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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

ZALTRAP 25 mg/mL

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Aflibercept
laboratoire: Sanofi-Aventis

Solution à diluer pour perfusion IV
Boîte de 1 Flacon de 4 ml
Toutes les formes

Indication

ZALTRAP en association avec la chimiothérapie irinotécan/5-fluorouracile/acide folinique(FOLFIRI) est indiqué chez les adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique (CCRM) résistant ou ayant progressé après un traitement à base d'oxaliplatine.

Posologie ZALTRAP 25 mg/mL Solution à diluer pour perfusion IV Boîte de 1 Flacon de 4 ml

ZALTRAP doit être administré sous le contrôle d'un médecin expérimenté dans l'utilisation des agents antinéoplasiques.

Posologie

La dose recommandée de ZALTRAP est de 4 mg/kg de poids corporel, administrée par perfusion intraveineuse d'1 heure, suivie du schéma posologique de FOLFIRI. Ceci est considéré comme étant un cycle de traitement.

Le schéma posologique de FOLFIRI à utiliser est irinotécan 180 mg/m2 administré par perfusion intraveineuse pendant 90 minutes et acide folinique (composé racémique dl) 400 mg/m2, administrée par perfusion intraveineuse pendant 2 heures le jour 1 au même moment, à l'aide d'une tubulure avec branchement en Y, suivis par du 5-fluorouracile (5-FU) 400 mg/m² administré en bolus intraveineux, suivi par du 5-FU 2 400 mg/m² administré par perfusion intraveineuse continue pendant 46 heures.

Le cycle de traitement est répété toutes les 2 semaines.

Le traitement par ZALTRAP devra être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à apparition d'une toxicité inacceptable.

Modification de la posologie

ZALTRAP doit être interrompu en cas de (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) :

• Hémorragie grave

• Perforation gastro-intestinale (GI)

• Formation d'une fistule

• Hypertension non contrôlée de manière adéquate par un traitement antihypertenseur ou survenue d'une crise hypertensive ou d'une encéphalopathie hypertensive

• Événements thromboemboliques artériels (ETA)

• Événements thromboemboliques veineux de grade 4 (incluant l'embolie pulmonaire)

• Syndrome néphrotique ou microangiopathie thrombotique (MAT)

• Réactions d'hypersensibilité graves (incluant bronchospasme, dyspnée, angioedème et anaphylaxie) (voir les rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi)

• Plaie dont la cicatrisation est compromise et nécessitant une intervention médicale

• Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) (également connu sous le nom de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLEPR))

ZALTRAP doit être suspendu temporairement pendant au moins 4 semaines avant toute intervention chirurgicale prévue (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Report du traitement par ZALTRAP/FOLFIRI ou modification de la dose

Neutropénie ou thrombocytopénie

(voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables)

L'administration de ZALTRAP/FOLFIRI doit être retardée jusqu'à obtention d'une numération des neutrophiles ≥ 1,5 x 109/l ou une numération plaquettaire ≥ 75 x 109/l.

Neutropénie fébrile ou septicémie neutropénique

La dose d'irinotécan doit être réduite de 15 à 20 % dans les cycles suivants.

En cas de récidive, les doses de 5-FU en bolus et perfusion doivent être également réduites de 20 % dans les cycles suivants.

En cas de récidive après les diminutions des doses d'irinotécan et de 5-FU, on peut envisager de réduire la dose de ZALTRAP à 2 mg/kg.

L'utilisation du facteur de croissance hématopoïétique (G-CSF) peut être envisagée.

Réactions d'hypersensibilité légères à modérées à ZALTRAP (incluant bouffées vasomotrices, rash, urticaire et prurit)

(voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

La perfusion doit être suspendue temporairement jusqu'à la résolution de la réaction. Un traitement avec des corticostéroïdes et/ou des antihistaminiques peut être utilisé si cliniquement indiqué.

Un traitement préalable par corticostéroïdes et/ou antihistaminiques peut être envisagé pour les cycles suivants.

