publicité

publicité

publicité

publicité

publicité

Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

XIGRIS 20 mg Poudre pour solution pour perfusion Boîte de 1 Flacon de poudre de 20 mg

Conditionnement modifié ou retiré de la vente depuis le 27.10.2011

Médicament générique du Classe thérapeutique: Hémostase et sang
principes actifs: Drotrécogine alfa (activée)
laboratoire: Eli Lilly Nederland

Poudre pour solution pour perfusion IV
Toutes les formes

Indication

Xigris est indiqué dans le traitement de l'adulte présentant un sepsis sévère avec plusieurs défaillances d'organe en complément à une prise en charge conventionnelle optimale. L'utilisation de Xigris doit être envisagée principalement dans les situations où le traitement peut être initié dans les 24 heures suivant la survenue d'une défaillance d'organe (pour plus d'informations, voir rubrique propriétés pharmacodynamiques).

Posologie XIGRIS 20 mg Poudre pour solution pour perfusion Boîte de 1 Flacon de poudre de 20 mg

- Xigris doit être utilisé par des médecins expérimentés exerçant dans des établissements qualifiés dans la prise en charge du sepsis sévère.
- Le traitement devrait être initié dans les 48 heures et de préférence dans les 24 heures suivant la survenue de la première défaillance d'organe documentée, induite par le sepsis (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques).
- La posologie recommandée de Xigris est de 24 µg/kg/h (basée sur le poids corporel réel) en perfusion intraveineuse continue pendant une durée totale de 96 heures. Il est recommandé d'administrer Xigris avec une pompe à perfusion pour contrôler de façon précise le débit de perfusion. En cas d'interruption de la perfusion, la perfusion de Xigris devra être redémarrée à un débit de perfusion de 24 µg/kg/h et poursuivie pour compléter la durée d'administration totale recommandée de 96 heures. Il n'est pas nécessaire d'augmenter la dose ou d'administrer des bolus supplémentaires de Xigris pour compenser l'interruption de la perfusion.
- Chez les patients adultes présentant un sepsis sévère, une adaptation posologique n'est pas nécessaire en fonction de l'âge, du sexe, de la fonction hépatique (mesurée par les taux de transaminases), de la fonction rénale, de l'obésité ou de l'administration concomitante d'héparine à dose prophylactique. La pharmacocinétique de la drotrécogine alfa (activée) n'a pas été étudiée chez des patients présentant un sepsis sévère et ayant une maladie rénale terminale préexistante ou une hépatopathie chronique.
- Chez l'enfant :
Les données issues d'un essai clinique, contrôlé versus placebo, interrompu en raison d'une probabilité trop faible d'observer une différence versus placebo sur le critère de jugement principal après que 477 patients âgés de 0 à 17 ans aient été traités, n'ont pas démontré l'efficacité de Xigris dans la population pédiatrique et ont mis en évidence un taux plus élevé d'hémorragies au niveau du Système Nerveux Central (SNC) dans le groupe Xigris par rapport au groupe placebo.
Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être proposée et l'utilisation de Xigris chez les enfants de moins de 18 ans n'est pas recommandée (voir la rubrique mises en garde et précautions d'emploi).

Contre indications

CONTRE-INDIQUE :
- Hypersensibilité à la substance active, à l'un des excipients ou à la thrombine bovine (résidu à l'état de trace issu du procédé de fabrication).
- La drotrécogine alfa (activée) pouvant augmenter le risque hémorragique, Xigris est contre-indiqué dans les situations suivantes :
. Hémorragie interne évolutive.
. Patients présentant une pathologie intracrânienne ; néoplasie ou signes d'engagement cérébral.
. Héparinothérapie concomitante à une posologie > = 15 Unités Internationales/kg/h.
. Diathèse hémorragique connue à l'exception d'une coagulopathie aiguë consécutive au sepsis.
. Hépatopathie chronique sévère.
. Numération plaquettaire < 30000 x 10puissance6/L, même si le taux de plaquettes a été augmenté après transfusions.
. Patients à risque hémorragique élevé (par exemple) :
a) toute chirurgie majeure, nécessitant une anesthésie générale ou une rachianesthésie, réalisée dans les 12 heures précédant la perfusion du produit, ou tout patient en post-opératoire présentant une hémorragie évolutive ou encore tout patient avec une chirurgie programmée ou en urgence pendant la période de perfusion du produit.
b) antécédent de traumatisme crânien sévère ayant nécessité une hospitalisation, de chirurgie intracrânienne ou intramédullaire ou d'un accident vasculaire cérébral hémorragique au cours des 3 derniers mois ou tout antécédent de malformation artérioveineuse intracrânienne, d'anévrisme cérébral ou de lésion expansive du système nerveux central ; patients porteurs d'un cathéter péridural ou patients susceptibles de recevoir un cathéter péridural pendant la perfusion du produit.
c) antécédent de diathèse hémorragique congénitale.
d) hémorragie gastro-intestinale au cours des 6 dernières semaines ayant nécessité une intervention médicale, sauf dans le cas où une chirurgie définitive a été réalisée.
e) patients polytraumatisés ayant un risque hémorragique élevé.
- Population pédiatrique : l'administration de Xigris est déconseillée chez les enfants de moins de 18 ans, par conséquent il ne doit pas être utilisé chez l'enfant.
- Allaitement : il n'y a pas de données sur l'excrétion de Xigris dans le lait maternel, ni sur l'effet potentiel chez le nouveau-né allaité. Aussi, les patientes traitées par Xigris ne doivent pas allaiter.
DECONSEILLE :
- Population pédiatrique : l'administration de Xigris est déconseillée chez les enfants de moins de 18 ans, par conséquent il ne doit pas être utilisé chez l'enfant.
- Grossesse : les effets de Xigris sur la grossesse, le développement embryonnaire et foetal, la parturition et le développement post-natal n'ont pas été évalués chez l'animal. Par conséquent, le risque potentiel pour l'espèce humaine n'est pas connu. Xigris ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Effets indésirables Xigris

