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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

VOTUBIA 10 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Evérolimus
laboratoire: Novartis Europharm Ltd

Comprimé
Boîte de 3 Plaquettes thermoformées de 10
Toutes les formes
4 015,08€* (remboursé à 100%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 4 015,90 €

Indication

Angiomyolipome rénal associé à une sclérose tubéreuse de Bourneville (STB)

Votubia est indiqué chez les adultes ayant un angiomyolipome rénal associé à une sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) qui présentent un risque de complications (sur la base de facteurs de risque tels que la taille de la tumeur ou la présence d'un anévrisme ou la présence de tumeurs multiples ou bilatérales) mais qui ne nécessitent pas d'intervention chirurgicale immédiate.

L'efficacité a été démontrée sur l'analyse de la variation de la somme des volumes des angiomyolipomes.

Astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes (SEGA) associé à une sclérose tubéreuse de Bourneville (STB)

Votubia est indiqué chez les patients ayant un astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes (SEGA) associé à une sclérose tubéreuse de Bourneville (STB), qui nécessitent une intervention thérapeutique mais qui ne sont pas candidats à une résection chirurgicale de SEGA.

L'efficacité a été démontrée sur l'analyse de la variation du volume du SEGA. D'autres bénéfices cliniques, tels que l'amélioration des symptômes liés à la maladie, n'ont pas été démontrés.

Posologie VOTUBIA 10 mg Comprimé Boîte de 3 Plaquettes thermoformées de 10

Le traitement par Votubia doit être instauré par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients présentant une STB et du suivi thérapeutique pharmacologique.

Posologie

Angiomyolipome rénal associé à une STB


La dose recommandée est de 10 mg d'évérolimus une fois par jour.

SEGA associé à une STB

Un suivi soigneux de la concentration plasmatique peut être nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique optimal. Les doses qui seront tolérées et efficaces varient entre les patients. Un traitement antiépileptique concomitant peut modifier le métabolisme de l'évérolimus et contribuer à cette variabilité (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

La posologie est établie individuellement sur la base de la surface corporelle (SC) en utilisant la formule de Dubois, où le poids (P) est exprimé en kilogrammes et la taille (T) est exprimée en centimètres :

SC = (P 0,425 x T 0,725 ) x 0,007184

La dose initiale recommandée de Votubia pour le traitement des patients présentant un SEGA est de 4,5 mg/m 2 . Différents dosages de Votubia comprimés peuvent être associés pour obtenir la dose souhaitée.

La concentration résiduelle d'évérolimus dans le sang total doit être déterminée environ 2 semaines après l'instauration du traitement. La posologie doit être adaptée pour obtenir une concentration résiduelle de 5 à 15 ng/ml. La dose peut être augmentée pour atteindre une concentration cible afin d'obtenir une efficacité-tolérance optimale.

Les recommandations posologiques pour les enfants ayant un SEGA sont les mêmes que pour la population adulte ayant un SEGA, à l'exception des patients présentant une insuffisance hépatique (voir " Insuffisance hépatique " ci-dessous et rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Le volume de l'astrocytome doit être évalué environ 3 mois après l'instauration du traitement par Votubia, en prenant en compte pour les adaptations posologiques ultérieures les variations du volume tumoral, la concentration résiduelle correspondante et la tolérance.

Une fois qu'une dose stable a été obtenue, la concentration résiduelle doit être surveillée tous les 3 à 6 mois chez les patients dont la surface corporelle évolue ou tous les 6 à 12 mois chez les patients avec une surface corporelle stable, pendant toute la durée du traitement.

Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la dose normale prescrite lors de la prochaine prise.

Ajustements de dose en raison d'effets indésirables

La prise en charge des effets indésirables suspectés sévères et/ou intolérables peut nécessiter une réduction de la dose et/ou l'interruption temporaire du traitement par Votubia. Une adaptation de la dose n'est généralement pas nécessaire pour les effets indésirables de Grade 1. Si une réduction de la dose est nécessaire, la dose recommandée est environ 50 % plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Pour des réductions de dose en dessous du plus petit dosage disponible, une prise un jour sur deux doit être envisagée.

Le Tableau 1 résume les recommandations d'adaptation de la dose en cas d'effets indésirables spécifiques (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Effet indésirable

Sévérité 1

Adaptation de la posologie de Votubia

Pneumopathie non-infectieuse

Grade 2

Envisager l'interruption du traitement jusqu'à l'amélioration des symptômes à un Grade ≤ 1.

Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée.

Arrêter le traitement en l'absence de récupération dans un délai de 4 semaines. délai de 4 semaines.

Grade 3

Interrompre Votubia jusqu'à la résolution des symptômes à un Grade ≤ 1.

Envisager la reprise de Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement.

Grade 4

Arrêter Votubia.

Stomatite

Grade 2

Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1. Ré-introduire Votubia à la même dose. En cas de récidive de la stomatite à un Grade 2, interrompre le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1. Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée.

Grade 3

Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1. Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée.

Grade 4

Arrêter Votubia.

Autres toxicités non hématologiques (sauf événements métaboliques)

Grade 2

Si la toxicité est acceptable, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.

Si la toxicité devient inacceptable, interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1. Ré-introduire Votubia à la même dose.

En cas de récidive de la toxicité à un Grade 2, interrompre Votubia jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1.

Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. administrée.

Grade 3

Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1. Envisager la reprise de Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement.

Grade 4

Arrêter Votubia.

Evénements métaboliques (par exemple hyperglycémie, dyslipidémie)

Grade 2

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.

Grade 3

Interrompre temporairement le traitement.

Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée.

Grade 4

Arrê ter Votubia.

Thrombopénie

Grade 2

(<75, ≥ 50x10 9 /l)

Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1 (≥ 75x109/l). Ré-introduire Votubia à la même dose.

Grade 3 & 4 (<50x10 9 /l)

Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1 ( ≥ 75x109/l). Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée.

Neutropénie

Grade 2

( ≥ 1x109/l)

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.

Grade 3 (<1, ≥ 0,5x109/l)

Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 2 ( ≥ 1x109/l). Ré-introduire

Votubia à la même dose.

Grade 4 (<0,5x109/l)

Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 2 ( ≥ 1x109/l). Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée.

Neutropénie fébrile

Grade 3

Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 2 ( ≥ 1,25x109/l) et absence de fièvre.

Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée.

Grade 4

Arrêter Votubia.

1 Grades évalués selon l'échelle de classification clinique internationale CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) v3.0 de l'Institut National du Cancer (NCI)

Suivi thérapeutique

Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus à l'aide d'une technique de dosage validé est obligatoire chez les patients traités pour un SEGA. Les concentrations résiduelles doivent être déterminées environ 2 semaines après la première dose, après toute modification de dose ou de forme pharmaceutique, après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) ou après toute modification de la fonction hépatique (Child-Pugh) (voir " Insuffisance hépatique " ci-dessous et rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus à l'aide d'une technique de dosage validé est une option à considérer chez les patients traités pour un angiomyolipome rénal associé à une STB (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) ou après toute modification de la fonction hépatique (Child-Pugh) (voir " Insuffisance hépatique " ci-dessous et rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

La même technique de dosage et le même laboratoire doivent si possible être utilisés pour le suivi thérapeutique tout au long du traitement.

Populations particulières

Patients âgés ( ≥ 65 ans)

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Patients présentant un angiomyolipome rénal associé à une STB :

• Insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) : la dose recommandée est de 7,5 mg par jour.

• Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) : la dose recommandée est de 5 mg par jour.

• Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) : Votubia est seulement recommandé si le bénéfice souhaité dépasse le risque. Dans ce cas, une dose de 2,5 mg par jour ne doit pas être dépassée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Des adaptations posologiques devront être faites en cas de modification du statut hépatique du patient (classe de Child-Pugh) au cours du traitement.

Patients présentant un SEGA associé à une STB :

Patients < 18 ans :

Votubia n'est pas recommandé chez les patients < 18 ans ayant un SEGA et une insuffisance hépatique.

Patients ≥ 18 ans :

• Insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) : 75 % de la dose initiale recommandée calculée d'après la surface corporelle (SC) (arrondie au dosage le plus proche)

• Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) : 25 % de la dose initiale recommandée calculée d' après la SC (arrondie au dosage le plus proche)

• Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) : non recommandé

Les concentrations résiduelles d' évérolimus dans le sang total doivent être évaluées environ 2 semaines après tout changement de la fonction hépatique (Child-Pugh).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Votubia chez les enfants âgés de 0 à 18 ans présentant un angiomyolipome rénal associé à une STB en l'absence de SEGA n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité et l'efficacité de Votubia chez les enfants âgés de moins de 1 an présentant un SEGA associé à une STB n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Le risque de retard de croissance/de développement en cas de traitement au long cours n'est pas connu (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Mode d'administration