Réactions d'hypersensibilité graves (incluant bronchospasme, dyspnée, angioedème et anaphylaxie) (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi)

ZALTRAP/FOLFIRI devrait être interrompu, et un traitement médical approprié devrait être administré.

Report du traitement par ZALTRAP et modification de la dose

Hypertension (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Le traitement par ZALTRAP devrait être suspendu temporairement jusqu'à ce que l'hypertension soit contrôlée.

En cas de récidive d'une hypertension grave, le traitement doit être suspendu jusqu'à ce que l'hypertension soit contrôlée, et la dose doit être réduite à 2 mg/kg pour les cycles suivants.

Protéinurie

(voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Le traitement par ZALTRAP doit être suspendu en cas de protéinurie ≥ 2 grammes par 24 heures et repris lorsque la protéinurie revient à < 2 grammes par 24 heures

En cas de récidive, le traitement devra être suspendu jusqu'à ce que la protéinurie soit < 2 grammes par 24 heures, et la dose est alors réduite à 2 mg/kg.

Modification de la posologie de FOLFIRI dans le cadre d'une utilisation en association avec ZALTRAP

Stomatite grave et syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire

La dose de 5-FU administrée en bolus doit être réduite et la dose de perfusion doit être réduite de 20 %.

Diarrhée grave

La dose d'irinotécan devra être réduite de 15 à 20 %.

En cas de récidive de la diarrhée grave dans les cycles suivants, les doses de 5-FU en bolus et par perfusion devront être également réduites de 20 %.

Si la diarrhée grave persiste avec les deux diminutions de doses, le traitement par FOLFIRI devra être interrompu.

Un traitement par médicaments anti-diarrhéiques et la réhydratation peuvent être utilisés si nécessaire.

Pour les toxicités supplémentaires liées à l'irinotécan, au 5-FU ou à la acide folinique, se reporter aux résumés des caractéristiques des produits respectifs en vigueur.

Populations particulières

Patients âgés

Dans l'étude pivot sur le CCRM, 28,2 % des patients étaient dans la tranche d'âge de ≥ 65 à < 75 ans, et 5,4 % des patients étaient âgés ≥ 75 ans. Aucun ajustement de la posologie de ZALTRAP n'est requis chez les personnes âgées.

Insuffisance hépatique

Aucune étude formelle avec ZALTRAP n'a été menée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les données cliniques suggèrent qu'aucun changement dans la posologie d'aflibercept n'est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'existe aucune donnée portant sur l'administration d'aflibercept chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave.

Insuffisance rénale

Aucune étude formelle avec ZALTRAP n'a été menée chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les données cliniques suggèrent qu'aucun changement dans la posologie initiale d'aflibercept n'est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Il existe des données très limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave ; par conséquent, ces patients doivent être traités avec prudence.

Population pédiatrique

Il n'y a pas d'utilisation justifiée du ZALTRAP dans la population pédiatrique dans l'indication du cancer colorectal métastatique.

Mode d'administration

ZALTRAP doit être administré uniquement par perfusion intraveineuse pendant 1 heure. En raison de l'hyperosmolalité (1 000 mOsmol/kg) de la solution à diluer de ZALTRAP, le soluté ZALTRAP non dilué ne doit pas être administré par injection intraveineuse rapide ou bolus. ZALTRAP ne doit pas être administré par injection intravitréenne (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Chaque flacon de solution à diluer pour perfusion est seulement à usage unique (dose unique).

Les solutions diluées de ZALTRAP devront être administrées à l'aide de sets de perfusion comportant un filtre en polyéthersulfone de 0,2 micron.

Les sets de perfusion doivent être constitués de l'un des matériaux suivants :

• chlorure de polyvinyle (PVC) contenant du phtalate de bis(2-éthylhexyle) (DEHP)

• PVC sans DEHP contenant du trioctyl-trimellitate (TOTM)

• polypropylène

• PVC revêtu intérieurement de polyéthylène

• polyuréthane

Les filtres polyfluorure de vinylidène (PVDF) ou en nylon ne doivent pas être utilisés.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Contre indications

Hypersensibilité à aflibercept ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Utilisation ophtalmique/intravitréenne en raison des propriétés hyperosmotiques de ZALTRAP (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Pour les contre-indications liées aux composants de FOLFIRI (irinotécan, 5-FU et acide folinique), se reporter aux résumés des caractéristiques des produits respectifs en vigueur.

