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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

VFEND 200 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Infectiologie - Parasitologie
principes actifs: Voriconazole
laboratoire: Pfizer Limited

Poudre pour solution pour perfusion IV
Boîte de 1 Flacon de 200 mg
Toutes les formes

Précautions d'emploi

Hypersensibilité

Il convient d'être prudent en cas d'administration de VFEND chez des patients ayant présenté des réactions d'hypersensibilité à d'autres azolés (voir aussi rubrique Effets indésirables).

Durée du traitement
La durée du traitement avec la forme intraveineuse ne devra pas dépasser 6 mois (voir rubrique Données de sécurité précliniques ).

Système cardiovasculaire

Le voriconazole a été associé à un allongement de l'intervalle QTc. De rares cas de torsades de pointes ont été rapportés chez des patients traités par voriconazole présentant des facteurs de risque ayant pu y contribuer tels que des antécédents de chimiothérapie cardiotoxique, de cardiomyopathie, d'hypokaliémie et la prise de médicaments concomitants. Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients présentant des conditions potentiellement pro-arythmogènes, telles que : • Allongement du QTc congénital ou acquis. • Cardiomyopathie, en particulier en présence d'une insuffisance cardiaque. • Bradycardie sinusale. • Présence d'arythmie symptomatique.

• Médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QTc . Les perturbations électrolytiques telles qu'une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une hypocalcémie doivent être surveillées et corrigées, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par voriconazole (voir rubrique Posologie et mode d'administration ). Une étude a évalué chez des volontaires sains l'effet sur l'intervalle QTc de doses uniques de voriconazole allant jusqu'à 4 fois la dose journalière usuelle. Aucun patient n'a présenté d'intervalle dépassant la valeur seuil de 500 msec, valeur pouvant être cliniquement significative (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques ).

Réactions liées à la perfusion
Des réactions liées à la perfusion, principalement flush et nausées, ont été observées lors de l’administration de voriconazole par voie intraveineuse. En fonction de la sévérités des symptômes, l’arrêt du traitement pourra être envisagé (voir rubrique Effets indésirables ).

Toxicité hépatique

Au cours des essais cliniques, des cas peu fréquents de réactions hépatiques sévères sont survenus lors du traitement par voriconazole (y compris hépatite clinique, cholestase et insuffisance hépatique fulminante, incluant des décès). Les cas de réactions hépatiques ont été observés principalement chez des patients présentant d'autres affections sous-jacentes graves (principalement hémopathies malignes). Des réactions hépatiques transitoires, comme des hépatites et des ictères sont survenues chez des patients ne présentant pas d'autre facteur de risque identifiable. Les troubles hépatiques ont généralement été réversibles à l'arrêt du traitement (voir rubrique Effets indésirables).

Surveillance de la fonction hépatique

Il convient de surveiller étroitement l'apparition d'une toxicité hépatique chez les patients recevant VFEND. La prise en charge des patients doit inclure une évaluation en laboratoire de la fonction hépatique (en particulier de l'ASAT et de l'ALAT) au début du traitement par VFEND et au moins une fois par semaine pendant le premier mois de traitement. La durée du traitement doit être aussi courte que possible. Cependant, si, après évaluation du rapport bénéfice-risque, le traitement est poursuivi (voir rubrique Posologie et mode d'administration), la fréquence de la surveillance pourra être diminuée à une fois par mois si aucune modification des tests de la fonction hépatique n'est observée.

En cas d'élévation significative des tests de la fonction hépatique, le traitement par VFEND doit être interrompu, à moins que l'évaluation médicale du rapport bénéfice-risque du traitement ne justifie sa poursuite.

La surveillance de la fonction hépatique doit être effectuée chez les enfants et les adultes.

Effets indésirables visuels

Des cas d'effets indésirables visuels prolongés ont été rapportés, incluant une vision trouble, une névrite optique et un oedème papillaire (voir rubrique Effets indésirables).

Effets indésirables rénaux

Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients atteints de pathologies graves traités par VFEND. Les patients sous voriconazole sont susceptibles d'être traités simultanément par des médicaments néphrotoxiques et de présenter des affections concomitantes pouvant conduire à une altération de la fonction rénale (voir rubrique Effets indésirables).

Surveillance de la fonction rénale

Les patients doivent être surveillés afin de détecter toute anomalie de la fonction rénale. Cette surveillance doit comprendre une évaluation en laboratoire, en particulier de la créatinine sérique.

Surveillance de la fonction pancréatique

Les patients, particulièrement les enfants, qui présentent des facteurs de risque de pancréatite aiguë (par exemple chimiothérapie récente, greffe de cellules souches hématopoïétiques [GCSH]), doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par VFEND. La surveillance de l'amylase ou de la lipase sérique est à envisager dans cette situation clinique.

Effets indésirables cutanés

A de rares occasions, certains patients ont développé des réactions cutanées exfoliatives, telles que le syndrome de Stevens-Johnson, lors d'un traitement par VFEND. En cas d'éruption cutanée, le patient doit être étroitement surveillé et VFEND doit être interrompu si les lésions progressent. VFEND a également été associé à des cas de phototoxicité et de pseudo-porphyrie. Il est recommandé à tous les patients, y compris les enfants, d e ne pas s'exposer au soleil pendant le traitement par VFEND et de prendre des mesures appropriées telles que le port de vêtements pour se protéger ou l'utilisation d'écrans solaires ayant un indice de protection (IP) élevé.

