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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

YONDELIS 0,25 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Trabectédine
laboratoire: Pharma Mar SA

Poudre pour solution à diluer pour perfusion IV
Boîte de 1 Flacon de 0,25 mg
Toutes les formes

Indication

Yondelis est indiqué chez les patients atteints de sarcome des tissus mous évolué, après échec de traitements à base d'anthracyclines et d'ifosfamide, ou chez les patients ne pouvant pas recevoir ces médicaments. Les données d'efficacité ont principalement été obtenues chez des patients atteints de liposarcome et de léiomyosarcome.

Yondelis en association avec la doxorubicine liposomale pégylée (DLP) est indiqué chez les patientes atteintes de cancer des ovaires récidivant sensible au platine.

Posologie YONDELIS 0,25 mg Poudre pour solution à diluer pour perfusion IV Boîte de 1 Flacon de 0,25 mg

Yondelis doit être administré sous la surveillance d'un médecin qualifié dans l'utilisation de chimiothérapies. Ce médicament ne doit être utilisé que par des oncologues qualifiés ou d'autres professionnels de santé spécialisés dans l'administration des produits cytotoxiques.

La dose recommandée pour le traitement du sarcome des tissus mous, est de 1,5 mg/m2 de surface corporelle, en perfusion intraveineuse administrée sur une durée de 24 heures, toutes les trois semaines.

La dose recommandée de Yondelis pour le traitement du cancer des ovaires, est de 1,1 mg/m2 de surface corporelle, en perfusion intraveineuse administrée sur une durée de 3 heures immédiatement après l'administration d'une dose de 30 mg/m2 de DLP. Afin de minimiser le risque de réactions à la perfusion de DLP, la dose initiale est administrée à une vitesse ne dépassant pas 1 mg/minute. Si aucune réaction indésirable à la perfusion n'est observée, la perfusion de DLP peut être poursuivie sur une durée de 1 heure (Voir également le Résumé des caractéristiques du produit de la DLP pour des recommandations spécifiques relatives à l'administration).

Il est vivement recommandé d'administrer le médicament par l'intermédiaire d'un cathéter veineux central (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Tous les patients doivent recevoir des corticostéroïdes par voie intraveineuse (ex. 20 mg de dexaméthasone) 30 minutes avant l'administration de DLP (cas de thérapie combinée) ou de Yondelis (en monothérapie) pour la prévention antiémétique, mais également parce que ce traitement semble avoir des effets hépatoprotecteurs. D'autres antiémétiques seront au besoin administrés.

Le traitement par Yondelis ne peut être utilisé que si les critères suivants sont remplis :

- Nombre absolu de neutrophiles (NAN) ≥ 1 500/mm3

- Plaquettes ≥ 100 000/mm3

- Taux de bilirubine ≤ limite supérieure de la normale (LSN)

- Phosphatases alcalines ≤ 2,5 fois la LSN (envisager un dosage des iso-enzymes hépatiques 5'-nucléotidase ou GGT, si l'augmentation peut être d'origine osseuse).

- Albumine ≥ 25 g/l.

- Alanine-aminotransférase (ALAT) et aspartate-aminotransférase (ASAT) ≤ 2,5 fois la LSN

- Clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min (en cas de monothérapie), créatinine

sérique ≤ 1,5 mg/dl (≤ 132,6 umol/l) ou clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min (en cas de thérapie combinée)

- Créatine-phosphokinase (CPK) ≤ 2,5 fois la LSN

- Hémoglobine ≥ 9 g/dl.

Les mêmes critères doivent être remplis avant le retraitement. Dans le cas contraire, le traitement devra être différé pendant 3 semaines au maximum, jusqu'à ce que les critères soient remplis.

Les paramètres hématologiques, la bilirubine, les phosphatases alcalines, les transaminases et la CPK devront être à nouveau contrôlés une fois par semaine pendant les deux premiers cycles de traitement et au moins une fois entre les traitements lors des cycles ultérieurs.

La même dose devra être utilisée lors de tous les cycles à condition qu'aucun phénomène toxique de grade 3-4 ne soit rencontré et que le patient remplisse les critères de retraitement.