Effets indésirables Zaltrap

Résumé du profil de tolérance

La tolérance de ZALTRAP en association avec FOLFIRI a été évaluée chez 1 216 patients ayant reçu un traitement préalable pour un cancer colorectal métastatique, parmi lesquels 611 étaient traités avec ZALTRAP 4 mg/kg/FOLFIRI toutes les deux semaines (un cycle) et 605 étaient traités avec l'association placebo/FOLFIRI dans une étude de phase III. Les patients ont reçu un nombre médian de 9 cycles de ZALTRAP/FOLFIRI.

Les effets indésirables (tous grades, incidence ≥ 20 %) les plus fréquemment rapportés à une incidence supérieure d'au moins 2 % avec l'association ZALTRAP/FOLFIRI comparativement à l'association placebo/FOLFIRI étaient, par ordre de fréquence décroissante : leucopénie, diarrhée, neutropénie, protéinurie, augmentation du taux d'aspartate aminotransferase (ASAT), stomatite, fatigue, thrombocytopénie, augmentation du taux d'alanine aminotransferase (ALAT), hypertension, perte de poids, diminution de l'appétit, épistaxis, douleur abdominale, dysphonie, augmentation du taux de créatinine sérique, et maux de tête (voir Tableau 1).

Les effets indésirables de grade 3 à 4 les plus fréquemment rapportés (incidence ≥ 5 %) à une incidence supérieure d'au moins 2 % pour ZALTRAP/FOLFIRI comparativement au placebo/FOLFIRI étaient, par ordre de fréquence décroissante : neutropénie, diarrhée, hypertension, leucopénie, stomatite, fatigue, protéinurie et asthénie (voir Tableau 1).

Les effets indésirables les plus fréquents entraînant l'arrêt permanent du traitement chez ≥ 1 % des patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI étaient des troubles vasculaires (3,8 %), incluant hypertension (2,3 %), infections (3,4 %), asthénie/fatigue (1,6 %, 2,1 %), diarrhée (2,3 %), déshydratation (1 %), stomatite (1,1 %), neutropénie (1,1 %), protéinurie (1,5 %) et embolie pulmonaire (1,1 %).

Tableau résumé des effets indésirables

Les effets indésirables et les anomalies biologiques rapportés chez les patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI comparativement aux patients traités avec placebo/FOLFIRI sont indiqués dans le Tableau 1 selon les conventions du MedDRA par classe de systèmes d'organes et catégories de fréquence. Les effets indésirables du Tableau 1 sont définis comme étant tout événement indésirable clinique ou anomalie biologique ayant une incidence ≥ 2% (tous grades), dans le groupe de traitement par aflibercept en comparaison au groupe de traitement placebo dans l'étude CCRM, incluant ceux qui n'ont pas atteints ce seuil mais qui étaient consistants avec des effets de classe anti-VEGF et qui étaient observés dans toutes les études avec aflibercept . L'intensité des effets indésirables se base sur le grade défini dans la version 3.0 du NCI CTC (grade ≥ 3 = G ≥ 3).

Les fréquences sont basées sur tous les grades et définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 - Effets indésirables rapportés chez les patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI dans l'étude sur le cancer colorectal métastatique (CCRM)

Classe de systèmes d'organes

Effet indésirable

Catégorie de fréquence

Tous grades

Grades ≥ 3

Infections et infestations

Très fréquent

Infection (1)

Infection (1)

Fréquent

Infection
neutropénique/septicémie (1)

Infection des voies urinaires Rhinopharyngite

Infection
neutropénique/septicémie (1)

Peu fréquent

Infection du tractus urinaire

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Leucopénie (2)

Leucopénie (2)

Neutropénie (1),(2)