Traitement à long terme

Une exposition au long cours au voriconazole (traitement curatif ou prophylactique) sur une durée supérieure à 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice-risque. Les médecins doivent par conséquent envisager la nécessité de limiter l'exposition à VFEND (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques). Les événements indésirables sévères suivants ont été signalés lors d'un traitement à long terme par VFEND :

Des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC) ont été rapportés chez des patients, certains d'entre eux avaient rapporté des réactions phototoxiques auparavant. En cas de survenue de réactions phototoxiques, un avis pluridisciplinaire doit être demandé, et le patient doit être adressé à un dermatologue. L'arrêt de VFEND et le recours à d'autres agents antifongiques doivent être envisagés. Un bilan dermatologique doit être pratiqué de façon systématique et régulière, si le traitement par VFEND est poursuivi malgré l'apparition de lésions associées à une phototoxicité, afin de permettre le dépistage et la prise en charge précoces de lésions précancéreuses. VFEND doit être arrêté en présence de lésions cutanées précancéreuses ou d'un carcinome épidermoïde de la peau.

Des cas de périostite non infectieuse avec élévation des taux de fluorure et de phosphatases alcalines ont été rapportés chez des patients transplantés. Si un patient développe une douleur du squelette et présente des clichés radiologiques compatibles avec une périostite, l'arrêt de VFEND doit être envisagé après avis pluridisciplinaire.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité chez les enfants de moins de deux ans n'a pas été établie (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques). Le voriconazole est indiqué chez les enfants à partir de deux ans. La fonction hépatique doit être surveillée chez les enfants et les adultes. La biodisponibilité orale peut être limitée chez les enfants âgés de 2 à < 12 ans qui souffrent de malabsorption et qui présentent un très faible poids corporel pour leur âge. Dans ce cas, l'administration du voriconazole par voie intraveineuse est recommandée.

La fréquence des réactions de phototoxicité est plus élevée dans la population pédiatrique. L'évolution vers un CEC ayant été rapportée, des mesures strictes de photoprotection sont nécessaires dans cette population de patients. Chez les enfants présentant des lésions de photovieillissement telles que des lentigos ou des éphélides, il est recommandé d'éviter de s'exposer au soleil et d'effectuer une surveillance dermatologique, même après l'arrêt du traitement.

Prophylaxie

En cas d'événements indésirables liés au traitement (hépatotoxicité, réactions cutanées sévères incluant une phototoxicité et un CEC, troubles visuels prolongés ou sévères et périostite), l'arrêt du voriconazole et le recours à d'autres agents antifongiques doivent être envisagés.

Phénytoïne (substrat de l'isoenzyme CYP2C9 et inducteur puissant du CYP450)

Une surveillance étroite des concentrations de phénytoïne est recommandée en cas d'administration concomitante avec la phénytoïne et le voriconazole. L'administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne doit être évitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Efavirenz (inducteur du CYP450 ; inhibiteur et substrat du CYP3A4)

Lors de l'administration concomitante de voriconazole et d'éfavirenz, la dose de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et la dose d'éfavirenz doit être diminuée à 300 mg toutes les 24 heures (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Rifabutine (inducteur puissant du CYP450)

Une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des effets indésirables liés à la rifabutine (par exemple uvéite) est recommandée en cas d'administration concomitante de rifabutine et de voriconazole. L'administration concomitante de voriconazole et de rifabutine doit être évitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Ritonavir (inducteur puissant du CYP450 ; inhibiteur et substrat du CYP3A4)

L'administrationconcomitante de voriconazole et de ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) doit être évitée sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient justifie l'utilisation du voriconazole (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Evérolimus (substrat du CYP3A4, substrat de la glycoprotéine P)

L'administration concomitante de voriconazole et d'évérolimus n'est pas recommandée car il est attendu que le voriconazole augmente significativement les concentrations d'évérolimus. Les données sont actuellement insuffisantes pour recommander une adaptation posologique dans cette situation (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Méthadone (substrat du CYP3A4)

Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés à la méthadone, incluant un allongement de l'intervalle QTc, est recommandée en cas d'administration concomitante avec le voriconazole, en raison de l'augmentation des taux de méthadone après administration concomitante avec le voriconazole. Une réduction de la posologie de la méthadone peut être nécessaire (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Opiacés d'action rapide (substrat du CYP3A4)

Une réduction de la dose d'alfentanil, de fentanyl et des autres opiacés d'action rapide, de structure similaire à l'alfentanil et métabolisés par le CYP3A4 (par exemple sufentanil) doit être envisagée lors de l'administration concomitante avec le voriconazole (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Puisque l'administration concomitante de l'alfentanil avec le voriconazole prolonge la demi-vie de l'alfentanil de 4 fois et que d'après la publication d'une étude indépendante, l'administration concomitante de voriconazole et de fentanyl a entraîné une augmentation de l'ASC 0- ∞ moyenne du fentanyl, une surveillance fréquente des effets indésirables associés aux opiacés (incluant une plus longue période de surveillance respiratoire) peut être nécessaire.