- Xigris augmente le risque hémorragique.
- L'essai clinique international de phase 3, multicentrique, randomisé, en double aveugle versus placebo (PROWESS) a inclus 850 patients traités par la drotrécogine alfa (activée) et 840 patients traités par placebo. Le pourcentage de patients ayant présenté au moins un événement hémorragique dans les 2 groupes traités, était respectivement de 24,9% et 17,7%. Dans les deux groupes traités, des ecchymoses ou des hémorragies du tractus gastro-intestinal ont constitué la majorité des événements hémorragiques. La différence d'incidence des événements hémorragiques graves entre les deux groupes traités est principalement survenue pendant l'administration du produit étudié.
- Dans l'essai clinique international de phase 3b non comparatif, en ouvert (ENHANCE), 2378 patients adultes présentant un sepsis sévère ont reçu la drotrécogine alfa (activée).
- L'incidence des événements hémorragiques graves dans les études PROWESS et ENHANCE est indiquée ci-dessous. Dans ces études, les événements hémorragiques graves incluaient toute hémorragie intracrânienne, toute hémorragie fatale ou menaçant le pronostic vital, tout événement hémorragique nécessitant l'administration d'au moins 3 culots globulaires par jour pendant 2 jours consécutifs ou tout événement hémorragique considéré comme grave par l'investigateur.
- Un essai clinique international de phase 3b, multicentrique, randomisé, en double aveugle contrôlé versus placebo (ADDRESS) portant sur des patients adultes présentant un sepsis sévère à faible risque de mortalité a inclus 1317 patients traités par la drotrécogine alfa (activée) et 1293 patients traités par placebo. Le pourcentage de patients ayant présenté au moins un événement hémorragique dans les deux groupes, était respectivement de 10,9% et 6,4% (p < 0,001). Les événements hémorragiques incluaient les événements hémorragiques graves, les événements hémorragiques considérés par l'investigateur comme potentiellement liés au produit étudié, les événements hémorragiques ayant nécessité une transfusion de globules rouges, et les événements hémorragiques ayant conduit à l'arrêt définitif du produit étudié. Dans l'essai ADDRESS, les événements hémorragiques graves incluaient toute hémorragie fatale, toute hémorragie menaçant le pronostic vital, toute hémorragie au niveau du SNC ou tout événement hémorragique considéré comme grave par l'investigateur.
- Evénements hémorragiques graves pendant la perfusion :
Le tableau ci-dessous indique le pourcentage de patients dans PROWESS et ENHANCE ayant présenté des événements hémorragiques graves par site d'hémorragie pendant la perfusion du produit étudié (définie comme la durée de la perfusion à laquelle s'ajoute la journée complète suivant la fin de la perfusion).
SITE HEMORRAGIQUE : DROTRECOGINE ALFA (ACTIVEE) (PROWESS) N = 850 / PLACEBO (PROWESS) N = 840 / DROTRECOGINE ALFA (ACTIVEE) (ENHANCE) N = 2378 :
. Gastro-intestinal : 5 (0,6%) / 4 (0,5%) / 19 (0,8%).
. Intra-abdominal : 2 (0,2%) / 3 (0,4%) / 18 (0,8%).
. Intrathoracique : 4 (0,5%) / 0 / 11 (0,5%).
. Rétropéritonéal : 3 (0,4%) / 0 / 4 (0,2%).
. Système Nerveux Central (SNC)* : 2 (0,2%) / 0 / 15 (0,6%).
. Urogénital : 2 (0,2%) / 0 / 0.
. Peau/tissus mous : 1 (0,1%) / 0 / 16 (0,7%).
. Rhinopharyngé : 0 / 0 / 4 (0,2%).
. Articulation/os : 0 / 0 / 1 (0,04%).
. Site inconnu** : 1 (0,1%) / 1 (0,1%) / 6 (0,3%).
. Total : 20 (2,4%) / 8 (1,0%) / 85*** (3,6%).
*Les hémorragies au niveau du SNC sont définies comme tout saignement survenant au niveau du système nerveux central comprenant les types d'hémorragie suivants : pétéchial, parenchymateux, sous-arachnoïdien, sous-dural, et accident vasculaire cérébral avec transformation hémorragique.
**Patients nécessitant l'administration d'au moins 3 culots globulaires par jour pendant 2 jours consécutifs sans site d'hémorragie identifié.
***Dans ENHANCE six patients ont présenté plusieurs événements hémorragiques graves pendant la perfusion du produit étudié (94 événements observés chez 85 patients).
. Pendant la perfusion, dans les études PROWESS et ENHANCE, l'incidence des événements hémorragiques graves avec Xigris est plus élevée chez les patients avec une chirurgie récente (dans les 30 jours précédents) que chez les patients sans chirurgie (respectivement PROWESS : 3,3% versus 2,0% ; ENHANCE : 5,0% versus 3,1%. Les incidences sous placebo dans PROWESS sont respectivement de 0,4% versus 1,2%).
