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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

TYVERB 250 mg

Conditionnement modifié ou retiré de la vente depuis le 29.08.2008

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Lapatinib
laboratoire: Glaxosmithkline

Comprimé pelliculé
Flacon de 120
Toutes les formes

Précautions d'emploi

- L'étude de HER2 doit être effectuée dans un laboratoire spécialisé pouvant garantir la validation adéquate des procédures d'analyses.
- L'utilisation du lapatinib est associée à un risque de cardiotoxicité. Une surveillance étroite de la fonction cardiaque doit être réalisée chez tous les patients susceptibles d'être traités (voir le paragraphe "cardiotoxicité" ci-dessous).
CARDIOTOXICITE :
- Il n'y a pas de données sur le rapport bénéfice/risque du traitement chez les patients tels que définis ci-dessous et qui étaient exclus de l'essai clinique de phase III. De ce fait, le traitement n'est pas recommandé chez ces patients :
. Antécédent d'angor symptomatique ou non contrôlé.
. Antécédent d'arythmie cliniquement significative ou nécessitant un traitement, à l'exception des fibrillations auriculaires asymptomatiques nécessitant un traitement anticoagulant.
. Infarctus du myocarde de moins de 6 mois.
. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique ou non contrôlée.
. Fraction d'éjection ventriculaire gauche en dessous de la limite normale.
- Des cas de diminution de la FEVG ont été rapportés avec le lapatinib.
- Avant toute initiation de traitement, une évaluation de la FEVG doit être réalisée afin de s'assurer que la valeur de base de la FEVG est comprise dans les limites des valeurs normales. Un contrôle de la FEVG devra être réalisé toutes les 6 semaines pendant les 12 premières semaines puis toutes les 12 semaines afin de s'assurer que la FEVG ne diminue pas en dessous des limites inférieures de la valeur normale (voir paragraphe ci-après "Conduite à tenir en cas de diminution de la FEVG").
- Conduite à tenir en cas de diminution de la FEVG :
. Patients asymptomatiques :
Chez les patients qui présentent une diminution de plus de 20% de la FEVG par rapport à la valeur initiale et en dessous de la valeur normale, le traitement doit être temporairement arrêté.
Si la FEVG se normalise dans les 3 semaines, le traitement par Tyverb peut être réinstauré à la dose de 1000 mg/jour (4 comprimés). Chez ces patients, une surveillance de la FEVG doit être réalisée 3 semaines après la réintroduction du traitement, puis 6 semaines après, puis toutes les 6 semaines.
Si la diminution de la FEVG persiste (diminution de plus de 20% de la FEVG par rapport à la valeur initiale et en dessous de la valeur normale), le traitement par Tyverb doit être arrêté définitivement. Une surveillance de la FEVG doit être réalisée toutes les 6 semaines, pendant au moins 18 semaines ou jusqu'à résolution.
. Patients symptomatiques :
Les patients ayant une dysfonction ventriculaire gauche de grade 3 ou 4 (critères NCI) doivent arrêter définitivement le traitement par Tyverb.
PNEUMOPATHIES INTERSTITIELLES :
Des événements indésirables pneumologiques ont été décrits chez des patients traités par Tyverb au cours des essais cliniques.
Chez les patients qui présentent de manière inexpliquée des symptômes pulmonaires tels que dyspnée, toux et fièvre, le traitement par Tyverb doit être interrompu dans l'attente d'explorations diagnostiques.
En cas de diagnostic de pneumopathie interstitielle, le traitement par Tyverb doit être arrêté et un traitement adéquat doit être instauré si nécessaire.
INSUFFISANCE HEPATIQUE :
L'effet d'une insuffisance hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques de Tyverb a été évalué lors d'un essai clinique (voir section propriétés pharmacocinétiques "Populations spéciales"). Au vu du risque d'augmentation de l'exposition systémique (ASC) en cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère, et d'une éventuelle prolongation de la demi-vie (en cas d'insuffisance hépatique sévère), une attention particulière devra être portée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée à sévère.
INSUFFISANCE RENALE :
En l'absence de donnée spécifique, Tyverb doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir section propriétés pharmacocinétiques).
DIARRHEES :
Des diarrhées pouvant être parfois sévères ont été rapportées sous traitement par Tyverb (voir section effets indésirables). Une prise en charge précoce de la diarrhée à l'aide de médicaments antidiarrhéiques complétée de règles hygiénodiététiques doit être envisagée. En cas de diarrhée sévère, une réhydratation hydro-électrolytique orale ou intraveineuse peut s'avérer nécessaire avec interruption ou arrêt du traitement par Tyverb.
- Grossesse : il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de Tyverb chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Le risque potentiel chez l'homme est inconnu. Tyverb ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité avérée. En cas d'utilisation pendant la grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le foetus. Par conséquent, les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement.
- Association nécessitant des précautions d'emploi : anti-acides.