Neutropénie (2)

Thrombocytopénie (2)

Fréquent

Neutropénie fébrile

Neutropénie fébrile

Thrombocytopénie (2)

Affections du système immunitaire

Fréquent

Hypersensibilité (1)

Peu fréquent

Hypersensibilité (1)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Diminution de l'appétit

Perte de poids

Fréquent

Déshydratation (1)

Déshydratation (1)

Diminution de l'appétit

Perte de poids

Affections du système nerveux

Très fréquent

Maux de tête

Fréquent

Maux de tête

Peu fréquent

SEPR (1), (4)

SEPR (1), (4)

Affections vasculaires

Très fréquent

Hypertension (1)

Hémorragie (1)

Hypertension

Fréquent

Événements thromboemboliques artériels (1)

Événements thromboemboliques artériels (1)

Événements thromboemboliques veineux (1)

Événements thromboemboliques veineux (1)

Hémorragie (1)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent

Dyspnée

Épistaxis

Dysphonie

Fréquent

Douleur oropharyngée

Rhinorrhée

Peu fréquent

Dyspnée

Épistaxis

Dysphonie

Douleur oropharyngée

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Diarrhée (1)

Diarrhée (1)

Stomatite

Stomatite

Douleur abdominale

Douleur abdominale haute

Fréquent

Hémorragie rectale

Douleur abdominale

Fistule (1)

Douleur abdominale haute

Stomatite aphteuse

Hémorroïdes

Proctalgie

Douleur dentaire

Peu fréquent

Perforation GI (1)

Perforation GI (1)

Hémorragie rectale

Fistule (1)

Stomatite aphteuse

Proctalgie

Affections hépato-biliaires

Très fréquent

Augmentation des ASAT (2)

Augmentation des ALAT (2)

Fréquent

Augmentation des ASAT (2)

Augmentation des ALAT (2)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire

Fréquent

Hyperpigmentation cutanée

Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire

Peu fréquent

Retard à la cicatrisation de plaies (1)

Retard à la cicatrisation de plaies (1)

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent

Protéinurie (1), (3)

Augmentation du taux de créatinine sérique

Fréquent

Protéinurie (1),(3)

Peu fréquent

Syndrome néphrotique (1)

Syndrome néphrotique (1)

Microangiopathie thrombotique (1)

Microangiopathie thrombotique (1)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Fatigue

Fatigue

Remarque : les effets indésirables sont rapportés en utilisant la version MEDDRA13.1 de MedDRA, et le grade est attribué à l'aide de la version 3.0 du NCI CTC

(1) Voir " Description des effets indésirables sélectionnés " dans cette rubrique

(2) Selon les valeurs de laboratoire (pourcentages effectués sur les patients pour lesquels des évaluations de laboratoire sont disponibles)

(3) Compilation des données cliniques et de laboratoire

(4) Non rapportés dans l'étude dans le CCRM ; toutefois, un SEPR a été rapporté chez des patients traités par aflibercept en monothérapie ou en association avec des chimiothérapies autres que FOLFIRI dans d'autres études.

Dans l'étude pivot dans le CCRM, anémie, nausée, vomissements, constipation, alopécie, augmentation du taux de phosphatases alcalines et hyperbilirubinémie ont été observés chez ≥ 20 % des patients. Ces événements étaient comparables entre les groupes, et la différence entre les groupes ne dépassait pas une incidence ≥ 2 % pour ZALTRAP/FOLFIRI.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Hémorragie

Les patients traités avec ZALTRAP ont un risque accru d'hémorragie, incluant des événements hémorragiques graves et parfois fatals. Dans l'étude pivot sur des patients atteints d'un CCRM, des épisodes de saignement/hémorragie (tous grades confondus) ont été rapportés chez 37,8 % des patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI comparativement à 19,0 % des patients traités par placebo/FOLFIRI. La forme de saignement la plus fréquemment rapportée était l'épistaxis mineur (grade 1 à 2) survenant chez 27,7 % des patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI. Les hémorragies de grade 3 à 4, comprenant hémorragie GI, hématurie et hémorragie post-interventionnelle, ont été rapportées chez 2,9 % des patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI en comparaison à 1,7 % des patients ayant reçu placebo/FOLFIRI. Dans d'autres études, des hémorragies intracrâniennes et des hémorragies pulmonaires/hémoptysies, dont des événements d'issue fatale, se sont produites chez des patients recevant ZALTRAP (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Perforation gastro-intestinale

