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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

YERVOY 5 mg/mL

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Ipilimumab
laboratoire: Bristol-Myers Squibb Eeig

Solution à diluer pour perfusion IV
Flacon de 10 ml
Toutes les formes

Indication

YERVOY est indiqué dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) chez les patient adultes ayant déjà reçu un traitement.

Posologie YERVOY 5 mg/mL Solution à diluer pour perfusion IV Flacon de 10 ml

Le traitement doit être initié et surveillé par des médecins spécialistes expérimentés dans le traitement du cancer.

Posologie

Adultes

Le traitement d'induction de YERVOY se fait à la dose de 3 mg/kg en perfusion intraveineuse sur une période de 90 minutes, toutes les 3 semaines pour un total de 4 doses. Sauf en cas d'intolérance, les patients doivent recevoir l'intégralité du traitement d'induction (4 doses), sans tenir compte de l'apparition de nouvelles lésions ou de la croissance des lésions existantes. L'évaluation de la réponse tumorale ne doit être effectuée qu'à la fin du traitement d'induction.

Les fonctions hépatique thyroïdienne doivent être évaluées avant l'instauration d'un traitement par YERVOY et avant chaque administration. De plus, tout signe ou symptôme évocateur d'effets indésirables immunologiques, tels que diarrhée et colite, doit être évalué pendant le traitement par YERVOY (voir tableaux 1A, 1B et la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Arrêt définitif du traitement ou annulation de dose

La prise en charge d'un effet indésirable immunologique peut nécessiter l'annulation d'une dose ou l'arrêt définitif du traitement par YERVOY et l'instauration d'une corticothérapie systémique à hautes doses ou, dans certains cas, l'association d'un traitement immunosuppresseur (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

La diminution des doses n'est pas recommandé. Les doses non administrées suite à l'émergence d'effets indésirables ne doivent pas être rattrapées.

Les recommandations d'arrêt définitif du traitement ou d'annulation de dose sont décrites dans les Tableaux 1A et 1B. Les recommandations détaillées de la prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique sont décrites à la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Tableau 1A Quand arrêter définitivement YERVOY

Arrêter définitivement YERVOY chez les patients présentant les effets indésirables suivants. La prise en charge de ces effets indésirables peut également nécessiter un traitement systémique par corticostéroïdes à hautes doses si leur origine immunologique est avérée ou supposée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi pour les recommandations de prise en charge détaillées).

Effets indésirable sévères ou menaçant le pronostic vital

Grade selon le NCI-CTCAE v3a

Gastro-intestinal:

Symptômes sévères (douleur abdominale, diarrhée sévère ou changement significatif du nombre de selles émises, sang dans les selles, hémorragie gastro-intestinale, perforation gastro­intestinale)

■ Diarrhée ou colite de grade 3 ou 4

Hépatique:

Elévation très importante des ASAT, des ALAT, ou de la bilirubine totale ou symptômes d'hépatotoxicité

■ ASAT ou ALAT > 8 x LSN ou Bilirubine totale > 5 x LSN

Cutané:

Rash menaçant le pronostic vital (y compris syndrome de Stevens-Johnson ou nécrolyse épidermique toxique) ou prurit sévère étendu gênant les activités de la vie courante ou nécessitant une intervention médicale

■ Rash de grade 4 ou prurit de grade 3

Neurologique:

Apparition ou aggravation de neuropathie sévère sensitive ou motrice

■ Neuropathie sensitive ou motrice de grade 3 ou 4

Autres systèmes d'organesb:

(par exemple : néphrite, pneumonite, pancréatite, myocardite non-infectieuse)

■ effet indésirable d'origine immunologique de grade ≥ 3 c

■ affection oculaire d'origine immunologique de grade ≥ 2 NE

REPONDANT PAS à un traitement immunosuppresseur topique

a Les effets indésirables sont gradés selon la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 3.0 (NCI-CTCAE v3).

b Tout autre effet indésirable d'origine immunologique avérée ou supposée doit être gradé selon le CTCAE. La

décision d'arrêter le traitement par YERVOY doit être basée sur la gravité de l'effet.

c Les patients présentant une endocrinopathie sévère (Grade 3 ou 4) contrôlée par un traitement hormonal substitutif peuvent poursuivre leur traitement.

