publicité

publicité

publicité

publicité

publicité

Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

XALKORI 250 mg gélule boîte de 6 plaquettes de 10

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Crizotinib
laboratoire: Pfizer

5 541,47€* (remboursé à 100%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 5 542,29 €

Indication

XALKORI est indiqué en première ligne de traitement des patients adultes ayant un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positif et avancé.

 

XALKORI est indiqué dans le traitement des patients adultes ayant reçu au moins un traitement antérieur pour un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positif et avancé.

Posologie XALKORI 250 mg gélule boîte de 6 plaquettes de 10

XALKORI est indiqué en première ligne de traitement des patients adultes ayant un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positif et avancé.

 

XALKORI est indiqué dans le traitement des patients adultes ayant reçu au moins un traitement antérieur pour un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positif et avancé.

Contre indications

Hypersensibilité au crizotinib ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition

Insuffisance hépatique sévère (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Effets indésirables Xalkori

Résumé du profil de tolérance

 

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à XALKORI de 1 669 patients atteints de CPNPC ALK-positif avancé ayant participé à 2 études de phase 3 randomisées (Études 1007 et 1014) et à 2 études à bras unique (Études 1001 et 1005) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Ces patients ont reçu une dose orale initiale de 250 mg deux fois par jour en continu. Dans l'étude 1014, la durée médiane du traitement était de 47 semaines chez les patients du bras crizotinib (N = 171) ; elle était de 23 semaines chez les patients qui sont passés du bras chimiothérapie au bras crizotinib (N = 109). Dans l'étude 1007, la durée médiane du traitement était de 48 semaines chez les patients du bras crizotinib (N = 172). Cette durée médiane de traitement était de 57 semaines dans l'étude 1001 (N = 154), et de 45 semaines dans l'étude 1005 (N = 1 063).

 

Les effets indésirables les plus graves observés chez les patients présentant un CPNPC ALK-positif avancé sont : hépatotoxicité, PID, neutropénie et allongement de l'intervalle QT (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les effets indésirables les plus fréquemment observés (≥ 25%) chez les patients présentant un CPNPC ALK-positif sont : troubles de la vision, nausées, diarrhée, vomissements, oedème, constipation, augmentation des transaminases, diminution de l'appétit, fatigue, étourdissement et neuropathie.

 

Tableau des effets indésirables

 

Le tableau 3 présente les effets indésirables observés chez 1 669 patients atteints d'un CPNPC ALK- positif avancé ayant reçu du crizotinib lors de 2 études de phase 3 randomisées (1007 et 1014) et de 2 études cliniques à bras unique (1001 et 1005) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Les effets indésirables le plus fréquemment (≥ 3%, quel qu'en soit la cause) associés à une interruption du traitement étaient : neutropénie (11%), augmentation des transaminases (7%), vomissements (5%) et nausées (4%). Les effets indésirables le plus fréquemment (≥ 3%, quel qu'en soit la cause) associés à une diminution de la posologie étaient : augmentation des transaminases (4%) et neutropénie (4%). Des événements indésirables (toute cause confondue) ont été responsables d'un arrêt définitif du traitement chez 298 patients (18%), les plus fréquents (≥ 1%) étant pneumopathie interstitielle (1,4%) et augmentation des transaminases (1%).

 

Les effets indésirables sont présentés dans le tableau 3 par classe de système d'organes et par catégories de fréquence définie selon les conventions suivantes : très fréquent (supérieur ou égal à 1/10), fréquent (supérieur ou égal à 1/100 jusqu'à moins de <1/10), peu fréquent (supérieur ou égal à 1/1 000 jusqu'à moins de <1/100) et rare (supérieur ou égal à 1/10 000 jusqu'à moins de <1/1 000). Dans chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

 

Tableau 3.        Effets indésirables rapportés au cours des études cliniques (N = 1 669)

Classe de système d'organes

Très fréquent

≥1/10

Fréquent

≥ 1/100 à < 1/10

Peu fréquent

≥ 1/1 000 à < 1/100

Affections

hématologiques et du système lymphatique

Neutropéniec (22%) Anémieb (15%) Leucopéniec (15%)