Opiacés d'action longue (substrat du CYP3A4)

Une réduction de la dose d'oxycodone et des autres opiacés d'action longue métabolisés par le CYP3A4 (par exemple hydrocodone) doit être envisagée lors de l'administration concomitante avec le voriconazole. Une surveillance fréquente des effets indésirables associés aux opiacés peut être nécessaire (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Fluconazole (inhibiteur du CYP2C9, CYP2C19 et du CYP3A4)

L'administration orale concomitante du voriconazole et du fluconazole a entraîné une augmentation significative de la Cmax et de l' ASCτ du voriconazole chez des sujets sains. La réduction de la dose et/ou de la fréquence du voriconazole et du fluconazole qui permettrait d'éliminer cet effet n'a pas été établie. Une surveillance des effets indésirables associés au voriconazole est recommandée lorsque le voriconazole est administré à la suite du fluconazole (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).


Teneur en sodium
Chaque flacon de VFEND contient 217,6 mg de sodium. Ceci doit être pris en considération pour les patients qui suivent un régime pauvre en sel.

Interactions avec d'autres médicaments

Le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450 et inhibe leur activité. Les inhibiteurs ou les inducteurs de ces isoenzymes peuvent respectivement augmenter ou réduire les concentrations plasmatiques du voriconazole et le voriconazole peut potentiellement augmenter les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes du CYP450. Sauf spécification contraire, toutes les études d'interaction ont été conduites chez des sujets sains adultes de sexe masculin après administrations multiples de 200 mg de voriconazole par voie orale deux fois par jour jusqu'à l'obtention de l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques. Ces résultats sont applicables aux autres populations et aux autres voies d'administration.

Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients ayant un traitement concomitant connu pour allonger l'intervalle QTc. L'administration concomitante est contre-indiquée lorsqu'il existe également un risque que le voriconazole augmente les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par les isoenzymes du CYP3A4 (certains antihistaminiques, la quinidine, le cisapride, le pimozide) (voir ci-dessous et rubrique Contre-indications).

Tableau des interactions

Les interactions entre le voriconazole et d'autres médicaments sont mentionnées dans le tableau ci-dessous. La direction de la flèche pour chaque paramètre pharmacocinétique est basée sur la valeur de l'intervalle de confiance à 90 % du ratio de la moyenne géométrique, située à l'intérieur ( ↔ ), en dessous ( ↓ ) ou au-dessus ( ↑ ) de la fourchette 80-125 %. L'astérisque (*) indique une interaction réciproque. ASC τ , ASC t et ASC 0- représentent respectivement une aire sous la courbe sur un intervalle de dosage, du temps 0 à un temps avec une mesure détectable et du temps 0 à l'infini.

Les interactions dans le tableau sont présentées dans l'ordre suivant : contre-indications, interactions nécessitant une adaptation posologique, interactions nécessitant une surveillance clinique et/ou biologique étroite, et enfin interactions pharmacocinétiques non significatives mais pouvant présenter un intérêt clinique dans ce domaine thérapeutique.

Médicament

[Mécanisme de l'interaction]

Interaction

Changements de la moyenne géométrique (%)

Recommandations en cas de

d'administration

concomitante

Astemizole, cisapride, pimozide, quinidine et terfenadine

[ substrats du CYP3A4]

Bien que n'ayant pas fait l'objet d'études, l'augmentation des

concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongement de l'intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes.

Contre-indiqué (voir rubrique Contre-indications)

Carbamazépine et barbituriques d'action longue (p.ex., phénobarbital, méphobarbital)

[puissants inducteurs du cylochrome P450]

Bien que n'ayant pas fait l'objet d'études, la carbamazépine et les barbituriques d'action longue sont susceptibles de diminuer significativement les concentrations plasmatiques du voriconazole.

Contre-indiqué (voir rubrique Contre-indications)

Efavirenz (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse)

[inducteur du CYP450 ; inhibiteur el substrat du CYP3A4]

Efavirenz 400 mg une fois par jour administré avec 200 mg de voriconazole deux fois par jour *



Efavirenz 300 mg par jour administré avec 400 mg de voriconazole deux fois par jour *

Efavirenz C max ↑ 38 %

Efavirenz ASCτ ↑ 44 %

Voriconazole C max ↓ 61 %

Voriconazole ASCτ ↓ 77 %


Comparativeme nt à 600 mg d'éfavirenz une fois par jour,

Efavirenz C max

Efavirenz ASC τ ↑ 17%

Comparativement à 200 mg de v oriconazole deux fois par jour,

Voriconazole C max ↑ 23%

Voriconazole ASCτ ↓ 7%







L'utilisation de doses standards de voriconazole avec des doses d'éfavirenz de 400 mg une fois par jour ou plus est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).