LSN = limite supérieure de la normale

Tableau 1B Quand suspendre le traitement par YERVOY

Suspendre le traitement par YERVOYa chez les patients présentant les effets indésirables d'origine immunologique suivants. Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi pour les recommandations de prise en charge détaillées.

Effets indésirables légers à modérés

Action

Gastro-intestinal:

Diarrhée ou colite modérée non contrôlée par le traitement médical ou persistante (5-7 jours) ou recurrente.

1. Suspendre le traitement jusqu'à la résolution de l'effet indésirable à un grade 1 ou grade 0 (ou retour à l'état initial).

2. Si la résolution de l'effet indésirable se produit avant l'administration de la prochaine dose, reprendre le traitement à la prochaine administration programmée.

3. Si la résolution ne s'est pas produite avant la prochaine administration programmée, poursuivre la suspension du traitement jusqu'à la résolution puis reprendre le traitement selon le schéma thérapeutique prédéfini. 4. Arrêter le traitement par YERVOY si l'effet indésirable ne se résout pas à un grade 1 ou grade 0 (ou retour à l'état initial).

Hépatique:

Elévation modérée des taux de transaminases (ASAT ou ALAT > 5 à ≤ 8 x LSN) ou de bilirubine totale (> 3 à ≤ 5 x LSN)

Cutané:

Rash cutané modéré à sévère (Grade 3)b ou prurit étendu/intense quelque soit son origine

Endocrinien:

Effets indésirables sévères au niveau des glandes endocriniennes, telles que hypophysite et thyroïdite non suffisamment contrôlées par un traitement hormonal substitutif ou un traitement immunosuppresseur à hautes doses.

Neurologique:

Neuropathie motrice modérée (Grade 2)b inexpliquée, faiblesse musculaire, ou neuropathie sensitive (durant plus de 4 jours)

Autres effets indésirables modérésc

a La diminution des doses de YERVOY n'est pas recommandée. Les doses non administrées suite à la survenue d'un effet indésirable ne doivent pas être rattrapées

b Les effets indésirables sont gradés selon la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria

for Adverse Events. Version 3.0 (NCI-CTCAE v3)

c Tout autre effet indésirable de système d'organe considéré comme d'origine immunologique doit être classé selon le CTCAE. La décision de suspendre le traitement doit être basée sur la gravité de l'effet.

LSN = limite supérieure de la normale

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de YERVOY chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. YERVOY ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 18 ans.

Populations particulières

Patients âgés

Aucune différence en termes de sécurité ou d'efficacité n'a été rapportée entre les patients âgés (≥ 65 ans) et les patients plus jeunes (< 65 ans) traités par YERVOY. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire dans cette population.

Insuffisance rénale

La sécurité et l'efficacité de YERVOY chez les insuffisants rénaux n'ont pas été étudiées. D'après les résultats pharmacocinétiques dans la population étudiée, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

La sécurité et l'efficacité de YERVOY chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'ont pas été étudiées. YERVOY doit être administré avec prudence chez les patients dont les taux de transaminases sont ≥ 5 x LSN ou les taux de bilirubine sont > 3 x LSN à l'état de base (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Mode d'administration

Le temps de perfusion recommandé est de 90 minutes.

YERVOY peut être utilisé en administration intraveineuse sans dilution ou être dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou de glucose à 50 mg/ml (5%) à des concentrations de 1 mg/ml à 4 mg/ml et conservé dans des flacons en verre ou des poches en PVC ou sans PVC.

YERVOY ne doit pas être injecté en IV directe rapide ni en bolus IV.

Pour les instructions sur la manipulation du produit avant administration, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Contre indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Effets indésirables Yervoy

Résumé du profil de sécurité

YERVOY a été administré à plus de 3000 patients dans le cadre d'un programme clinique évaluant son utilisation à différentes doses et sur différents types de tumeur. Sauf précision contraire, les données ci-dessous reflètent l'exposition à YERVOY à la dose de 3 mg/kg dans les essais cliniques sur le mélanome. Au cours de l'étude clinique de Phase 3 MDX010-20 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), les patients ont reçu une moyenne de 4 doses (1-4).