 

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l'appétit (30%)

Hypophosphatémie

(6%)

 

Affections du système nerveux

Neuropathied (25%) Dysgueusie (21%)

 

 

Affections oculaires

Trouble de la visione (62%)

 

 

Affections cardiaques

Etourdissementf (25%) Bradycardieg (12%)

Allongement de l'intervalle QT (ECG) (4%)

Syncope (3%)

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

Pneumopathie interstitielleh (3%)

 

Affections gastrointestinales

Vomissements (51%) Diarrhée (54%)

Nausées (57%) Constipation (43%) Douleur abdominalei (21%)

Dyspepsie (8%)

Perforation gastrointestinalei (< 1%)

Affections hépatobiliaires

Augmentation des transaminasesk (32%)

Augmentation de la phosphatase alcaline sérique (7%)

Insuffisance

hépatique (< 1%)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rash (13%)

 

 

Affection du rein et des voies urinaires

 

Kyste rénall (3%)

 

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Œdèmem (49%)

Fatigue (30%)

 

 

Incluant les cas rapportés avec les termes suivants :

a Neutropénie (neutropénie fébrile, neutropénie, diminution des neutrophiles)

b Anémie (anémie, hémoglobine diminuée, anémie hypochrome)

c Leucopénie (leucopénie, globules blancs diminués)

d Neuropathie (sensation de brûlure, dysesthésie, fourmillements, troubles de la démarche, hyperesthésie, hypo- esthésie, hypotonie, dysfonction motrice, atrophie musculaire, faiblesse musculaire, névralgie, névrite, neuropathie périphérique, neurotoxicité, paresthésie, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensori- moteur périphérique, neuropathie périphérique sensitive, paralysie du nerf sciatique, polyneuropathie, trouble sensoriel, sensation de brûlure cutanée)

e Trouble de la vision (diplopie, halo, photophobie, photopsie, vision floue, baisse de l'acuité visuelle, brillance visuelle, défaut du champ visuel, détérioration de la vision, corps flottants du vitré)

f Étourdissement (trouble de l'équilibre, étourdissement, sensation vertigineuse posturale, présyncope)

g Bradycardie (bradycardie, fréquence cardiaque diminuée, bradycardie sinusale)

h Pneumopathie interstitielle (syndrome de détresse respiratoire aiguë, alvéolite, pneumopathie interstitielle diffuse, pneumopathie)

i Douleur abdominale (gêne abdominale, douleur abdominale, douleur affectant la partie inférieure de l'abdomen, douleur affectant la partie supérieure de l'abdomen, sensibilité abdominale)

J Perforation gastro-intestinale (perforation gastro-intestinale, perforation intestinale)

k Augmentation des transaminases (augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation des enzymes hépatiques, fonction hépatique anormale, test de la fonction hépatique anormal, augmentation des transaminases)

l Kyste rénal (abcès rénal, kyste rénal, hémorragie d'un kyste rénal, infection de kyste rénal)

m Œdème (oedème de la face, oedème généralisé, gonflement local, oedème localisé, oedème, oedème périphérique, oedème péri-orbitaire)

 

Description des effets indésirables sélectionnés

 

Hépatotoxicité

 

Des cas d'hépatotoxicité médicamenteuse, dont certaines d'évolution fatale, ont été rapportés chez moins de 0,5% des 1 669 patients traités par crizotinib lors des essais cliniques. Des augmentations concomitantes des taux d'ALAT et/ou d'ASAT ≥3 x LSN et de bilirubine totale ≥2 x LSN sans augmentation significative de la phosphatase alcaline (≤ 2 x LSN) ont été observées chez moins de 1% des patients traités par crizotinib.

 

Des augmentations de grade 3 ou 4 des taux d'ALAT ou d'ASAT ont été observées chez 184 patients (11%) et 93 patients (6%), respectivement. Pour 17 patients (1%), une augmentation du taux de transaminases a nécessité un arrêt définitif du traitement, ce qui suggère que les adaptations de la posologie telles que définies au tableau 2 (voir rubrique Posologie et mode d'administration). permettent de gérer ces évènements.