Votubia doit être pris par voie orale une fois par jour à la même heure chaque jour, avec ou sans aliments de façon constante (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les comprimés de Votubia doivent être avalés entiers avec un verre d'eau. Les comprimés ne doivent pas être mâchés ou écrasés. Pour les patients atteints d'une STB ayant un SEGA et qui sont incapables d'avaler des comprimés, le ou les comprimé(s) de Votubia peuvent être dissous complètement dans un verre contenant environ 30 ml d'eau en agitant doucement jusqu'à ce que le(s) comprimé(s) soit(soient) totalement désintégré(s) (approximativement 7 minutes), immédiatement avant la prise du médicament. Après avoir bu la suspension, tout résidu doit être dissous dans le même volume d'eau et avalé (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Changement de forme pharmaceutique

Votubia est disponible sous deux formes pharmaceutiques : des comprimés et des comprimés dispersibles. Les comprimés de Votubia et les comprimés dispersibles de Votubia ne doivent pas être utilisés de façon interchangeable. Les deux formes pharmaceutiques ne doivent pas être associées pour obtenir la dose souhaitée. Il faut utiliser soit l'une des formes pharmaceutiques soit l'autre.

Lors du changement de forme pharmaceutique, la dose doit être ajustée au dosage de la nouvelle forme pharmaceutique le plus proche en milligrammes et la concentration résiduelle d'évérolimus doit être évaluée environ 2 semaines plus tard (voir " Suivi thérapeutique " ci-dessus).

Contre indications

Hypersensibilité à la substance active, aux autres dérivés de la rapamycine ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Effets indésirables Votubia

Résumé du profile de tolérance

Deux études pivots de phase III, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, et une étude de phase II ont permis d'établir le profil de tolérance de Votubia.

• EXIST-2 (CRAD001M2302) : il s'agissait d'une étude de phase III, contrôlée, randomisée, en double aveugle, de l'évérolimus (n=79) versus placebo (n=39) chez des patients atteints soit de STB plus angiomyolipome rénal (n=113) soit de lymphangioléiomyomatose (LAM) sporadique plus angiomyolipome rénal (n=5). La durée médiane du traitement à l'étude en aveugle était de 48,1 semaines (intervalle 2 à 115) chez les patients ayant reçu Votubia et de 45,0 semaines (intervalle 9 à 115) chez ceux ayant reçu le placebo. Aucune différence n'a été observée entre les deux bras en ce qui concerne la proportion de patients ayant arrêté l'étude en raison d'EI (2,5 % sous évérolimus versus 2,6 % sous placebo).

• EXIST-1 (CRAD001M2301) : il s'agissait d'une étude phase III, contrôlée, randomisée, en double aveugle, de l'évérolimus (n=78) versus placebo (n=39) chez des patients atteints de STB ayant un SEGA, tous âges confondus. La durée médiane du traitement à l'étude en aveugle était de 52,2 semaines (intervalle 24 à 89) chez les patients ayant reçu Votubia et de 46,6 semaines (intervalle 14 à 88) chez ceux ayant reçu le placebo. Aucun patient n'a arrêté le médicament à l'étude en raison d'EI.

• CRAD001C2485 : il s'agissait d'une étude de phase II, prospective, en ouverte, à un bras d'administration d'évérolimus chez des patients atteints de SEGA (n=28). A la date de point de recueil des données, 16 des 28 patients atteints de SEGA avaient été exposés à l'évérolimus pendant une durée de 45 mois ou plus.

Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 1/10 et suspectés par l'investigateur d'être liés au traitement) issus des données regroupées de tolérance sont (par ordre décroissant) : la stomatite, l'infection des voies respiratoires supérieures et l'hypercholestérolémie.

Les effets indésirables de grade 3-4 les plus fréquents (incidence ≥ 1 %) ont été la stomatite, la neutropénie, l'aménorrhée et la gastroentérite virale. Les grades suivent la classification CTCAE Version 3.0.