Le voriconazole peut être administré avec l'éfavirenz, si la dose d'entretien du voriconazole est augmentée à 400 mg deux fois par jour et la dose d'éfavirenz est diminuée à 300 mg une fois par jour.

Lorsque le traitement par voriconazole est arrêté, la dose initiale d'éfavirenz doit être rétablie (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple ergotamine et dihydroergotamine)

[substrats du CYP3A4]

Bien que n'ayant pas fait l'objet d'études, le voriconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de l'ergot de seigle et d'entraîner de l'ergotisme.

Contre-indiqué (voir rubrique Contre-indications)

Rifabutine

[inducteur puissant du CYP450]

300 mg une fois par jour

300 mg une fois par jour (administré avec 350 mg de voriconazole deux fois par jour) *

300 mg une fois par jour (administré avec 400 mg de voriconazol e deux fois par jour) *

Voriconazole C max ↓ 69 % Voriconazole ASCτ ↓ 78 %

Comparativement à 200 mg de v oriconazole deux fois par jour,

Voriconazole C max ↓ 4%

Voriconazole ASCτ ↓ 32%

Rifabutine C max ↑ 195%

Rifabutine ASCτ ↑ 331%

Comparativement à 200 mg de v oriconazole deux fois par jour,

Voriconazole C max ↑ 104%

Voriconazole ASCτ ↑ 87%

L'administration concomitante de voriconazole et de rifabutine doit être évitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru. La dose d'entretien du voriconazole peut être augmentée à 5 mg/kg par voie intraveineuse deux fois par jour ou de 200 mg à 350 mg par voie orale deux fois par jour (100 mg à 200 mg par voie orale deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg) (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des effets indésirables liés à la rifabutine (p.ex. uvéite) est recommandée en cas d'administration concomitante de rifabutine et de voriconazole.

Rifampicine (600 mg une fois par jour)

[puissant inducteur du CYP450]

Voriconazole C max ↓ 93 % Voriconazole ASCτ ↓ 96%

Contre-indiqué (voir rubrique Contre-indications)

Ritonavir (inhibiteur de la protéase)

[puissant inducteur du CYP450 ; substrat et inhibiteur du CYP3A4]

Dose élevée (400 mg deux fois par jour)

Dose faible (100 mg deux fois par jour)

Ritonavir C max and ASC τ ↔

Voriconazole C max ↓ 66 %

Voriconazole ASC τ ↓ 82 %

Ritonavir C max ↓ 25 %

Ritonavir ASC τ ↓13 %

Voriconazole C max ↓ 24 %

Voriconazole ASC τ ↓ 39 %

L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à dose élevée (400 mg et plus deux fois par jour) est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) doit être évitée, sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient justifie l'utilisation du voriconazole.

Millepertuis [inducteur du CYP450, i nducteur de la glycoproteine P]

300 mg trois fois par jour (administré avec une dose unique de 400 mg de voriconazole)

D'après la publication d'une étude indépendante,

Voriconazole ASC 0 -∞ ↓ 59 %

Contre-indiqué (voir rubrique Contre-indications)

Evérolimus

[substrat du CYP3A4, substrat de la glycoproteine P]

Bien que n'ayant pas fait l'objet d'études, le voriconaz ole est susceptible d'augmenter significativement les concentrations plasmatiques d'évérolimus.

L'administration concomitante de voricon azole et d'évérolimus n'est pas recommandée car le voriconazole augmente significativement les concentrations d'évérolimus. (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Fluconazole (200 mg une fois par jour)

[inhibiteur du CYP2C9, CYP2C19 et du CYP3A4]

Voriconazole C max ↑ 57 %

Voriconazole ASCτ ↑ 79 %

Fluconazole C max non déterminée

Fluconazole ASCτ non déterminée

La ré duction de la dose et/ou de la fréquence du voriconazole et du fluconazole qui permettrait d'éliminer cet effet n'ont pas été établi es. Une surveillance des effets indésirables associés au voriconazole est recommandée si le voriconazole est administré à la suite du fluconazole.

Phénytoïne

[substrat du CYP2C9 et inducteur puissant du CYP450]

300 mg une fois par jour

300 mg une fois par jour (administré avec 400 mg de voriconazole deux fois par jour)

Voriconazole C max ↓ 49 % Voriconazole ASCτ ↓ 69 %

Phénytoïne C max ↑ 67 %

Phénytoïne ASCτ ↑ 81 %

Comparativement à 200 mg de V oriconazole deux fois par jour,

Voriconazole C max ↑ 34%

Voriconazole ASCτ ↑ 39%

L'administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne doit être évitée, sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru. Une surveillance étroite des taux plasmatiques de phénytoïne est recommandée.

La phénytoïne peut être administrée simultanément au voriconazole si la dose d'entretien du voriconazole est augmentée à 5 mg/kg deu x fois par jour par voie intraveineuse ou de 200 mg à 400 mg par voie oraie deux ioib par jour (ou de 100 mg à 200 mg par voie orale deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Anticoagulants

Warfarine (30 mg en dose unique, administré avec 300 mg de voriconazole deux fois par jour)

[substrat du CYP2C9]

Autres coumarines orales (par exemple phenprocoumone, acénocoumarol)

[substrats du CYP2C9 et du CYP3A4]

Le temps de prothrombine a été augmenté au maximum d'environ 2 fo is.