Dans l'étude 1014 de phase 3 randomisée, des augmentations de grade 3 ou 4 des taux d'ALAT ou d'ASAT ont été observées chez 15% et 8% des patients traités par crizotinib, contre 2% et 1% des patients traités par chimiothérapie, respectivement. Dans l'étude 1007 de phase 3 randomisée, des augmentations de grade 3 ou 4 des taux d'ALAT ou d'ASAT ont été observées chez 18% et 9% des patients traités par crizotinib et chez 5% et < 1% des patients traités par chimiothérapie, respectivement.

 

Les augmentations des transaminases sont généralement apparues au cours des 2 premiers mois de traitement. Au cours des études conduites chez des patients atteints d'un CBNPC ALK-positif et traités par crizotinib, le délai médian de survenue d'une élévation du taux des transaminases de grade 1 ou 2 était de 23 jours et de 43 jours pour les élévations de grade 3 ou 4.

Ces augmentations du taux des transaminases de grade 3 et 4 étaient généralement réversibles à l'arrêt du traitement. Lors d'études portant sur le crizotinib chez des patients atteints d'un CPNPC ALK- positif (N = 1 669), les augmentations du taux des transaminases ont conduit à des réductions de posologie chez 74 patients (4%) et à un arrêt définitif du traitement chez 17 patients (1%).. Dix-sept patients (1%).

 

XALKORI ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). L'apparition d'une hépatotoxicité doit être surveillée, et les patients doivent être pris en charge conformément aux recommandations présentées aux rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi.

 

Effets gastro-intestinaux

 

Les événements gastro-intestinaux de toute cause les plus fréquemment rapportés étaient des nausées (57%), des diarrhées (54%), des vomissements (51%) et de la constipation (43%). Le délai médian de survenue des nausées et des vomissements était de 4 jours. La majorité de ces événements étaient d'intensité légère à modérée, et leur fréquence diminuait après 3 à 4 semaines. Le traitement symptomatique doit inclure l'administration de médicaments antiémétiques. Les diarrhées et constipations étaient généralement d'intensité légère à modérée. Le traitement symptomatique des diarrhées et constipations doit inclure l'administration de traitements de référence antidiarrhéiques et laxatifs, respectivement.

 

Dans les études cliniques portant sur le crizotinib, des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés. Après la mise sur le marché, des cas fatals de perforation gastro-intestinale ont été rapportés lors de l'utilisation de XALKORI (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Allongement de l'intervalle QT

 

Au cours des études conduites chez des patients atteints d'un CPNPC ALK-positif avancé, une valeur de l'intervalle QTcF (QT corrigé par la méthode de Fridericia) ≥ 500 msec a été observée chez 32 patients (2,1%) sur 1 560, et une augmentation maximum de l'intervalle QTcF ≥ 60 msec par rapport à la valeur initiale a été observée chez 76 patients (5,0%) sur 1 520. Des allongements de l'intervalle QT de grade 3 ou 4 quel qu'en soit la cause ont été observés sur l'électrocardiogramme chez 25 patients (1,5%) parmi les 1 669 traités au cours des essais cliniques (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Dans une sous-étude à bras unique portant sur les ECG (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), dans laquelle des mesures ECG étaient réalisées manuellement en aveugle, on a observé une augmentation de l'intervalle QTcF ≥30 à < 60 msec par rapport à la valeur initiale chez 11 patients (21%) et une augmentation de l'intervalle QTcF ≥ 60 msec par rapport à la valeur initiale chez un patient (2%). Aucun patient ne présentait un intervalle maximum QTcF ≥ 480 msec. L'analyse de tendance centralisée a indiqué que la variation moyenne la plus importante de l'intervalle QTcF par rapport à l'entrée dans l'étude était de 12,3 msec (IC 95% 5,1 - 19,5 msec, moyenne des moindres carrés [MC] de l'analyse de la variance [ANOVA]) et se produisait 6 heures après la dose le Jour 1 du Cycle 2. Toutes les limites supérieures de l'IC à 90% pour la variation moyenne des MC de l'intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale étaient < 20 msec à tous les temps de mesure du Jour 1 du Cycle 2.