Résumé tabulé des effets indésirables

Le Tableau 3 présente l'incidence des effets indésirables sur la base des données regroupées des patients recevant l'évérolimus dans ces trois études dans la STB (y compris l'étude en double aveugle et l'étude d'extension en ouverts, si applicable). Les effets indésirables sont présentés selon les classes de systèmes d'organes MedDRA. Les catégories de fréquence ont été définies selon la convention suivante : très fréquent ( ≥ 1/10) ; fréquent ( ≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent ( ≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare ( ≥ 1/10 000, < 1/1 000 ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 3  Effets indésirables rapportés dans les études de la STB

Infections et infestations

Très fréquent

Infection des voies respiratoires supérieures

Fréquent

Sinusite, otite moyenne, rhinopharyngite, infection urinaire, pharyngite, cellulite, pneumonie, gastroentérite virale, pharyngite à streptocoque

Peu fréquent

Zona, bronchite virale

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fr équent

Anémie, neutropénie, leucopénie, thrombocytopénie, lymphopénie

Affections du système immunitaire

Peu fréquent

Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Hypercholestérolémie

Fréquent

Diminution de l'appétit, hyperlipidémie, hypophosphatémie, hypertriglycéridémie

Affections psychiatriques

Peu fréquent

Insomnie, aggressivité

Affections du système nerveux

Fréquent

Céphalées, dysgueusie

Affections vasculaires

Fréquent

Hypertension artérielle

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent

Toux, epistaxis

Peu fréquent

Pneumopathie

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Stomatite a

Fréquent

Diarrhée, nausées, vomissements, douleur abdominale, douleur de la cavité buccale, flatulence, constipation, gastrite, gingivite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Acné, rash b , dermatite acnéiforme, sécheresse cutanée, prurit, alopécie

Peu fréquent

Œdème de Quincke

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent

Rhabdomyolyse

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent

Protéinurie

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent

Aménorrhée, menstruation irrégulière, menstruation retardée, ménorragie, hémorragie vaginale, kyste ovarien

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent

Fatigue, fièvre, irritabilité

Investigations

Fréquent

Augmentation du taux sanguin de lactate déshydrogénase, augmentation du taux sanguin d'hormone lutéinisante, perte de poids

Peu fréquent

Augmentation du taux sanguin d'hormone folliculostimulante

a       Inclut (très fréquent) stomatite, ulcération buccale, (fréquent) stomatite aphteuse et (peu frequent) douleur gingivale, glossite, ulcération des lèvres.

b       Inclut (fréquent) rash et (peu fréquent) érythème, rash érythèmateux, rash maculaire, rash maculopapulaire, rash généralisé.

Description des effets indésirables sélectionnés

Dans les essais cliniques, l'évérolimus a été associé à des cas sévères de réactivation d'hépatite B, notamment des cas d'issue fatale. La réactivation d'infections est une réaction attendue pendant les phases d'immunosuppression.

Dans les études cliniques et les notifications spontanées en phase de commercialisation, l' évérolimus a été associé à des cas d'insuffisance rénale (incluant des issues fatales), de protéinurie et d'augmentation de la créatininémie. La surveillance de la fonction rénale est recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Dans les études cliniques, l'évérolimus a été associé à des évènements hémorragiques. A de rares occasions, une issue fatale a été observée en oncologie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Aucun cas grave d'hémorragie rénale n'a été rapporté dans le cadre d'une STB.

Les autres effets indésirables pertinents observés dans les études cliniques en oncologie et les notifications spontanées en phase de commercialisation ont été une insuffisance cardiaque, une embolie pulmonaire, une thrombose veineuse profonde, une altération de la cicatrisation des plaies et une hyperglycémie.

Population pédiatrique

Dans l'étude pivot de phase II, 22 des 28 patients atteints de SEGA avaient moins de 18 ans et dans l'étude pivot de phase III, 101 des 117 patients atteints de SEGA avaient moins de 18 ans. Dans l'étude de phase III, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables observés chez les enfants et les adolescents ont généralement été les mêmes que ceux observés chez les adultes, à l'exception des infections qui ont été rapportées plus fréquemment, notamment chez les enfants de moins de 3 ans.

Personnes âgées

Lors de la mutualisation des données de tolérance en oncologie, 37 % des patients traités par l'évérolimus avaient plus de 65 ans. Le nombre de patients souffrant d'un effet indésirable menant à l'arrêt de l'évérolimus était supérieur chez les patients de plus de 65 ans (23 % vs 14 %). Les effets indésirables les plus fréquents menant à l'arrêt étaient les pneumopathies, la fatigue, les dyspnées et les stomatites.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.



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