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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

VALPROATE DE SODIUM IREX 200 mg/ml

Conditionnement modifié ou retiré de la vente depuis le 06.03.2006

Médicament générique du Depakine
Classe thérapeutique: Neurologie-psychiatrie
principes actifs: Sodium valproate
laboratoire: Winthrop Medicaments

Solution buvable
Flacon (+ seringue doseuse graduée en mg-ml) de 40 ml
Toutes les formes
6,18€* (remboursé à 65%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 7,00 €
Tous les génériques

Précautions d'emploi

MISES EN GARDE :
L'introduction d'un médicament anti-épileptique peut, rarement, être suivie d'une recrudescence des crises ou l'apparition d'un nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations spontanées observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne le valproate, il s'agit essentiellement d'une modification du traitement anti-épileptique concomitant ou d'une interaction pharmacocinétique (voir interactions), d'une toxicité (hépatopathie ou encéphalopathie : voir mises en garde et effets indésirables) ou d'un surdosage.
- Hépatopathies :
. Conditions de survenue :
Des atteintes hépatiques d'évolution sévère parfois mortelle ont été rapportées exceptionnellement.
Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d'origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l'âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l'âge.
Dans la grande majorité des cas, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2ème et la 12ème semaine et, généralement au cours de polythérapie anti-épileptique.
. Signes évocateurs :
Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique. En particulier, il convient de prendre en considération, notamment chez les patients à risque (voir conditions de survenue) deux types de manifestations qui peuvent précéder l'ictère :
. d'une part des signes généraux non spécifiques, généralement d'apparition soudaine tels que asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales ;
. d'autre part, une réapparition des crises épileptiques alors que le traitement est correctement suivi.
Il est recommandé d'informer le patient, ou sa famille s'il s'agit d'un enfant, que l'apparition d'un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation. Celle-ci comportera, outre l'examen clinique, la pratique immédiate d'un contrôle biologique des fonctions hépatiques.
. Détection :
Pendant les 6 premiers mois du traitement, une surveillance des fonctions hépatiques doit être périodiquement pratiquée.
Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autres anomalies biologiques [diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases (voir précautions d'emploi)], doit conduire à arrêter le traitement par le valproate de sodium (ainsi que par prudence et s'ils sont co-prescrits, les dérivés salicylés, puisqu'ils utilisent la même voie métabolique).
- Pancréatite :
Des cas de pancréatites dont l'évolution est parfois mortelle ont été exceptionnellement rapportés. Ils peuvent s'observer quels que soient l'âge et l'ancienneté du traitement, les jeunes enfants paraissant particulièrement exposés à ce risque.
Les pancréatites d'évolution défavorable sont généralement observées chez le jeune enfant, ou chez les patients présentant une épilepsie sévère, des lésions cérébrales ou une polythérapie anti-épileptique.
Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risque d'évolution mortelle.
PRECAUTIONS D'EMPLOI :
- Pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant le début du traitement (voir contre-indications) et une surveillance périodique pendant les 6 premiers mois, tout spécialement chez les patients à risque (voir mises en garde).
- Il est à souligner que, comme avec la plupart des anti-épileptiques, on peut observer, notamment en début de traitement, une augmentation modérée isolée et transitoire des transaminases, en l'absence de tout signe clinique.
Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine), de reconsidérer éventuellement la posologie et de réitérer les contrôles en fonction de l'évolution des paramètres.
- Chez l'enfant de moins de 3 ans, il est conseillé de n'utiliser le valproate de sodium qu'en monothérapie, après avoir évalué l'intérêt thérapeutique par rapport au risque d'hépatopathie et de pancréatite chez les patients de cette classe d'âge (voir mises en garde).
- Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandé préalablement au traitement ainsi qu'avant une intervention chirurgicale et en cas d'hématomes ou de saignements spontanés (voir effets indésirables).