 

Un allongement de l'intervalle QT peut provoquer des arythmies et constitue un facteur de risque de mort subite. Un allongement de l'intervalle QT peut se manifester cliniquement par une bradycardie, des étourdissements et une syncope. Des perturbations électrolytiques, une déshydratation et une bradycardie peuvent augmenter davantage le risque d'allongement de l'intervalle QTc, et de ce fait, une surveillance périodique de l'ECG et des taux des électrolytes est recommandée chez les patients présentant une toxicité gastro-intestinale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Bradycardie

 

Des bradycardies, toute cause confondue, ont été rapportées chez 205 patients (12%) parmi les 1 669 traités par crizotinib au cours des études conduites chez des patients atteints d'un CBNPC ALK- positif. La majorité des événements étaient d'intensité légère. Au total, 242 patients (15%) avaient un pouls < 50 bpm.

 

L'utilisation de médicaments concomitants entraînant une bradycardie doit être évaluée avec attention. Les patients développant une bradycardie symptomatique doivent être pris en charge conformément aux recommandations présentées dans les rubriques Ajustement de la posologie et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Pneumopathie interstitielle

 

Des pneumopathies interstitielles (PID) sévères, menaçant le pronostic vital et/ou d'évolution fatale peuvent survenir chez les patients traités par XALKORI. Au cours des études conduites chez des patients atteints d'un CPNPC ALK-positif (N = 1 669), 49 patients (3%) recevant le crizotinib ont présenté une PID, tous grades confondus, parmi lesquels 18 patients (1%) ont présenté une PID de grade 3 ou 4, et 8 patients (< 1%) sont décédés. Après évaluation d'un CRI, 20 patients (1,2%) ont présenté une PID, et 10 d'entre-eux (< 1%) sont décédés. Ces cas sont généralement survenus dans les 3 mois suivant l'instauration du traitement. Les patients présentant des symptômes pulmonaires évocateurs de PID doivent faire l'objet d'une surveillance. D'autres causes potentielles de PID doivent être éliminées (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Effets visuels

 

Au cours des études conduites chez des patients atteints d'un CPNPC ALK-positif avancé (N = 1 669), des troubles de la vision, toute cause confondue, ont été observés chez 1 038 patients (62%) parmi les 1 669 traités par crizotinib. Les troubles les plus fréquemment décrits ont été une détérioration de la vision, une photopsie, une vision floue et des corps flottants du vitré. par crizotinib. Les événements étaient d'intensité légère chez 95% de ces patients. La survenue d'un trouble de la vision a nécessité une interruption temporaire du traitement pour 7 patients (0,4%) et une réduction de la posologie pour 2 (0,1%). Aucun arrêt définitif du traitement n'a été associé à un trouble de la vision chez les 1 669 patients traités par crizotinib.

 

D'après les réponses obtenues au questionnaire d'évaluation des symptômes visuels (Visual Symptom Assessment Questionnaire, VSAQ-ALK), l'incidence des troubles visuels était plus élevée chez les patients traités par XALKORI que chez les patients traités par chimiothérapie dans les études 1007 et 1014. Les troubles de la vision sont généralement apparus dans la première semaine du traitement. La majorité des patients du bras XALKORI des études de phase 3 randomisée 1007 et 1014 (> 50%) ont indiqué dans le questionnaire VSAQ-ALK avoir ressenti des troubles visuels à une fréquence de 4 à 7 jours chaque semaine, d'une durée maximum de 1 minute et ayant eu un impact léger voire nul (scores de 0 à 3 sur une échelle de 10) sur leurs activités quotidiennes.