Ajustements posologiques pendant le traitement

Les patients doivent remplir les critères initiaux décrits ci-dessus avant le retraitement. La dose devra être réduite au niveau inférieur, en fonction du tableau 1 ci-dessous,pour les cycles ultérieurs si l'un des événements décrits ci-dessous survient à un moment quelconque entre les cycles :

- Neutropénie < 500/mm3 pendant plus de 5 jours ou associée à une fièvre ou une infection

- Thrombopénie< 25.000/mm3

- Augmentation du taux de bilirubine au delà de la LSN et/ou du taux des phosphatases alcalines à plus de 2,5 fois la LSN

- Augmentation des transaminases (ASAT ou ALAT) à plus de 2,5 fois la LSN (en cas de monothérapie) ou > 5 x LSN (en cas de thérapie combinée), non corrigée le jour 21

- Toute autre réaction indésirable cotée 3 ou 4 (par exemple nausées, vomissements, fatigue).

Une fois la dose réduite en raison de phénomènes toxiques, il est déconseillé de l'augmenter lors des cycles ultérieurs. Si l'un de ces phénomènes toxiques se reproduit lors des cycles ultérieurs chez un patient qui tire un bienfait clinique du traitement, la dose peut être encore réduite à 1 mg/m2 (voir ci-dessous). Des facteurs de croissance hématopoïétiques peuvent être administrés en cas de toxicité hématologique selon les pratiques standards locales.

Tableau 1 Tableau d'adaptation posologique de Yondelis (en traitement unique du sarcome des tissus mous ou en association pour le traitement du cancer des ovaires) et de la DLP

Sarcome des tissus mous

Cancer des ovaires

Yondelis

Yondelis

DLP

Dose initiale

1,5 mg/m2

1,1 mg/m2

30 mg/m2

Première réduction

1,2 mg/m2

0,9 mg/m2

25 mg/m2

Deuxième réduction

1 mg/m2

0,75 mg/m2

20 mg/m2

Voir le RCP de la DLP pour des informations plus détaillées sur les adaptations posologiques de la DLP.

Dans le cas où des réductions supplémentaires de dose seraient nécessaires, l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Durée du traitement

Le nombre de cycles administrés n'était pas prédéfini dans les essais cliniques. Le traitement a été poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé. Yondelis a été administré pendant 6 cycles ou plus à 29,5 % et 52 % des patients traités respectivement en monothérapie ou en thérapie combinée. Les schémas en monothérapie et en thérapie combinée ont été respectivement utilisés pendant une durée maximale de 38 et 21 cycles. Aucune toxicité cumulative n'a été observée chez les patients traités par des cycles multiples.

Populations particulières de patients

Enfants

La sécurité et l'efficacité de la trabectédine n'ont pas été établies chez l'enfant. Ce médicament ne doit donc pas être utilisé chez les enfants et chez les adolescents.

Patients âgés

Aucune étude n'a été spécifiquement réalisée chez les patients âgés. Globalement, 20 % des 1164 patients pris en compte dans l'analyse intégrée de tolérance des études cliniques en monothérapie, avaient plus de 65 ans. Sur les 333 patientes atteintes d'un cancer des ovaires et ayant reçu de la trabectédine en association à la DLP, 24 % avaient plus de 65 ans et plus et 6 % avaient plus de 75 ans. Aucun effet secondaire notable n'a été spécifiquement constaté dans cette population de patients. Il semble que l'âge n'affecte ni la clairance plasmatique ni le volume de distribution de la trabectédine. L'âge du patient ne constitue donc pas à lui seul un motif d'ajustement systématique de la dose.

Insuffisance hépatique

Le schéma thérapeutique proposé n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Il n'existe donc pas de données en faveur d'une réduction de la dose initiale en cas d'insuffisance hépatique. Il est néanmoins recommandé d'être particulièrement prudent et il peut être nécessaire d'ajuster la dose chez ces patients, l'exposition systémique pouvant probablement être augmentée ainsi que le risque de toxicité hépatique. Les patients présentant un taux élevé de bilirubine ne doivent pas être traités par Yondelis (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance rénale

Aucune étude n'a inclus de patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min pour la monothérapie, et < 60 ml/min pour la thérapie combinée) ; en conséquence, il ne faut pas utiliser Yondelis chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Compte tenu des caractéristiques pharmacocinétiques de la trabectédine (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose en cas d'insuffisance rénale légère ou modérée.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant l'administration, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Contre indications

-           Hypersensibilité à la trabectédine ou à l'un des excipients

-           Infection concomitante grave ou non contrôlée

-           Allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement)

-           Association au vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Effets indésirables Yondelis

Sauf mention contraire, le profil de tolérance de Yondelis décrit ci-après a été établi sur la base de l'évaluation dans le cadre d'essais cliniques de patients traités selon le schéma thérapeutique recommandé pour les deux indications.