- Chez l'enfant, éviter la prescription simultanée de dérivés salicylés compte tenu du risque d'hépatotoxicité (voir mises en garde) et du risque hémorragique.
- Chez l'insuffisant rénal, il convient de tenir compte de l'augmentation des concentrations sériques de forme libre d'acide valproïque et de diminuer la posologie en conséquence.
- En cas de syndrome douloureux abdominal aigu comme en cas de manifestations digestives à type de nausées, vomissements et/ou anorexie, il faut savoir évoquer le diagnostic de pancréatite et en cas d'élévations des enzymes pancréatiques, interrompre le traitement en mettant en place les mesures thérapeutiques alternatives qui s'imposent.
- Le valproate de sodium est déconseillé chez les patients porteurs d'un déficit enzymatique du cycle de l'urée. Quelques cas d'hyperammoniémie associés à un état stuporeux ou à un coma ont été décrits chez ces patients.
Chez les enfants présentant des antécédents hépatodigestifs inexpliqués (anorexie, vomissements, accès de cytolyse), accès de léthargie ou coma, retard mental ou en cas d'antécédents familiaux de décès néonatals ou dans l'enfance, des explorations métaboliques et notamment une ammoniémie à jeun et post-prandiale doivent être effectuées avant tout traitement par le valproate de sodium.
- Bien que le valproate de sodium soit reconnu comme n'entraînant qu'exceptionnellement des manifestations d'ordre immunologique, son utilisation chez un sujet présentant un lupus érythémateux disséminé devra être pesée en fonction du rapport bénéfice/risque.
- Grossesse :
. Risque lié à l'épilepsie et aux anti-épileptiques : tous anti-épileptiques confondus, il a été montré que dans la descendance des femmes épileptiques traitées, le taux global de malformations est de 2 à 3 fois supérieur à celui (3 pour cent environ) de la population générale. Bien que l'on constate une augmentation du nombre d'enfants malformés avec la polythérapie, la part respective des traitements et de la maladie n'a pas été réellement établie. Les malformations le plus souvent rencontrées sont des fentes labiales et des malformations cardiovasculaires. L'interruption brutale du traitement anti-épileptique peut entraîner pour la mère une aggravation de la maladie préjudiciable au foetus.
. Risque lié au valproate :
Chez l'animal : l'expérimentation met en évidence un effet tératogène chez la souris, le rat, le lapin.
Chez l'homme : le risque global de malformation lors de l'administration au premier trimestre n'est pas supérieur à celui des autres anti-épileptiques. Cependant, le valproate de sodium semble induire préférentiellement des anomalies de fermeture du tube neural : myéloméningocèle, spina bifida, etc, malformations dont le diagnostic anténatal est possible. La fréquence de cet effet est de l'ordre de 1 pour cent. Quelques cas de dysmorphies faciales et d'anomalies des membres ont été rapportés. La fréquence de ces effets n'est pas clairement établie à l'heure actuelle.
. Compte tenu de ces données : chez une femme épileptique traitée par le valproate de sodium, il ne semble pas légitime de déconseiller une conception, si une grossesse est envisagée, c'est l'occasion de peser à nouveau l'indication du traitement anti-épileptique, pendant la grossesse, un traitement anti-épileptique efficace par le valproate de sodium ne doit pas être interrompu ; la monothérapie est souhaitable ; il convient d'administrer la dose journalière minimale efficace et de la répartir en plusieurs prises. Toutefois, une surveillance anténatale spécialisée doit être mise en route pour déceler l'éventuelle survenue d'une anomalie de fermeture du tube neural.
. Chez le nouveau-né : les anti-épileptiques ont pu provoquer un syndrome hémorragique chez le nouveau-né. Contrairement au phénobarbital et aux inducteurs enzymatiques, ce syndrome hémorragique, dans le cas du valproate de sodium, n'est probablement pas lié à un déficit en vitamine K. Pratiquer une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène et un temps de coagulation (temps de céphaline activée : TCA) avant l'accouchement chez la mère. Des résultats normaux chez la mère ne permettent pas d'éliminer des anomalies de l'hémostase chez le nouveau-né. Un accouchement traumatique peut majorer le risque hémorragique. Pratiquer à la naissance un dosage du fibrinogène, un temps de coagulation (TCA), une numération plaquettaire chez le nouveau-né.
- Associations nécessitant des précautions d'emploi : antidépresseurs imipraminiques ; carbamazépine ; carbipénèmes, monobactames (méropénème, panipénème, par extrapolation aztréonam, imipénème) ; phénobarbital, primidone ; phénytoïne ; topiramate.