YERVOY est le plus souvent associé à des effets indésirables résultant d'une activité immunitaire augmentée ou excessive. La plupart, dont des effets sévères, se sont résolus après l'instauration d'un traitement médical approprié ou l'arrêt de YERVOY (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi pour la prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥10% of patients), chez les patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20, étaient les suivants : diarrhée, rash, prurit, fatigue, nausée, vomissement, diminution de l'appétit, et douleur abdominale. La plupart étaient d'intensité légère à modérée (Grade 1 ou 2). YERVOY a été arrêté suite à des effets indésirables chez 10% des patients.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effet indésirables rapportés chez les patients présentant un mélanome avancé qui étaient traités par YERVOY 3 mg/kg au cours des essais cliniques (n=767) sont présentés dans le Tableau 2.

Ces effets sont présentés par système classe-organe et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à <1/1000) ; très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant. Les taux d'effets indésirables d'origine immunologique chez les patients HLA-A2*0201 positifs qui ont reçu YERVOY au cours de l'étude MDX010-20 étaient similaires à ceux observés dans l'ensemble du programme clinique.

Tableau 2: Effets indésirables observés chez les patients présentant un mélanome avancé, traités par YERVOY 3 mg/kg (n=767) a

Infections et infestations

Peu fréquent

sepsisb, choc septiqueb, méningite, gastroentérite, diverticulite, infection des voies urinaires, infection des voies respiratoires supérieures, infection des voies respiratoires inférieures

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Fréquent

douleur tumorale

Peu fréquent

syndrome paranéoplasique

Affections hémato ogiques et du système lymphatique

Fréquent

anémie, lymphopénie,

Peu fréquent

anémie hémolytiqueb, thrombocytopénie, éosinophilie, neutropénie

Affections du système immunitaire

Peu fréquent

hypersensibilité

Affections endocriniennes

Fréquent

Hypopituitarisme (y compris hypophysite)c, hypothyroïdismec,

Peu fréquent

insuffisance surrénalec, hyperthyroïdismec, hypogonadisme

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

diminution de l'appétit

Fréquent

déshydratation, hypokaliémie

Peu fréquent

hyponatrémie, alkalose, hypophosphatémie, syndrome de lyse tumorale

Affections psychiatriques

Fréquent

état confusionnel

Peu fréquent

modifications de l'état mental, dépression, baisse de la libido

Affections du système nerveux

Fréquent

neuropathie sensitive périphérique, sensation vertigineuse, céphalées, léthargie

Peu fréquent

syndrome de Guillain-Barrébc, syncope, neuropathie crânienne, oedème cérébral, neuropathie périphérique, ataxie, tremblement, myoclonies, dysarthrie

Affections oculaires

Fréquent

vision trouble, douleur oculaire

Peu fréquent

uvéitec, hémorragie vitreuse, iritisc,diminution de l'acuité visuelle, sensation de corps étrangers dans les yeux, conjonctivite

Affections cardiaques

Peu fréquent

arythmie, fibrillation auriculaire

Affections vasculaires

Fréquent

hypotension, flush, bouffées de chaleur

Peu fréquent

vascularite, angiopathieb, ischémie périphérique, hypotension orthostatique

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent

dyspnée,toux

Peu fréquent

insuffisance respiratoire, syndrome de détresse respiratoire aigùeb, infiltration pulmonaire, oedème pulmonaire, pneumonite, rhinite allergique

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

diarrhéec, vomissement, nausée

Fréquent

hémorragie gastro-intestinale, colitebc, constipation, reflux gastro-oesophagien, douleur abdominale

Peu fréquent

perforation gastro-intestinale bc, perforation du gros intestin bc, perforation intestinale bc péritoniteb, pancréatite, entérocolite, ulcère gastrique, ulcère du gros intestin, oesophagite, iléus d c