Des cas de perforation GI, dont des cas de perforation GI fatale, ont été rapportés chez les patients traités avec ZALTRAP. Dans l'étude pivot sur des patients atteints d'un CCRM, une perforation GI (tous grades confondus) a été rapportée chez 3 des 611 patients (0,5 %) traités par ZALTRAP/FOLFIRI comparativement à 3 des 605 patients (0,5 %) traités avec placebo/FOLFIRI. Des perforations GI de grade 3 à 4 se sont produites chez les 3 patients (0,5 %) traités par ZALTRAP/FOLFIRI et chez 2 patients (0,3 %) traités avec placebo/FOLFIRI. Pour les trois études cliniques de phase III contrôlées versus placebo (population avec un cancer colorectal, pancréatique et pulmonaire), l'incidence de perforation GI (tous grades confondus) était de 0,8 % pour les patients traités avec ZALTRAP et de 0,3 % pour les patients traités avec placebo. Des perforations GI de grade 3 à 4 se sont produites chez 0,8 % des patients traités avec ZALTRAP et chez 0,2 % des patients traités avec du placebo (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Formation de fistule

La formation de fistule avec atteinte de sites GI et non GI s'est produite chez des patients traités avec ZALTRAP. Dans l'étude pivot sur des patients atteints d'un CCRM, des cas de fistule (site anal, entéro-vésical, entéro-cutané, colo-vaginal, intestinal) ont été rapportés chez 9 des 611 patients (1,5 %) traités par ZALTRAP/FOLFIRI comparativement à 3 des 605 patients (0,5 %) traités par placebo/FOLFIRI. Des événements de formation de fistule GI de grade 3 se sont produits chez 2 patients traités avec ZALTRAP (0,3 %) et chez 1 patient traité avec du placebo (0,2 %). Dans les trois études cliniques de Phase III contrôlées versus placebo (population atteinte d'un cancer colorectal, du pancréas, et du poumon), l'incidence des fistules (tous grades) était de 1,1% chez les patients traités par ZALTRAP et 0,2% chez des patients traités par placebo. Les fistules de Grade 3-4 sont survenues chez 0,2% des patients traités par ZALTRAP et 0,1% des patients traités par placebo (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Hypertension

Dans l'étude pivot sur des patients atteints d'un CCRM, des cas d'hypertension (tous grades confondus) ont été rapportés chez 41,2 % des patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI et chez 10,7 % des patients traités avec placebo/FOLFIRI. Un risque accru d'hypertension de grade 3 ou 4 (incluant de l'hypertension et un cas d'hypertension essentielle) a été observé chez les patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI. Une hypertension artérielle de grade 3 (nécessitant un ajustement du traitement antihypertenseur existant ou un traitement avec plus d'un médicament) a été rapportée chez 1,5 % des patients traités avec placebo/FOLFIRI et chez 19,1 % des patients traités avec ZALTRAP/FOLFIRI. Une hypertension artérielle de grade 4 (crise hypertensive) a été rapportée chez 1 patient (0,2 %) traité avec ZALTRAP/FOLFIRI. Parmi les patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI ayant développé une hypertension de grade 3 à 4, l'hypertension a commencé durant les deux premiers cycles de traitement chez 54 % d'entre eux (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Événements thrombotiques et emboliques