 

Une sous-étude ophtalmologique incluant des évaluations ophtalmologiques spécifiques à des moments précis a été menée sur 54 patients atteints d'un CPNPC ALK-positif qui ont reçu 250 mg de crizotinib 2 fois par jour. Trente-huit patients sur 54 (70,4 %) ont présenté un évènement indésirable, toutes causes confondues, apparu sous traitement, répertorié dans la classe de systèmes d'organes Affections oculaires ; parmi eux, 30 patients ont subi un examen ophtalmologique. Sur ces 30 patients, une anomalie ophtalmologique de tout type, a été signalée chez 14 patients (36,8 %) et aucune observation ophtalmologique n'a été constatée chez 16 patients (42,1 %). Les observations les plus fréquentes ont été constatées lors d'une biomicroscopie par lampe à fente (21,1 %), d'un examen du fond de l'oeil (15,8 %) et d'un examen d'acuité visuelle (13,2 %). Des anomalies ophtalmologiques pré-existantes ainsi que des pathologies concomitantes qui pourraient avoir contribué aux observations oculaires ont été constatées chez de nombreux patients ; et aucun lien de causalité au crizotinib n'a donc pu être déterminé. Il n'y a eu aucune observation reliée à la numération des cellules aqueuses et l'évaluation de l'humeur aqueuse de la chambre antérieure. Aucun trouble de la vision associé au crizotinib n'a semblé être lié aux modifications de la meilleure acuité visuelle corrigée, du corps vitré, de la rétine ou du nerf optique.

 

Un examen ophtalmologique doit être envisagé si les troubles de la vision persistent ou s'aggravent (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Effets sur le système nerveux

 

Des neuropathies, toute cause confondue, telles que décrites dans le tableau 3, sont survenues chez 419 patients (25%) parmi les 1 669 traités par crizotinib. Des dysgueusies, essentiellement de grade 1, ont également été très fréquemment rapportées dans ces études.

 

Kystes rénaux

 

Des kystes rénaux complexes, toute cause confondue, ont été observés chez 50 patients (3%) parmi les 1 669 traités par crizotinib. Un envahissement local au-delà du rein a été observé chez certains patients. Une surveillance périodique avec examen radiologique et analyse d'urine doit être envisagée en cas d'apparition de kystes rénaux.

 

Neutropénie et leucopénie

 

Au cours des études conduites chez des patients atteints d'un CPNPC ALK-positif avancé (N = 1 669), des neutropénies de grade 3 ou 4 ont été observées chez 207 patients (12%) traités par crizotinib. Le délai médian de survenue des neutropénies, tous grades confondus, était de 87 jours. Les neutropénies ont conduit à une réduction de posologie ou à un arrêt définitif du traitement chez 4% et <1% des patients, respectivement. Moins de 0,5% des patients ont développé une neutropénie fébrile lors des études cliniques menées avec le crizotinib.

 

Au cours des études conduites chez des patients atteints d'un CPNPC ALK-positif avancé (N = 1 669), des leucopénies de grade 3 ou 4 ont été observées chez 48 patients (3%). Le délai médian de survenue des leucopénies, tous grades confondus, était de 85 jours.

 

Les leucopénies ont conduit à une réduction de dose chez < 0,5% des patients, et aucun patient n'a nécessité d'arrêt définitif du traitement par crizotinib en raison d'une leucopénie.

 

Dans des études cliniques portant sur le crizotinib chez des patients atteints d'un CPNPC ALK-positif avancé, des diminutions du taux de leucocytes et de neutrophiles de grade 3 ou 4 ont été observées à une fréquence de 4% et de 14% respectivement.

 

Une numération de la formule sanguine, incluant une numération différentielle des globules blancs, doit être réalisée si cliniquement indiquée, en répétant les tests plus fréquemment en cas d'anomalies de grade 3 ou 4, ou si de la fièvre ou une infection surviennent. Pour les patients qui développent des anomalies biologiques hématologiques, voir rubrique Posologie et mode d'administration.

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

 

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir AnnexeV.

Alerte ANSM du 15/10/2015 :

                  

Tableau 3. Effets indésirables rapportés au cours de l’étude 1 de phase 3 randomisée sur le crizotinib.

Insuffisance cardiaquef(fréquent, 1 %)
f. Insuffisance cardiaque (insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, diminution de la fraction d’éjection, insuffisance ventriculaire gauche, œdème pulmonaire). Sur l’ensemble des études cliniques (n=1 669), une insuffisance cardiaque tous grades confondus est survenue chez 19 (1,1 %) patients traités par le crizotinib, de grade 3 ou 4 chez 8 (0,5 %) patients et 3 (0,2 %) patients ont eu une évolution fatale.



publicité