'administration - report de prise et réduction de la posologie - autres toxicités), sécheresse cutanée.*", érythro-dysesthésie palmo-plantaire*, alopécie, prurit.

Fréquent

Affections de l'ongle (incluant paronychie)

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquent

Douleurs au niveau des extrémités*, douleurs dorsales*, arthralgies.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Fatigue, inflammation des muqueuses*, asthénie.

*Ces effets indésirables ont été observés quand le lapatinib était administré en association avec la

capécitabine.

Ces effets indésirables ont été observés quand le lapatinib était administré en association avec le

létrozole.

Description d'une sélection d'effets indésirables

Diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) et allongement de l'intervalle QT Des cas de diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ont été rapportés chez environ 1 % des patients traités par lapatinib et étaient asymptomatiques dans plus de 70 % des cas. Les diminutions de la FEVG ont été totalement corrigées ou ont été améliorées dans plus de 70% des cas, dans environ 60 % de ces cas, après l'arrêt du traitement par lapatinib et dans environ 40% de ces cas alors que le lapatinib a été poursuivi. Des diminutions de la FEVG symptomatiques ont été observées chez environ 0,3 % des patients traités par lapatinib en monothérapie ou en association avec d'autres médicaments anticancéreux. Les effets indésirables observés ont inclus une dyspnée, une insuffisance cardiaque et des palpitations. Au total, 58% des patients symptomatiques ont présenté une disparition totale des symptômes. Les diminutions de la FEVG ont été rapportées chez 2,5 % des patients ayant reçu le lapatinib en association avec la capécitabine, par rapport à 1,0 % avec la capécitabine seule. Une diminution de la FEVG a été rapportée dans 3,1% des patients ayant reçu du lapatinib en association avec le létrozole comparé à 1,3% des patients ayant reçu du létrozole plus placebo. Des diminutions de la FEVG ont été rapportées chez 6,7% des patients ayant reçu du lapatinib en association avec du trastuzumab, comparé à 2,1 % chez les patients ayant reçu du lapatinib seul.

Une faible augmentation de l'intervalle QTc, concentration-dépendante, a été observée dans une étude non-contrôlée de phase I. Le potentiel du lapatinib à allonger l'intervalle QTc ne peut être exclu (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Diarrhée

Une diarrhée a été observée chez environ 65 % des patients traités par lapatinib associé à la capécitabine, chez 64% des patients traités par lapatinib associé au létrozole et chez 62% des patients traités par lapatinib associé au trastuzumab. La plupart des cas de diarrhée étaient de grade 1 ou 2 et n'ont pas nécessité un arrêt du traitement par lapatinib. Les diarrhées ont en général bien répondu au traitement lors d'une prise en charge précoce (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Toutefois, quelques cas d'insuffisance rénale aigue, secondaires à une déshydratation sévère induite par une diarrhée, ont été rapportés.

Rash

Un rash a été observé chez environ 28 % des patients traités par lapatinib associé à la capécitabine, chez 45% des patients ayant reçu du lapatinib en association avec le létrozole et chez 23 % des patients ayant reçu du lapatinib en association avec le trastuzumab. En général, les rashs ont été de faible grade et n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement par lapatinib. Il est recommandé aux médecins prescripteurs d'effectuer un examen cutané avant le traitement et régulièrement pendant le traitement. Il est fortement suggéré aux patients présentant des réactions cutanées d'éviter toute exposition au soleil et d'appliquer un écran solaire d'indice élevé ≥ 30. Si une réaction cutanée apparaît, un examen corporel complet doit être effectué à chaque visite jusqu'à 1 mois après la résolution. Les patients avec des réactions cutanées étendues ou persistantes doivent être orientés vers un dermatologue.

Hépatotoxicité

Le risque d'hépatotoxicité induite par le lapatinib a été associé au portage des allèles DQA1*02:01 et

DRB1*07:01. (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration



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