Affections hépatobiliaires

Fréquent

anomalies de la fonction hépatique

Peu fréquent

insuffisance hépatiquebc, hépatite, hépatomégalie, ictère

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

rashc, pruritc

Fréquent

dermatite, érythème, vitiligo, urticaire, alopécie, sueurs nocturnes, peau sèche

Peu fréquent

nécrolyse épidermique toxique bc, vascularite leucocytoclasique, exfoliation de la peau

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent

arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique, spasmes musculaires

Peu fréquent

pseudo-polyarthrite rhizomélique, arthrite

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent

insuffisance rénaleb, glomérulonéphritec, acidose tubulaire rénale

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent

aménorrhée

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

fatigue, réaction au site d'injection, fièvre

Fréquent

frissons, asthénie, oedème, douleur

Peu fréquent

insuffisance multi-organe bc, réaction liée à la perfusion

Investigations

Fréquent

augmentation du taux d'ALATc, augmentation du taux d'ASATc, augmentation de la bilirubinémie, diminution du poids

Peu fréquent

anomalies des tests de la fonction hépatique, augmentation de la créatininémie, augmentation du taux sanguin de TSH, diminution du taux sanguin de cortisol, diminution du taux sanguin de corticotrophine, augmentation du taux de lipasec, augmentation du taux sanguin d'amylasec, diminution du taux sanguin de testostérone

a            Les fréquences sont basées sur les données poolées de 9 essais clinique évaluant YERVOY à la dose de 3mg/kg dans

le traitement du mélanome.

b            Dont des issues fatales.

c            Des informations supplémentaires sur ces effets indésirables inflammatoires potentiels sont fournies dans la section "Description de certains effets indésirables" et dans la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi. Les données présentées dans ces rubriques reflètent principalement l'expérience issue de l'étude de Phase 3 MDX010-20.

d            Rapporté dans des études récentes en dehors des essais cliniques achevés dans le mélanome.

Des effets indésirables supplémentaires, non listés dans le Tableau 2, ont été rapportés chez des patients qui ont reçu d'autres doses (soit < ou > 3 mg/kg) de YERVOY au cours des essais cliniques sur le mélanome. Ces effets supplémentaires sont tous survenus à une fréquence < 1% : méningisme, myocardite, cardiomyopathie, hépatite auto-immune, érythème polymorphe, néphrite auto-immune, symptômes de type myasthéniques, thyroïdite auto-immune, hyperpituitarisme, insuffisance corticosurrénalienne secondaire, hypoparathyroïdisme, thyroïdite, épisclérite, blépharite, oedème oculaire, sclérite, artérite temporale, syndrome de Raynaud, proctite, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, psoriasis, hématurie, protéinurie, diminution du taux sanguin de TSH, diminution du taux sanguin de gonadotrophine, diminution de la thyroxine, leucopénie, et polyglobulie.

Description de certains effets indésirables

Sauf précision contraire, les données concernant les effets indésirables suivants proviennent de patients qui ont reçu soit YERVOY 3 mg/kg en monothérapie (n=131) ou YERVOY 3 mg/kg en association au gp100 (n=380) lors d'une étude de Phase 3 sur le mélanome (non résécable ou métastatique) avancé (MDX010-20, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les recommandations de prise en charge de ces effets indésirables sont décrites au niveau de la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Effets indésirables gastro-intestinaux d'origine immunologique

YERVOY est associé à des effets immunologiques gastro-intestinaux graves, incluant des cas de perforation gastro-intestinale fatale rapportés chez <1% des patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en association au gp100.

Dans le groupe YERVOY 3 mg/kg en monothérapie, des diarrhées et colites, quelle que soit leur gravité, ont été rapportées chez respectivement 27% et 8% des patients. La fréquence des diarrhées sévères (Grade 3 ou 4) et des colites sévères (Grade 3 ou 4) était chacune de 5%. Le délai moyen d'apparition des effets gastro-intestinaux sévères ou fatals d'origine immunologique (Grade 3-5) était de 8 semaines (5 à 13 semaines) après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, une résolution (définie par une amélioration vers un Grade 1 ou inférieur ou vers un retour à l'état initial) est survenue dans la plupart des cas (90%), avec un délai moyen de 4 semaines (de 0,6 à 22 semaines) entre l'apparition et la résolution. Au cours des essais cliniques, les colites d'origine immunologique étaient associées à des signes d'inflammation de la muqueuse, avec ou sans ulcérations, et une infiltration des lymphocytes et des neutrophiles.