Grossesse et allaitement

Grossesse :
1- Risque lié à l'épilepsie et aux anti-épileptiques :
Tous anti-épileptiques confondus, il a été montré que dans la descendance des femmes épileptiques traitées, le taux global de malformations est de 2 à 3 fois supérieur à celui (3 pour cent environ) de la population générale. Bien que l'on constate une augmentation du nombre d'enfants malformés avec la polythérapie, la part respective des traitements et de la maladie n'a pas été réellement établie.
Les malformations le plus souvent rencontrées sont des fentes labiales et des malformations cardiovasculaires.
L'interruption brutale du traitement anti-épileptique peut entraîner pour la mère une aggravation de la maladie préjudiciable au foetus.
2- Risque lié au valproate :
Chez l'animal : l'expérimentation met en évidence un effet tératogène chez la souris, le rat, le lapin.
Chez l'homme : le risque global de malformation lors de l'administration au premier trimestre, n'est pas supérieur à celui des autres anti-épileptiques.
Cependant, le valproate de sodium semble induire préférentiellement des anomalies de fermeture du tube neural : myéloméningocèle, spina bifida etc, malformations dont le diagnostic anténatal est possible.
La fréquence de cet effet est de l'ordre de 1 pour cent.
Quelques cas de dysmorphies faciales et d'anomalies des membres ont été rapportés.
La fréquence de ces effets n'est pas clairement établie à l'heure actuelle.
3- Compte tenu de ces données :
- chez une femme épileptique traitée par le valproate de sodium, il ne semble pas légitime de déconseiller une conception,
- si une grossesse est envisagée, c'est l'occasion de peser à nouveau l'indication du traitement anti-épileptique,
- pendant la grossesse, un traitement anti-épileptique efficace par le valproate de sodium ne doit pas être interrompu ; la monothérapie est souhaitable ; il convient d'administrer la dose journalière minimale efficace et de la répartir en plusieurs prises.
Toutefois, une surveillance anténatale spécialisée doit être mise en route pour déceler l'éventuelle survenue d'une anomalie de fermeture du tube neural.
4- Chez le nouveau-né :
Les anti-épileptiques ont pu provoquer un syndrome hémorragique chez le nouveau-né. Contrairement au phénobarbital et aux inducteurs enzymatiques, ce syndrome hémorragique, dans le cas du valproate de sodium, n'est probablement pas lié à un déficit en vitamine K.
Pratiquer une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène et un temps de coagulation (temps de céphaline activée : TCA) avant l'accouchement chez la mère. Des résultats normaux chez la mère ne permettent pas d'éliminer des anomalies de l'hémostase chez le nouveau-né.
Un accouchement traumatique peut majorer le risque hémorragique.
Pratiquer à la naissance un dosage du fibrinogène, un temps de coagulation (TCA), une numération plaquettaire chez le nouveau-né.
Allaitement :
Le passage du valproate de sodium dans le lait maternel est faible avec une concentration de 1 à 10 pour cent du niveau sérique et jusqu'ici, les enfants allaités et suivis dans la période néonatale n'ont pas présenté d'effet cliniquement décelé.

Effet sur la conduite de véhicules

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur le risque de somnolence, particulièrement en cas de polythérapie anticonvulsivante ou d'association à d'autres médicaments pouvant majorer la somnolence.

Comment ça marche ?

Les différentes études pharmacocinétiques effectuées pour le valproate, ont montré que :
- la biodisponibilité sanguine du valproate après administration orale est proche de 100 pour cent,
- le volume de distribution est limité essentiellement au sang et aux liquides extracellulaires à échange rapide. Le valproate diffuse dans le LCR et dans le cerveau,
- la demi-vie est de 15 à 17 heures,
- l'efficacité thérapeutique nécessite une concentration sérique minimale de 40-50 mg/L, avec une large fourchette comprise entre 40 et 100 mg/L. Des taux se maintenant au-delà de 200 mg/L nécessitent une réduction de la posologie,
- la concentration plasmatique d'équilibre est atteinte en 3 à 4 jours,
- la fixation protéique du valproate est très importante. Elle est dose-dépendante et saturable,
- l'excrétion du valproate est essentiellement urinaire après métabolisation par glucuroconjugaison et bêta-oxydation,
- la molécule de valproate est dialysable, mais l'hémodialyse ne touche que la fraction libre de valproate sanguin (environ 10 pour cent),
- le valproate n'est pas inducteur des enzymes impliquées dans le système métabolique du cytochrome P450 : contrairement à la plupart des autres anti-épileptiques, il n'accélère pas de ce fait sa propre dégradation, ni celle d'autres substances telles que les oestroprogestatifs et les antivitamines K.



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