Bien que n'ayant pas fait l'objet d'études, le voriconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des coumarines et donc d'augmenter le temps de prothrombine.

Une surveillance étroite du temps de prothrombine ou d'autres tests appropriés de l'anticoagulation est recommandée et la posologie des anticoagulants doit être ajustée en conséquence.

Benzodiazépines (par exemple, midazolam, triazolam, alprazolam)

[substrats du CYP3A4]

Bi en que n'ayant pas fait l'objet d'études cliniques, le voriconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des benzodiazépines qui sont métabolisées par le CYP3A4 et d'induire une action sédative prolongée.

Une réduction de la dose des benzodiazépines doit être envisagée.

Immunosuppresseurs

[substrats du CYP3A4]

Sirolimus (dose unique de 2 mg)

Ciclosporine (chez des transplantés rénaux stables, recevant un traitement chronique de ciclosporine)

Tacrolimus (dose unique de 0,1 mg/kg)

D'après la public ation d'une étude indépendante,

Sirolimus C max ↑ 6,6 fois

Sirolimus ASC 0- ∞ ↔ 11 fois

Ciclosporine C max ↑ 13 %

Ciclosporine ASCτ ↑ 70 %

Tacrolimus C max ↑ 117 %

Tacrolimus ASC t ↑ 221 %

L'administration concomitante de voriconazole et de sirolimus est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Lorsqu'un traitement par voriconazole est initié chez un patient déjà traité par ciclosporine, il est recommandé de diviser par deux la dose de ciclos porine et de surveiller étroitement les concentrations de ciclosporine. Des concentrations élevées de ciclosporine ont été associées à une néphrotoxicité.

Quand le traitement par voriconazole est interrompu, les concentrations de ciclosporine doivent être étroitement surveillées et la dose augmentée si nécessaire .

Lorsqu'un traitement par voriconazole est initié chez un patient déjà traité par tacrolimus, il est recommandé de diviser par trois la dose de tacrolimus et de surveiller étroitement les concentrations du tacrolimus. Des concentrations augmentées de tacrolimus ont été associées à une néphrotoxicité.

Quand le traitement p ar voriconazole est interrompu, les concentrations de tacrolimus doivent être étroitement surveillées et la dose augmentée si nécessaire .

Opiacés d'action longue

[substrats du CYP3A4]

Oxycodone (dose unique de 10 mg)

D'après la publication d'une étude indépendante,

Oxycodone C max ↑ 1,7 fois

Oxycodone ASC 0- ∞ ↑ 3,6 fois

Une réduction de la posologie de l'oxycodone et des autres opiacés d'action longue métabolisés par CYP3A4 (par exemple hydrocodone doit être envisagée. Une surveillance fréquente des effets indésirables associés aux opiacés peut être nécessaire.

Méthadone (32-100 mg une fois par jour)

[substrat du CYP3A4]

R-méthadone (active) C max ↑ 31 %

R-méthadone (active) ASCτ ↑ 47 %

S-méthadone C max ↑ 65 %
S-méthadone ASCτ ↑ 103 %

Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés à l'administration de méthadone, incluant un allongement de l'intervalle QTc, est recommandée. Une réduction de la posologie de la méthadone peut être nécessaire.

Anti-Inflammatoires Non-Stéroïdiens (AINS)

[substrats du CYP2C9]

Ibuprofène (dose unique de 400 mg)

Diclofénac (dose unique de 50 mg)

S-Ibuprofène C max ↑ 20 %

S-Ibuprofène ASC 0-∞ ↑ 100%

Diclofénac C max ↑ 114 % Diclofénac ASC 0- ∞ ↑ 78 %

Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés à l'administration des AINS est recommandée. Une réduction de la posologie des AINS peut être nécessaire.

Oméprazole (40 mg une fois par jour)*

[inhibiteur du CYP2C19 ; substrat du CYP2C19 et du CYP3A4]

Oméprazole C max ↑ 116 %

Oméprazole ASCτ ↑ 280 %

Voriconazole C max ↑ 15 %

Voriconazole ASCτ ↑ 41 %

D'autres inhibiteurs de la pompe à protons, substrats du CYP2C19, peuvent également être inhibés par le voriconazole et ce qui peut entraîner des augmentations des concentrations plasmatiques de ces médica ments.

Aucune adaptation de la posologie du voriconazole n'est recommandée.

Lorsqu'un traitement par voriconazole est initié chez un patient recevant déjà de l'oméprazole à des doses de 40 mg ou plus, il est recommandé de diviser par deux la dose d'oméprazole.

Contraceptifs oraux *

[substrats du CYP3A4; inhibiteur du CYP2C19]

Noréthisterone/éthinylestradiol

(1 mg/0,035 mg une fois par jour)

Ethinylestradiol C max ↑ 36 %

Ethinylestradiol ASC τ ↑ 61 %

Noréthisterone C max ↑ 15 %

Noréthisterone ASC τ ↑ 53 %

Voriconazole C max ↑ 14 %

Voriconazole ASC τ ↑ 46 %

Une surveillance des effets indésirables liés à l'administration des contraceptifs oraux, en plus de ceux associés au voriconazole, est recommandée.