Événements thromboemboliques artériels

Dans l'étude pivot chez des patients atteints d'un CCRM, des ETA (incluant accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, angor, thrombus intracardiaque, infarctus du myocarde, embolie artérielle et colite ischémique) ont été rapportés chez 2,6 % des patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI et chez 1,5 % des patients traités avec placebo/FOLFIRI. Des événements de grade 3 à 4 se sont produits chez 11 patients (1,8 %) traités par ZALTRAP/FOLFIRI et chez 3 patients (0,5 %) traités avec placebo/FOLFIRI. Dans les trois études cliniques de Phase III contrôlées versus placebo (population atteinte d'un cancer colorectal, du pancréas, et du poumon), l'incidence des ETA (tous grades) était de 2,3% chez les patients traités par ZALTRAP et 1,7% chez des patients traités par placebo. Des ETA de Grade 3-4 sont survenus chez 1,7% des patients traités par ZALTRAP et 1,0% des patients traités par placebo (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Événements thromboemboliques veineux

Les événements thromboemboliques veineux (ETV) incluent thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire. Dans l'étude pivot chez des patients atteints d'un CCRM, des ETV de tous grades ont été rapportés chez 9,3 % des patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI et chez 7,3 % des patients traités avec placebo/FOLFIRI. Des événements de grade 3 à 4 se sont produits chez 7,9 % des patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI et chez 6,3 % des patients traités avec placebo/FOLFIRI. Une embolie pulmonaire est survenue chez 4,6 % des patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI et chez 3,5 % des patients traités avec placebo/FOLFIRI. Dans les trois études cliniques de phase III contrôlées versus placebo (populations avec un cancer colorectal, pancréatique et pulmonaire), l'incidence des ETV (tous grades confondus) était de 7,1 % pour les patients traités avec ZALTRAP et de 7,1 % pour les patients traités avec placebo.

Protéinurie

Dans l'étude pivot sur des patients atteints d'un CCRM, une protéinurie (compilée d'après les données cliniques et les données de laboratoire) a été rapportée chez 62,2 % des patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI comparativement à 40,7 % des patients traités avec placebo/FOLFIRI. Une protéinurie de grade 3 à 4 s'est produite chez 7,9 % des patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI comparativement à 1,2 % des patients traités avec placebo/FOLFIRI. Un syndrome néphrotique s'est produit chez 2 patients (0,5 %) traités par ZALTRAP/FOLFIRI comparativement à aucun des patients traités avec placebo/FOLFIRI. Un patient traité par ZALTRAP/FOLFIRI a présenté une protéinurie et une hypertension, diagnostiquées comme une microangiopathie thrombotique (MAT). Dans les trois études cliniques de Phase III contrôlées versus placebo (population atteinte d'un cancer colorectal, du pancréas, et du poumon), l'incidence du syndrome néphrotique était de 0,5% chez les patients traités par ZALTRAP et 0,1% chez des patients traités par placebo (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Neutropénie et complications neutropéniques

Dans l'étude pivot chez des patients atteints d'un CCRM, une neutropénie (tous grades confondus) a été rapportée chez 67,8 % des patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI et chez 56,3 % des patients traités avec placebo/FOLFIRI. Une neutropénie de grade 3 à 4 a été observée chez 36,7 % des patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI comparativement à 29,5 % des patients traités avec placebo/FOLFIRI. La complication neutropénique de grade 3 à 4 la plus fréquente était la survenue d'une neutropénie fébrile chez 4,3 % des patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI comparativement à 1,7 % des patients traités par placebo/FOLFIRI. Des infections neutropéniques/une septicémie de grade 3 à 4 se sont produites chez 1,5 % des patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI et chez 1,2 % des patients traités avec placebo/FOLFIRI (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Infections

Des infections se sont produites à une fréquence plus élevée chez les patients ayant reçu ZALTRAP/FOLFIRI (46,2 %, tous grades confondus ; 12,3 % de grades 3 à 4) que chez les patients ayant reçu placebo/FOLFIRI (32,7 %, tous grades confondus ; 6,9 % de grades 3 à 4), incluant infection des voies urinaires, rhinopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures, pneumonie, infection au niveau du site du cathéter et infection dentaire.