Grossesse et allaitement

Grossesse :
Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de Tyverb chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir section données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.
Tyverb ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité avérée. En cas d'utilisation pendant la grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le foetus.
Par conséquent, les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement.
Allaitement :
Le passage de lapatinib dans le lait maternel n'a pas été étudié. Un retard de croissance a été observé chez les rats exposés au lapatinib via le lait maternel. En conséquence, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement.

Effet sur la conduite de véhicules

Les effets sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Cependant, des cas de fatigue ont été rapportés chez certains patients recevant un traitement par Tyverb. Les patients doivent être avertis du risque de fatigue et ceci doit être pris en compte pour l'évaluation de l'aptitude d'un patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir section effets indésirables).

Comment ça marche ?

ABSORPTION :
- Après administration orale de Tyverb, l'absorption est incomplète et variable (coefficient de variation de l'ASC d'environ 50 à 100%). Les concentrations sériques apparaissent après un temps de latence médian de l'ordre de 0,25 heure (intervalle compris entre 0 et 1,5 heure). Les pics des concentrations plasmatiques (Cmax) de lapatinib sont atteints environ 4 heures après administration.
A l'état d'équilibre, une dose journalière de 1250 mg entraîne des valeurs (moyenne géométrique, avec intervalle de confiance à 95%) de la Cmax de 2,43 µg/ml (IC95% : 1,47 à 3,77) et de l'ASC de 36,2 µg.hr/ml (IC95% : 23,4 à 56).
- Chez le sujet non à jeun, après administration d'une dose unique de 100 mg, la Cmax était de 92 ng/ml (79 à 109 ng/ml) et l'ASC pour cette même dose était de 1136 ng.h/ml (écart : 926-1395 ng.h/ml). L'imprégnation systémique en lapatinib augmente en général en fonction des augmentations de dose.
L'accumulation de lapatinib apparaît après administration de doses répétées journalières : l'état d'équilibre est atteint en 6 à 7 jours, suggérant une demi-vie d'élimination réelle de 24 heures.
Des modifications significatives de l'imprégnation systémique de lapatinib apparaissent lors de co-administration de médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome CYP3A.
L'exposition systémique au lapatinib est augmentée par la prise de nourriture. Les valeurs d'ASC du lapatinib ont été environ 3 et 4 fois plus élevées (valeurs de Cmax environ 2,5 et 3 fois plus élevées) lorsque les doses ont été administrées avec un repas respectivement peu riche en graisse (5% de graisse, 500 calories) ou très riche en graisse (50% de graisse, 1000 calories).
DISTRIBUTION :
Une forte liaison (> 99%) du lapatinib aux protéines plasmatiques (albumine et alpha-1 glycoprotéine acide) a été observée in vitro. Une étude réalisée in vitro à partir de plasma humain a mis en évidence une faible liaison du lapatinib aux érythrocytes. Une étude réalisée in vitro sur cellule rénale de chien (cellule MDCK de type 2) a montré que le lapatinib et son métabolite sont tous deux substrats de la PgP.