Des réactions indésirables de divers degrés sont prévisibles chez la plupart des patients traités par Yondelis (91 % en monothérapie et 99 % en thérapie combinée). Des effets indésirables graves de grade 3 ou 4 sont prévisibles chez moins d'un tiers des patients (10 % en monothérapie et 25 % en thérapie combinée). Les effets indésirables les plus fréquents, indépendamment de leur degré de sévérité, étaient la neutropénie, les nausées, les vomissements, l'augmentation des taux d'ASAT/ALAT, l'anémie, la fatigue, la thrombopénie, l'anorexie et la diarrhée.

Des réactions indésirables mortelles sont survenues chez 1,9 % et 0,9 % des patients traités respectivement en monothérapie et en thérapie combinée. Ces décès résultaient souvent d'un ensemble d'anomalies, incluant pancytopénie, neutropénie fébrile, parfois accompagnée d'une septicémie, atteinte hépatique, insuffisance rénale ou défaillance multiviscérale et rhabdomyolyse.

Effets indésirables

La classification de la fréquence des effets indésirables mentionnés ci-dessous est la suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100).

Le tableau ci-dessous indique les réactions indésirables signalées chez au moins 1 % des patients traités selon le schéma thérapeutique recommandé pour le sarcome des tissus mous (1,5 mg/m2, perfusion de 24 heures toutes les 3 semaines). Ces effets sont classés par appareil conformément au système standard MedDRA. Les fréquences ont été établies sur la base des réactions indésirables et des paramètres biologiques. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Classe de système d'organes

Réactions indésirables signalées dans les essais cliniques chez au moins 1 % des patients traités par le schéma recommandé (1,5 mg/m2, en perfusion de 24 heures, toutes les 3 semaines)

Investigations

Très fréquent

Augmentation du taux sanguin de créatine-

phosphokinase* (Grade 3-4 = 4 %), augmentation du taux

sanguin de créatinine*, diminution du taux sanguin

d'albumine*

Fréquent

Perte de poids

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Neutropénie* (Grade 3 = 26 %, Grade 4 = 24 %),

thrombopénie* (Grade 3 = 11 %, Grade 4 = 2 %), anémie* (Grade 3 = 10 %, Grade 4 = 3 %), leucopénie*

Fréquent Neutropénie fébrile

Affections du système nerveux

Très fréquent

Céphalées

Fréquent

Neuropathie sensitive périphérique, dysgueusie, sensations vertigineuses, paresthésies

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent

Dyspnée (Grade 3-4 = 2 %), toux

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Vomissements (Grade 3-4 = 6,5 %), nausées (Grade 3-4 = 6 %), constipation (Grade 3-4 < 1 %)

Fréquent

Diarrhée (Grade 3-4 < 1 %),, stomatite (Grade 3-4 < 1 %),

douleur abdominale, dyspepsie, douleur épigastrique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Alopécie

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent

Myalgies, arthralgies, lombalgies

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Anorexie (Grade 3-4 < 1 %)

Fréquent

Déshydratation, diminution de l'appétit, hypokaliémie

Infections et infestations

Fréquent

Infection

Affections vasculaires

Fréquent

Hypotension, flush

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Fatigue (Grade 3-4 = 9 %), asthénie (Grade 3-4 = 1 %)

Fréquent

Fièvre, oedèmes, oedèmes périphériques, réaction au site d'injection

Affections hépatobiliaires

Très fréquent

Hyperbilirubinémie * (Grade 3 = 1 %),

augmentation du taux d'alanine-aminotransférase

* (Grade 3 = 38 %, Grade 4 = 3 %),

augmentation du taux d'aspartate-aminotransférase*

(Grade 3 = 44 %, Grade 4 = 7 %),

augmentation du taux sanguin de phosphatases alcalines*,

augmentation du taux de gamma-glutamyltransférase*.