Diarrhée et déshydratation

Dans l'étude pivot chez des patients atteints d'un CCRM, une diarrhée (tous grades confondus) a été observée chez 69,2 % des patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI et chez 56,5 % des patients traités avec placebo/FOLFIRI. Une déshydratation (tous grades confondus) a été observée chez 9,0 % des patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI et chez 3,0 % des patients traités avec placebo/FOLFIRI. Une diarrhée de grade 3 à 4 a été rapportée chez 19,3 % des patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI comparativement à 7,8 % des patients traités avec placebo/FOLFIRI. Une déshydratation de grade 3 à 4 a été rapportée chez 4,3 % des patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI comparativement à 1,3 % des patients traités avec placebo/FOLFIRI (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Réactions d'hypersensibilité

Dans l'étude pivot chez des patients atteints d'un CCRM, des réactions d'hypersensibilité graves ont été rapportées chez 0,3 % des patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI et chez 0,5 % des patients traités avec placebo/FOLFIRI (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Mauvaise cicatrisation des plaies

Le traitement avec ZALTRAP est associé à un risque d'altération de la cicatrisation des plaies (déhiscence de la plaie, fuite anastomotique). Dans l'étude pivot chez des patients atteints d'un CCRM, une altération de la cicatrisation des plaies a été rapportée chez 3 patients (0,5 %) traités par ZALTRAP/FOLFIRI et chez 5 patients (0,8 %) traités avec placebo/FOLFIRI. Une altération de la cicatrisation des plaies de grade 3 a été rapportée chez 2 patients (0,3 %) traités par ZALTRAP/FOLFIRI et chez aucun des patients traités avec placebo/FOLFIRI. Dans les trois études cliniques de Phase III contrôlées versus placebo (population atteinte d'un cancer colorectal, du pancréas, et du poumon), l'incidence des mauvaises cicatrisations des plaies (tous grades) était de 0,5% chez les patients traités par ZALTRAP et 0,4% chez des patients traités par placebo. Des mauvaises cicatrisations des plaies de Grade 3-4 sont survenues chez 0,2% des patients traités par ZALTRAP et chez aucun patient traité par placebo (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)

Aucun SEPR n'a été rapporté dans l'étude pivot de phase III chez des patients atteints d'un CCRM. Dans d'autres études, des cas de SEPR ont été rapportés chez des patients traités avec ZALTRAP en monothérapie (0,5 %) et en association avec d'autres chimiothérapies (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

D'autres effets indésirables et anomalies biologiques ont été rapportés avec une différence ≥ 5 % (tous grades confondus) chez les patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI comparativement à placebo/FOLFIRI

Les effets indésirables et anomalies biologiques suivants ont été rapportés avec une différence ≥ 5 % (tous grades confondus) chez les patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI comparativement au placebo/FOLFIRI (par ordre de fréquence décroissante) : leucopénie (78,3 % contre 72,4 % tous grades confondus ; 15,6 % contre 12,2 % de grades 3 à 4), augmentation des ASAT (57,5 % contre 50,2 % tous grades confondus ; 3,1 % contre 1,7 % de grades 3 à 4), stomatite (50,1 % contre 32,9 % tous grades confondus ; 12,8 % contre 4,6 % de grades 3 à 4), fatigue (47,8 % contre 39,0 % tous grades confondus ; 12,6 % contre 7,8 % de grades 3 à 4), thrombocytopénie (47,4 % contre 33,8 % tous grades confondus ; 3,3 % contre 1,7 % de grades 3 à 4), augmentation des ALAT (47,3 % contre 37,1 % tous grades confondus ; 2,7 % contre 2,2 % de grades 3 à 4), diminution de l'appétit (31,9 % contre 23,8 % tous grades confondus ; 3,4 % contre 1,8 % de grades 3 à 4), perte de poids (31,9 % contre 14,4 % tous grades confondus ; 2,6 % contre 0,8 % de grades 3 à 4), dysphonie (25,4 % contre 3,3 % tous grades confondus ; 0,5 % contre 0 de grades 3 à 4), maux de tête (22,3 % contre 8,8 % tous grades confondus ; 1,6 % contre 0,3 % grades 3 à 4), asthénie (18,3 % contre 13,2 % tous grades confondus ; 5,1 % contre 3,0 % de grades 3 à 4), syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (11,0 % contre 4,3 % tous grades confondus ; 2,8 % contre 0,5 % de grades 3 à 4), et hyperpigmentation cutanée (8,2 % contre 2,8 % tous grades confondus ; 0 contre 0 de grades 3 à 4).