Opiacés d'action rapide

[substrats du CYP3A4]

Alfentanil (dose unique de 20 µ g/kg, administré avec de la naloxone)

Fentanyl (dose unique de 5 µ g/kg)

D'après la publication d'une étude indépendante,

Alfentanil ASC 0- ∞ ↑ 6 fois

D'après la publication d'une étude indépendante,

Fentanyl ASC 0- ∞ ↑ 1,34 fois

Une réduction de la posologie d'alfentanil, de fentanyl et d'autres opiacés d'action rapide, de structure similaire à l'alfentanil et métabolisés par le CYP3A4 (p.ex. sufentanil) doit être envisagée . Une surveillance prolongée et fréquente de l' apparition de dépression respiratoire et d'autres effets indésirables associés aux opiacés est recommandée.

Statines (p.ex. lovastatine)

[substrats du CYP3A4]

Bien que n'ayant pas fait l'objet d'études cliniques, le voriconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des statines qui sont métabolisées par le CYP3A4 et qui pourraient entraîner une rhabdomyolyse.

Une réduction de la posologie des statines doit être envisagée.

Sulfonylurées (p.ex. tolbutamide, glipizide, glyburide)

[substrats du CYP2C9]

Bien que n'ayant pas fait l'objet d'études, le voriconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des sulfonylurées et donc de provoquer une hypoglycémie.

Une surveillance étroite de la glycémie est recommandée.

Une réduction de la posologie des sulfonylurées doit être envisagée.

Alcaloïdes de la pervenche (p.ex., vincristine et vinblastine)

[substrats du CYP3A4]

Bien que n'ayant pas fait l'objet d 'études, le voriconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de la pervenche et provoquer une neurotoxicité.

Une réduction de la posologie des alcaloïdes de la pervenche doit être envisagée.

Autres inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex., saquinavir, amprénavir et nelfinavir) *

[substrats et inhibiteurs du

CYP3A4]

N'a pas été cliniquement étudié. Des études in vitro ont montré que le voriconazole pouvait inhiber le métabolisme des inhibiteurs de la protéase du VIH et que le métabolisme du voriconazole pouvait être inhibé par les inhibiteurs de la protéase du VIH.

Une surveillance étroite des signes de toxicité médicamenteuse et/ou de perte d'efficacité et un ajustement de la dose peuvent être nécessaires.

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (p.ex. delavirdine, névirapine) *

[substrats du CYP3A4 ; inducteurs ou inhibiteurs du

CYP450]

N'a pas été cliniquement étudié. Des études in vitro ont montré que le métabolisme du voriconazole pouvait être inhibé par les INNTI et que le voriconazole pouvait inhiber le métabolisme des INNTI. Les résultats de l'effet de l'éfavirenz sur le voriconazole suggèrent que le métabolisme du voriconazole pourrait être induit par les INNTI.

Une surveillance étroite des signes de toxicité médicamenteuse et/ou de perte d'efficacité et un ajustement de la dose peuvent être nécessaires.

Cimétidine (400 mg deux fois par jour)

[ inhibiteur non spécifique du CYP450 et augmente le pH gastrique ]

Voriconazole C max ↑ 18 %

Voriconazole ASCτ ↑ 23 %

Aucune adaptation posologique

Digoxine (0,25 mg une fois par jour)

[substrat de la glycoprotéine P]

Digoxine C max ↔

Digoxine ASCτ ↔

Aucune adaptation posologique

Indinavir (800 mg trois fois par jour)

[inhibiteur et substrat du CYP3A4]

Indinavir C max

Indinavir ASCτ ↔

Voriconazole C max ↔

Voriconazole ASCτ ↔

Aucune adaptation posologique

Antibiotiques du groupe des macrolides

Erythromycine (1 g deux fois par jour)

[inhibiteur du CYP3A4]

Azithromycine (500 mg une fois

par jour)

Voriconazole C max et ASCτ ↔

Voriconazole C max et ASCτ ↔

L'effet du voriconazole sur l'ér ythromycine et l'a zithromycine n'est pas connu.

Aucune adaptation posologique

Acide mycophénolique (dose unique de 1 g [substrat de l'UDP-glucuronyl transférase]

Acide mycophénolique C max ↔

Acide mycophénolique ASCτ ↔

Aucune adaptation posologique

Prednisolone (dose unique de 60 mg)

[substrat du CYP3A4]

Prednisolone C max ↑ 11 % Prednisolone ASC 0- ∞ ↑ 34 %

Aucune adaptation posologique

Ranitidine (150 mg deux fois par jour)

[augmente le pH gastrique]

Voriconazole C max et ASCτ ↔

Aucune adaptation posologique

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données pertinentes disponibles sur l'utilisation de VFEND chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.

VFEND ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si les bénéfices escomptés pour la mère sont clairement supérieurs aux risques encourus par le foetus.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent obligatoirement utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Allaitement

L'excrétion du voriconazole dans le lait maternel n'a pas été étudiée. L'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement par VFEND.