Affections psychiatriques

Fréquent

Insomnie

*Obtenus à partir des données biologiques

Le tableau ci-dessous indique la fréquence et la gravité des effets indésirables jugées comme étant possiblement liées au médicament à l'étude et rapportées chez ≥ 5 % des patientes atteintes du cancer des ovaires, randomisées au cours de l'étude pivot ET743-OVA-301 pour recevoir soit Yondelis à 1,1 mg/m2 et de la DLP à 30 mg/m2 soit de la DLP à 50 mg/m2. Les effets indésirables et valeurs biologiques anormales ont été utilisés. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Effets indésirables rapportés chez ≥ 5 % des patientes au cours de l'essai c inique ET743-OVA-301

Classe de système d'organe

Fréquence

Événement

Yondelis + DLP

n = 333

DLP

n = 330

Tous

grades (%)

Grade 3

(%)

Grade 4

(%)

Tous

grades (%)

Grade 3

(%)

Grade 4

(%)

Investigations

Fréquent

Augmentation des taux sanguins de créatinine phosphokinase*

22,0

0,9

0,9

13,7

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Neutropénie*

91,6

29,7

42,3

73,5

19,7

9,8

Leucopénie*

94,9

44,7

17,7

81,8

16,0

4,0

Anémie*

94,9

12,9

5,7

82,1

6,2

2,2

Thrombopénie*

63,7

12,3

10,8

27,4

2,5

1,8

Fréquent

Neutropénie fébrile*

6,9

4,5

2,4

2,1

1,8

0,3

Affections du système nerveux

Fréquent

Céphalée

6,6

0,3

2,4

Dysgueusie

5,4

0,3

2,7

Affections respiratoires

Fréquent

Dyspnée

6,6

0,3

3,3

0,3

0,3

Affections gastro-intestinales

Très

fréquent

Nausée

70,9

8,7

37,6

2,4

Vomissements

51,7

9,9

0,3

23,9

2,1

Constipation

20,4

0,9

15,5

0,3

Stomatite

19,2

0,9

31,2

4,8

0,3

Diarrhée

17,1

2,1

10

1,2

Fréquent

Douleur abdominale

9,3

0,6

7

0,9

Dyspepsie

7,5

0,3

6,1

0,6

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Érythrodysesthésie palmoplantaire

24

3,9

53,6

18,5

1,2

Alopécie

12

13,3

0,3

Fréquent

Éruption cutanée

8,1

16,1

0,9

Hyperpigmentation cutanée

5,4

7

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Anorexie

28,8

2,1

20

1,5

Fréquent

Hypokaliémie

6,3

2,1

2,1

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très

fréquent

Fatigue

42,3

5,7

0,3

29,7

2,4

0,3

Asthénie

15,3

1,2

9,1

0,3

Inflammation des muqueuses

11,4

2,1

18,8

5,8

Pyrexie

10,2

0,9

4,5

0,3

Affections

hépatobiliaires

Très

fréquent

Hyperbilirubinémie*

(25,2)

(0,3)

(12,9)

(0,3)

Augmentation de l'alanine aminotransférase*

96,1

45,6 4,5

36,0

2,2

Augmentation de l'aspartate aminotransférase*

89,5

12,0 1,8

42,6

1,2

0,3

Augmentation des taux sanguins d'alkaline phosphatase*

61,3

1,5

41,8

1,2

* Obtenus à partir des données biologiques

Les effets suivants ont été rapportés à une fréquence inférieure à 5 % dans le groupe de traitement combiné mais sont mentionnés ci-dessous en raison de leur pertinence clinique : infection neutropénique (< 1 %), septicémie neutropénique (< 1 %), pancytopénie (1,8 %), insuffisance médullaire (1,5 %), granulocytopénie (1,5 %), déshydratation, insomnie, neuropathie sensitive périphérique, syncope, dysfonction ventriculaire gauche (< 1 %), embolie pulmonaire (1,2 %), oedème pulmonaire (< 1 %), toux , hépatotoxicité (< 1 %), augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation de la bilirubine conjuguée, douleurs musculosquelettiques, myalgie, augmentation de la créatininémie, oedème/oedème périphérique, réactions au site du cathéter.