. Dans ADDRESS, le pourcentage de patients traités ayant présenté des événements hémorragiques graves par site hémorragique était similaire à celui observé dans PROWESS. L'incidence des événements hémorragiques graves pendant la perfusion (définie comme la période de J0 à J6 de l'étude) était respectivement de 31 (2,4%) et 15 (1,2%) chez les patients traités par la drotrécogine alfa (activée) et chez les patients traités par placebo (p = 0,02). L'incidence des hémorragies au niveau du SNC pendant la perfusion était respectivement de 4 (0,3%) et 3 (0,2%) chez les patients traités par la drotrécogine alfa (activée) et chez les patients traités par placebo. Une chirurgie récente (dans les 30 jours ayant précédé l'inclusion dans l'étude) était associée à un risque plus élevé d'hémorragies graves pendant la perfusion, à la fois dans les groupes traités par la drotrécogine alfa (activée) et par placebo (dans le groupe Xigris : 3,6% chez les patients avec chirurgie récente versus 1,6% chez les patients sans chirurgie récente ; dans le groupe placebo : respectivement 1,6% versus 0,9%).
. Dans XPRESS, étude clinique randomisée étudiant l'administration d'héparine à dose prophylactique versus placebo chez des patients présentant un sepsis sévère et recevant tous la drotrécogine alfa (activée), les taux d'événements hémorragiques graves étaient concordants avec ceux observés dans les études précédentes sur une période allant de 0 à 6 jours de traitement. L'administration d'héparine à dose prophylactique n'a pas augmenté le risque d'événements hémorragiques graves comparé au placebo (respectivement 2,3% vs 2,5%), y compris au niveau du SNC (0,3% dans les deux bras). Cependant, l'administration d'héparine à dose prophylactique a augmenté le risque d'événements hémorragiques non graves comparée au placebo (respectivement 8,7% versus 5,7% ; p = 0,0116).
- Evénements hémorragiques graves pendant la période de 28 jours :
. Dans PROWESS, l'incidence des événements hémorragiques graves pendant la période de 28 jours était respectivement de 3,5% et 2,0% chez les patients traités par la drotrécogine alfa (activée) et chez les patients traités par placebo. L'incidence des hémorragies au niveau du SNC pendant la période de 28 jours était respectivement de 0,2% et 0,1% chez les patients traités par la drotrécogine alfa (activée) et chez les patients traités par placebo. Le risque d'hémorragie au niveau du SNC peut augmenter en présence d'une coagulopathie sévère et d'une thrombocytopénie sévère (voir rubriques contre-indications et mises en garde et précautions d'emploi).
. Dans l'étude en ouvert ENHANCE, l'incidence des événements hémorragiques graves pendant la période de 28 jours était de 6,5% et l'incidence des hémorragies au niveau du SNC pendant la période de 28 jours était de 1,5%.
. Dans l'étude ADDRESS, contrôlée versus placebo, l'incidence des événements hémorragiques graves pendant la période de 28 jours était respectivement de 51 (3,9%) et 28 (2,2%) chez les patients traités par la drotrécogine alfa (activée) et chez les patients traités par placebo (p = 0,01). L'incidence des hémorragies au niveau du SNC pendant la période de 28 jours était respectivement de 6 (0,5%) et 5 (0,4%) chez les patients traités par la drotrécogine alfa (activée) et chez les patients traités par placebo.
. Dans l'étude XPRESS, pendant la période de 28 jours (J0 à 28), les taux d'événements hémorragiques graves étaient concordants avec ceux observés dans les études précédentes. L'administration d'héparine à dose prophylactique n'a pas augmenté le risque d'événements hémorragiques graves comparée au placebo (respectivement 3,9% vs 5,2%), y compris au niveau du SNC (respectivement 1,0% vs 0,7%).
. Dans les études de phase 1, les événements indésirables rapportés avec une fréquence > = 5% comprenaient des céphalées (30,9%), des ecchymoses (23,0%) et des douleurs (5,8%).



publicité