Fécondité

Dans une étude menée chez l'animal, aucune altération de la fertilité n'a été montrée chez les rats mâles et femelles (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Effet sur la conduite de véhicules

VFEND a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il peut provoquer des modifications transitoires et réversibles de la vision, notamment une vision trouble, une acuité visuelle altérée/améliorée et/ou une photophobie. Les patients doivent donc éviter toute activité potentiellement dangereuse, telle que la conduite d'un véhicule ou la manipulation de machines, lorsqu'ils présentent ces symptômes.

Comment ça marche ?

Caractéristiques pharmacocinétiques générales

Le profil pharmacocinétique du voriconazole a été établi chez des sujets sains, dans des populations particulières ainsi que dans des populations de malades. Après administration orale de 200 ou 300 mg deux fois par jour pendant 14 jours chez des patients à risque d'aspergillose (principalement des patients présentant des néoplasmes malins des tissus lymphatiques ou hématopoïétiques), les caractéristiques pharmacocinétiques du médicament (absorption rapide et constante, accumulation et évolution non linéaire) correspondent à celles observées chez des sujets sains. Le voriconazole a un profil pharmacocinétique non linéaire dû à une saturation de son métabolisme. L'exposition augmente de façon plus que proportionnelle à la dose. Il est estimé qu'en moyenne, une augmentation de la posologie orale de 200 mg 2 fois par jour à 300 mg 2 fois par jour multiplie l'exposition ( ASCτ ) par 2,5. La dose d'entretien de 200 mg par voie orale (ou 100 mg pour les patients de moins de 40 kg) équivaut à une exposition à une dose de 3 mg/kg de voriconazole IV. Une dose d'entretien de 300 mg par voie orale (ou 150 mg pour les patients de moins de 40 kg) équivaut à une exposition à une dose de 4 mg/kg de voriconazole IV. Après administration des doses de charge recommandées par voie intraveineuse ou orale, des concentrations plasmatiques proches de l'état d'équilibre sont atteintes dans les premières 24 heures suivant la prise. Sans la dose de charge, le voriconazole s'accumule après administrations répétées deux fois par jour ; des taux plasmatiques à l'état d'équilibre sont obtenus au jour 6 chez la plupart des patients.

Absorption

Le voriconazole est absorbé rapidement et presque complètement après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales (C max) étant atteintes 1 à 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue du voriconazole après administration orale est d'environ 96 %. La prise simultanée de voriconazole en doses multiples et d'un repas riche en graisses réduit la C max et l' ASCτ de 34 et 24 % respectivement. L'absorption du voriconazole n'est pas influencée par les changements du pH gastrique.

Distribution

Le volume de distribution à l'état d'équilibre du voriconazole est d'environ 4,6 l/kg, ce qui suggère une distribution importante dans les tissus. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 58 %.

Au cours d'un programme compassionnel, les échantillons de liquide céphalorachidien de huit patients ont montré des concentrations détectables de voriconazole chez tous ces patients.

Biotransformation

Des études in vitro ont montré que le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes du cytochrome hépatique P450, CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4.

La variabilité inter-individuelle du profil pharmacocinétiq ue du voriconazole est importante. Des études in vivo ont montré que le CYP2C19 joue un rôle significatif dans le métabolisme du voriconazole. Cette enzyme est caractérisée par son polymorphisme génétique. Par exemple 15 à 20 % des populations asiatiques sont à même d'être des métaboliseurs lents. Dans les populations caucasiennes et noires, la prévalence des métaboliseurs lents est de 3 à 5 %. Les études menées chez des sujets sains issus des populations caucasiennes et japonaises ont montré que les métaboliseurs lents ont, en moyenne, une exposition ( ASCτ ) au voriconazole quatre fois supérieure à celle de leurs équivalents homozygotes métaboliseurs rapides. Les métaboliseurs rapides hétérozygotes ont une exposition au voriconazole en moyenne deux fois plus élevée que leurs équivalents homozygotes. Le métabolite principal du voriconazole est le N-oxyde, qui représente 72 % des métabolites radio-marqués circulant dans le plasma. Ce métabolite a une activité antifongique minime, il ne contribue pas à l'efficacité globale du voriconazole.

Élimination

Le voriconazole est éliminé par métabolisation hépatique ; moins de 2 % de la dose étant excrétée sous forme inchangée dans les urines.

Après administration d'une dose radio-marquée de voriconazole, environ 80 % de la radioactivité est retrouvée dans l'urine en cas d'administrations intraveineuses répétées, et environ 83 % en cas d'administrations orales répétées. La plus grande partie (>94 %) de la radioactivité totale est excrétée dans les premières 96 heures suivant l'administration, qu'elle soit orale ou intraveineuse. La demi-vie d'élimination terminale du voriconazole dépend de la dose administrée et est d'environ 6 heures pour une dose de 200 mg (voie orale). Le profil pharmacocinétique étant non linéaire, la demi-vie d'élimination ne permet pas de prévoir l'accumulation ou l'élimination du voriconazole.