Dans le groupe traité par Yondelis + DLP, les patients non caucasiens (principalement asiatiques) présentaient une fréquence d'effets indésirables de grade 3 ou 4 et d'effets indésirables graves plus élevée que les patients caucasiens (respectivement 96 % versus 87 % et 44 % versus 23 % tous grades confondus). Les principales différences observées concernaient la neutropénie (93 % versus 66 %), l'anémie (37 % versus 14 %) et la thrombopénie (41 % versus 19 %). Toutefois, les nombres de complications cliniques liées à une toxicité hématologique telles que les infections ou saignements graves, ou les complications fatales ou entraînant l'arrêt du traitement, étaient similaires dans les deux sous-groupes.

Effets indésirables les plus fréquents

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie : La neutropénie a représenté la toxicité hématologique la plus fréquente. L'évolution de la neutropénie était prévisible (apparition et disparition rapides) et la neutropénie ne s'accompagnait que rarement d'une fièvre ou d'une infection. Les taux les plus bas de neutrophiles se sont produits à une médiane de 15 jours et sont retournés à la normale en une semaine. L'analyse par cycle réalisée chez les patients traités en monothérapie a montré une neutropénie de grade 3 et 4 lors d'environ respectivement 19 % et 8 % des cycles. Dans cette population, une neutropénie fébrile a été enregistrée chez 2 % des patients et lors de moins de 1 % des cycles.

Thrombopénie : Des phénomènes hémorragiques liés à une thrombopénie ont été rapportés chez moins de 1 % des patients traités en monothérapie. L'analyse par cycle réalisée chez ces patients a montré qu'une thrombopénie de grade 3 et 4 survenait respectivement lors d'environ 3 % et moins de 1 % des cycles.

Anémie : Une anémie est apparue chez 93 % et 94 % des patients respectivement traités en monothérapie et en thérapie combinée ; respectivement 46 % et 35 % des patients étant déjà anémiques initialement. L'analyse par cycle réalisée chez les patients traités en monothérapie a montré une anémie de grade 3 et 4 lors d'environ 3 % et 1 % des cycles, respectivement.

Affections hépatobiliaires

Augmentation des taux d'ASAT/ALAT : Le pic est apparu après un délai médian de 5 jours pour l'ASAT comme pour l'ALAT. La plupart des anomalies sont revenues au grade 1 ou ont disparu le jour 14-15 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). L'analyse par cycle réalisée chez les patients traités en monothérapie a montré des augmentations des taux d'ASAT et d'ALAT de grade 3 lors de respectivement 12 % et 20 %. Des augmentations de grade 4 des taux d'ASAT et d'ALAT ont été observées lors de respectivement, 1 % et 2 % des cycles. Le plus souvent, les augmentations des transaminases se sont améliorées (c'est-à-dire retour au grade 1 ou aux valeurs enregistrées avant le traitement) dans un délai de 15 jours et les délais de récupération n'ont dépassé 25 jours que dans moins de 2 % des cycles. L'augmentation des taux d'ALAT et d'ASAT n'était pas cumulative mais avait au contraire tendance à s'atténuer au fil du temps.

Hyperbilirubinémie : Le taux de bilirubine a atteint son maximum au bout d'environ une semaine et s'est corrigé environ deux semaines après l'apparition de l'hyperbilirubinémie.

Des résultats de tests fonctionnels hépatiques prédictifs d'une toxicité sévère (satisfaisant les critères de la règle de Hy Zimmerman) et des manifestations cliniques de toxicité hépatique grave ont été peu fréquents, avec une incidence des divers signes et symptômes (notamment ictère, hépatomégalie ou douleur hépatique) inférieure à 1 %. Moins de 1 % des patients des deux schémas thérapeutiques sont décédés dans un tableau de toxicité hépatique.

Autres effets indésirables

Augmentations des taux de CPK et rhabdomyolyse : Des augmentations du taux de CPK, de tout degré, ont été observées chez 23 à 26 % des patients des deux schémas thérapeutiques. Chez moins de 1 % des patients, ces augmentations s'accompagnaient d'une rhabdomyolyse.

Alopécie : Une alopécie a été signalée chez environ 3 % des patients traités en monothérapie ; elle était le plus souvent de grade 1.

Expérience post-commercialisation

Quelques cas d'extravasation de trabectédine, suivie de nécrose tissulaire nécessitant un débridement, ont été rapportés au cours de la surveillance post-commercialisation (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).



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