Population pédiatrique

La sécurité chez les patients pédiatriques n'a pas été établie.

Autres populations particulières

Patients âgés

Parmi les 611 patients traités par ZALTRAP/FOLFIRI dans l'étude pivot chez des patients atteints d'un CCRM, 172 (28,2 %) dans la tranche d'âge de ≥ 65 ans et < 75 ans, et 33 (5,4 %) étaient âgés ≥ 75 ans. Les patients âgés (âgés ≥ 65 ans) peuvent être plus susceptibles de présenter des effets indésirables. L'incidence de diarrhée, étourdissements, asthénie, diminution du poids et déshydratation a augmenté de ≥ 5 % chez les patients âgés comparativement aux patients plus jeunes. Les patients âgés doivent être étroitement surveillés de manière à déceler l'apparition de diarrhée et d'une déshydratation potentielle (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance rénale

Dans les trois études cliniques de phase III contrôlées versus placebo, les effets indésirables observés chez les patients recevant ZALTRAP et présentant initialement une insuffisance rénale légère (N = 352)), étaient comparables à ceux observés chez les patients sans insuffisance rénale (N = 642). Un nombre limité de patients souffrant d'insuffisance rénale modérée/grave à l'inclusion (N = 49) a été traité par ZALTRAP. Chez ces patients, les événements non rénaux ont été généralement comparables entre les patients atteints d'insuffisance rénale et les patients sans insuffisance rénale, à l'exception d'une incidence plus élevée de plus de 10 % de déshydratation (tous grades confondus) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Immunogénicité

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d'immunogénicité avec ZALTRAP.

Dans l'ensemble, pour toutes les études cliniques en oncologie, une incidence similaire de réponses de faible titre d'anticorps anti-médicament (ADA) (après le début) dans le dosage des ADA a été observée chez les patients traités avec placebo et chez les patients traités avec ZALTRAP (respectivement 3,3 % et 3,8 %). Aucune réponse de titre élevé d'anticorps contre l'aflibercept n'a été détectée chez aucun patient. Dix-sept (17) patients traités avec ZALTRAP (1,6 %) et deux (2) patients traités avec placebo (0,2 %) ont également présenté des dosages des anticorps neutralisants positifs. Dans l'étude pivot chez des patients atteints d'un CCRM, des réponses positives au dosage des ADA ont été observées à des taux plus élevés chez les patients traités avec placebo/FOLFIRI [18/526 (3,4 %)] que chez ceux traités par ZALTRAP/FOLFIRI [8/521 (1,5 %)]. Les résultats positifs au dosage des anticorps neutralisants dans l'étude pivot sur le CCRM étaient également plus élevés chez les patients traités avec placebo/FOLFIRI [2/526 (0,38 %)] que chez ceux traités par ZALTRAP/FOLFIRI [1/521 (0,19 %)]. Il n'y a pas eu d'impact observé sur le profil pharmacocinétique d'aflibercept chez les patients qui présentaient des résultats positifs aux dosages d'immunogénicité.

Compte-tenu des résultats similaires des dosages des ADA chez les patients traités avec placebo et chez ceux traités avec ZALTRAP, l'incidence réelle de l'immunogénicité avec ZALTRAP selon ces dosages est probablement surestimée.

Les données d'immunogénicité sont hautement dépendantes de la sensibilité et de la spécificité du dosage. De plus, l'incidence observée de positivité aux anticorps dans un dosage peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la manipulation de l'échantillon, l'heure du prélèvement de l'échantillon, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison entre l'incidence d'anticorps anti-ZALTRAP et l'incidence d'anticorps dirigés contre les autres produits peut être trompeuse.



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