Des études in vitro ont montré que le lapatinib est substrat pour les transporteurs BCRP (ABCG1) et pour la PgP (glycoprotéine p, ABCB1). In vitro, le lapatinib inhibe ces transporteurs d'efflux de même que le transporteur d'influx hépatique OATP 1B1, à des concentrations cliniquement pertinentes (valeurs d'IC50 = 2,3 µg/ml). La signification clinique de ces effets sur la pharmacocinétique d'autres médicaments ou sur l'activité pharmacologique d'autres agents anticancéreux n'est pas connue.
METABOLISME :
- Le lapatinib est fortement métabolisé, principalement par les cytochromes CYP3A4 et CYP3A5, avec une faible contribution des cytochromes CYP2C19 et CYP2C8 conduisant à la formation de nombreux métabolites oxydés, aucun d'entre eux ne représentant plus de 14% de la dose retrouvée au niveau des fèces ou plus de 10% de la concentration plasmatique de lapatinib.
In vitro, le lapatinib inhibe les cytochromes CYP3A (Ki = 0,6 à 2,3 µg/ml) et le cytochrome CYP2C8 (Ki = 0,3 µg/ml) à des concentrations cliniquement pertinentes. Le lapatinib n'inhibe pas de façon significative les enzymes suivantes au niveau des microsomes hépatiques humains : CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6. De même, il n'inhibe pas de façon significative les enzymes UGT (valeurs d'IC50 mesurées in vitro : > = 6,9 µg/ml).
- Chez des volontaires sains traités par kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4) à la posologie de 200 mg, 2 fois/jour pendant 7 jours, l'imprégnation systémique au lapatinib a été augmentée d'environ 3,6 fois, et la demi-vie augmentée de 1,7 fois.
Chez des volontaires sains traités par la carbamazépine (inducteur du CYP3A4) à la posologie de 100 mg, 2 fois/jour pendant 3 jours puis 300 mg 2 fois par jour pendant 17 jours, l'imprégnation systémique au lapatinib a été diminuée d'environ 72%.
ELIMINATION :
La demi-vie d'élimination du lapatinib mesurée après administration de doses uniques augmente proportionnellement à l'augmentation des doses. Cependant, après administration quotidienne, l'état d'équilibre est observé dans les 6 à 7 jours, indiquant une demi-vie effective de 24 heures.
L'élimination du lapatinib se fait essentiellement par métabolisme via les cytochromes CYP3A4/5. La voie principale d'élimination du lapatinib et de ses métabolites est au niveau des fèces, avec une excrétion rénale négligeable (moins de 2% de lapatinib inchangé + métabolites).
La quantité de lapatinib retrouvée au niveau des fèces est de l'ordre de 27% (valeur médiane) de la dose ingérée (intervalle : 3 à 67%).
POPULATIONS SPECIALES :
- Insuffisance rénale :
L'effet de l'insuffisance rénale et de l'hémodialyse sur les paramètres pharmacocinétiques du lapatinib n'a pas été évalué. Cependant, au vu de l'excrétion rénale négligeable (moins de 2% de la dose administrée : lapatinib inchangé + métabolites), il est peu probable qu'un effet soit observé.
- Insuffisance hépatique :
Le lapatinib est métabolisé principalement au niveau du foie. Les paramètres pharmacocinétiques du lapatinib ont été examinés chez des sujets ayant une insuffisance hépatique modérée (n = 8) ou sévère (n = 4) avec un score de Child-Pugh respectivement de 7-9, ou supérieur à 9, et chez 8 volontaires sains. Après administration d'une dose unique de 100 mg, l'air sous la courbe (ASC) au lapatinib a été respectivement augmentée d'environ 56% et 85% chez les patients insuffisants hépatiques modérés et sévères. L'administration de Tyverb chez des patients ayant une altération de la fonction hépatique devra être envisagée avec prudence (voir section "Dosage et administration" et "Mises en garde et précautions d'emploi").



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