Pharmacocinétique dans des g roupes de patients particuliers

Sexe

Dans une étude à administrations répétées par voie orale, la C max et l' ASCτ de femmes jeunes et saines étaient respectivement de 83 % et 113 % supérieures aux valeurs observées chez des hommes jeunes (18 à 45 ans) et sains. Dans la même étude, chez les sujets âgés sains ( ≥ 65 ans), aucune différence significative de la C max et de l' ASCτ n'a été observée entre les femmes et les hommes.

Dans le programme clinique, aucune adaptation posologique n'a été effectuée en fonction du sexe. La tolérance et les concentrations plasmatiques observées chez les hommes et les femmes étaient semblables. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction du sexe.

Sujets âgés

Dans une étude à administrations répétées par voie orale, chez des sujets sains, laC max et l' ASC τ des hommes âgés ( ≥ 65 ans) étaient respectivement de 61 % et 86 % supérieures aux valeurs observées chez des hommes jeunes (18 à 45 ans). Aucune différence significative de C max et d' ASC τ n'a été enregistrée chez les sujets féminins sains, que ces femmes soient âgées ( ≥ 65 ans) ou jeunes (18-45 ans).

Dans les essais cliniques, aucune adaptation posologique n'a été effectuée en fonction de l'âge. L'existence d'un rapport entre les concentrations plasmatiques et l'âge a été montrée. La tolérance était semblable chez les patients âgés et jeunes. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Population pédiatrique

Les doses recommandées chez les enfants et les adolescents sont basées sur les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 112 enfants immunodéprimés âgés de 2 à moins de 12 ans et 26 adolescents immunodéprimés âgés de 12 à moins de 17 ans. Les doses intraveineuses répétées de 3, 4, 6, 7 et 8 mg/kg deux fois par jour et les doses orales répétées (utilisant la poudre pour suspension buvable) de 4 mg/kg, 6 mg/kg, et 200 mg deux fois par jour étaient étudiées dans 3 études phamacocinétiques pédiatriques. Les doses de charge intraveineuses de 6 mg/kg IV deux fois par jour le jour 1, suivies d'une dose intraveineuse de 4 mg/kg deux fois par jour et 300 mg en comprimés pelliculés deux fois par jour par voie orale étaient étudiées dans une étude pharmacocinétique chez des adolescents. La variabilité inter-individuelle observée chez les enfants était plus importante en comparaison aux adultes. Une comparaison des données pharmacocinétiques des populations pédiatrique et adulte a montré que l'exposition totale prévue ( ASCτ ) chez les enfants recevant une dose intraveineuse de charge de 9 mg/kg était comparable à celle obtenue chez les adultes recevant une dose intraveineuse de charge de 6 mg/kg. Les expositions totales prévues chez les enfants recevant des doses intraveineuses d'entretien de 4 et 8 mg/kg deux fois par jour étaient respectivement comparables à celles obtenues chez les adultes recevant 3 et 4 mg/kg par voie intraveineuse deux fois par jour. L'exposition totale prévue chez les enfants recevant une dose orale d'entretien de 9 mg/kg (maximum de 350 mg) deux fois par jour était comparable à celle obtenue chez les adultes recevant une dose orale de 200 mg deux fois par jour. Une dose intraveineuse de 8 mg/kg conduira à une exposition au voriconazole environ 2 fois plus élevée qu'une dose orale de 9 mg/kg. Une dose d'entretien intraveineuse plus élevée chez les enfants que chez les adultes reflète une capacité d'élimination plus élevée chez les enfants due à un rapport plus élevé entre la masse hépatique et la masse corporelle. La biodisponibilité orale peut, toutefois, être limitée chez les enfants qui souffrent de malabsorption et qui présentent un très faible poids pour leur âge. Dans ce cas, l'administration du voriconazole par voie intraveineuse est recommandée.

Les expositions au voriconazole chez la majorité des adolescents étaient comparables à celles obtenues chez les adultes recevant les mêmes posologies. Cependant, une exposition plus faible a été observée chez certains jeunes adolescents ayant un faible poids corporel, par comparaison aux adultes. Il est probable que ces sujets puissent métaboliser le voriconazole de la même façon qu'un enfant. Selon une analyse pharmacocinétique de population, les adolescents âgés de 12 à 14 ans pesant moins de 50 kg doivent recevoir les doses utilisées chez les enfants (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance rénale
Chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal modéré à sévère (créatininémie > 2,5 mg/dl), il se produit une accumulation du véhicule intraveineux SBECD (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).


Insuffisance hépatique

Après administration d'une dose orale unique de 200 mg de voriconazole à des patients atteints d'une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B), l'ASC était de 233 % supérieure à celle observée chez des sujets dont la fonction hépatique était normale. La liaison protéique du voriconazole n'était pas modifiée par l'insuffisance hépatique.

Dans une étude à administrations orales répétées, l' ASCτ est similaire chez des sujets présentant une cirrhose hépatique modérée (Child-Pugh B) recevant 100 mg deux fois par jour en dose d'entretien et chez des sujets ayant une fonction hépatique normale et recevant 200 mg deux fois par jour. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pour les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).



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