Hépatotoxicités d'origine immunologique

YERVOY est associé à de graves hépatotoxicités d'origine immunologique, incluant des cas d'insuffisance hépatique fatale rapportés chez <1% des patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie.

Des élévations des ASAT et ALAT, quelle que soit leur gravité, ont été rapportées chez respectivement 1% et 2% des patients. Il n'y a pas eu de cas sévères (Grade 3 ou 4) d'élévation d'ASAT ou ALAT. Le délai d'apparition d'hépatotoxicité modérée à sévères ou fatal (grade 2 à 5) d'origine immunologique était de 3 à 9 semaines après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, le délai de résolution était de 0,7 à 2 semaines. Au cours des essais cliniques, les biopsies hépatiques de patients ayant présenté une hépatotoxicité d'origine immunologique ont montré des signes d'inflammation aiguë (neutrophiles, lymphocytes et macrophages).

Effets indésirables cutanés d'origine immunologique

YERVOY est associé à de graves effets indésirables cutanés pouvant être d'origine immunologique, incluant des cas de nécrolyse épidermique toxique fatale rapportés chez <1% des patients qui ont reçu YERVOY en association au gp100 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Dans le groupe YERVOY 3 mg/kg en monothérapie, les rashs et prurits, quelle que soit leur gravité, ont été chacun rapportés chez 27% des patients. Les rashs et prurits induits par YERVOY étaient d'une manière prédominante légers (Grade 1) ou modérés (Grade 2) et répondaient à un traitement symptomatique. Le délai moyen d'apparition d'un effet indésirable cutané modéré à sévère ou fatal (Grade 2 à 5) était de 3 semaines (0,9 à 16 semaines) après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, une résolution est survenue dans la plupart des cas (87%), avec un délai moyen de 5 semaines (de 0,6 à 29 semaines) entre l'apparition et la résolution.

Effets indésirables neurologiques d'origine immunologique

YERVOY est associé à des effets indésirables neurologiques graves d'origine immunologique. Un syndrome de Guillain-Barré fatal a été rapporté chez <1% des patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en association au gp100. Des symptômes de type myasthenie ont été rapportés chez <1% des patients qui ont reçu des doses de YERVOY plus élevées au cours des essais cliniques.

Endocrinopathies d'origine immunologique

Dans le groupe YERVOY 3 mg/kg en monothérapie, un hypopituitarisme, quelle que soit sa gravité, a été rapporté chez 4% des patients. Une insuffisance surrénale, un hyperthyroïdisme et un hypothyroïdisme, quelle que soit leur gravité, ont été rapportés chacun chez 2% des patients. Un hypopituitarisme sévère (Grade 3 ou 4) a été rapporté chez 3% des patients. Il n'y a pas eu de cas sévère ou très sévère (Grade 3 ou 4) d'insuffisance surrénale, d'hyperthyroïdisme ou d'hypothyroïdisme. Le délai d'apparition d'une endocrinopathie d'origine immunologique modérée à très sévère (Grade 2 à 4) était de 7 à près de 20 semaines après le début du traitement. Les endocrinopathies d'origine immunologique observées au cours des essais cliniques étaient généralement contrôlée par un traitement hormonal substitutif.

Autres effets indésirables d'origine immunologique

Les effets indésirables suivants, dont l'origine immunologique est suspectée, ont été rapportés chez <2% des patients traités par YERVOY 3 mg/kg en monothérapie : uvéite, éosinophilie, élévation du taux de lipase et glomérulonéphrite. De plus, des cas d'iritis, anémie hémolytique, élévation des taux d'amylase, insuffisance multi-organe et pneumonite ont été rapportés chez les patients traités par YERVOY 3 mg/kg en association au vaccin peptidique gp100.



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