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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

ZELBORAF 240 mg comprimé pelliculé boîte de 7 plaquettes thermoformées de 8

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Vemurafénib
laboratoire: Roche

Comprimé pelliculé
Toutes les formes
1 772,96€* (remboursé à 100%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 1 773,78 €

Indication

Le vemurafenib est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Posologie ZELBORAF 240 mg comprimé pelliculé boîte de 7 plaquettes thermoformées de 8

Le vemurafenib est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Contre indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Effets indésirables Zelboraf

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 30 %) avec le vemurafenib ont été les suivants : arthralgies, fatigue, éruption cutanée, réaction de photosensibilité, nausées, alopécie et prurit. Des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC) ont été très fréquemment rapportés et le plus souvent traités par exérèse locale.

Potentialisation de la toxicité radio-induite : un phénomène de rappel et une radiosensibilisation ont été observés depuis la commercialisation. La fréquence de cet effet indésirable n'est toutefois pas connue car les informations relatives à la radiothérapie, y compris la dose administrée, ne sont pas recueillies systématiquement dans les déclarations spontanées d'effets indésirables.

 

Résumé tabulé des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés chez des patients atteints d'un mélanome sont listés ci-dessous par système organe-classe MedDRA, fréquence et grade de sévérité. La convention suivante a été utilisée pour la classification des fréquences :

Très fréquent ≥ 1/10

Fréquent ≥ 1/100 à < 1/10

Peu fréquent ≥ 1/1 000 à < 1/100

Rare ≥ 1/10 000 à 1/1 000

Très rare < 1/10 000

 

Les effets indésirables mentionnés dans cette rubrique sont basés sur les résultats de 468 patients issus d'une étude de phase III, randomisée, menée en ouvert chez des patients adultes présentant un mélanome non résécable ou au stade IV porteur d'une mutation BRAF V600, ainsi que d'une étude de phase II menée sur un seul groupe de patients présentant un mélanome au stade IV porteur d'une mutation BRAF V600 après échec d'au moins un traitement systémique préalable (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). En complément, des effets indésirables issus des rapports de sécurité de tous les essais cliniques et de l'expérience depuis la commercialisation sont également rapportés. Tous les termes mentionnés sont basés sur le pourcentage le plus élevé observé lors des essais cliniques de phase II et de phase III.

 

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante et ont été rapportés au moyen des critères communs de toxicité NCI-CTCAE v 4.0 (common toxicity criteria) pour l'évaluation de la toxicité.

 

Tableau 3 : Effets indésirables survenus chez des patients traités par le vemurafenib au cours de l'étude de phase II ou de l'étude de phase III et évènements* issus des rapports de sécurité de tous les essais(1) et de l'expérience depuis la commercialisation2

 

Système

organe-classe

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Infection et infestations

 

Folliculite

 

 

Tumeurs bénignes, malignes et non

précisées (dont

kystes et polypes)

CEC(d), kératose

séborrhéique,

papillome cutané

Carcinome

basocellulaire,

nouveau mélanome

primitif(3)

Carcinome

épidermoïde non

cutané(1) (3)

Leucémie

myélomonocy-

taire

chronique (2) (4),

adénocarci-

nome

pancréatique(5)

Affections hématologiques et

du système lymphatique

 

 

Neutropénie

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de

l'appétit

 

 

 

Affections du

système nerveux

Céphalées,

dysgueusie

Paralysie du nerf

facial, vertiges

Neuropathie

périphérique

 

Affections

oculaires

 

Uvéite

Occlusion de la veine rétinienne

 

Affections

vasculaires

 

 

Vascularite

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux

 

 

 

Affections gastro-

intestinales

Diarrhée, vomissements, nausées, constipation

 

Pancréatite(2)

 

Affections

hépatobiliaires

 

 

Atteintes hépatiques(1) (2) (g)

 

Affections de la

peau et du tissu sous-cutané

Réaction de

photosensibilité,

kératose actinique,

éruption cutanée,

éruption maculo-

papuleuse, éruption

papuleuse, prurit,

hyperkératose,

érythème, alopécie,

sécheresse cutanée,

érythème solaire

Syndrome

d'érythrodysesthésie

palmoplantaire,

panniculite

(y compris érythème

noueux), kératose

pilaire,

Nécrolyse

épidermique

toxique(e),

Syndrome de

Stevens-

Johnson(f)

Syndrome

d'hypersensi-

bilité

médicament-

euse avec

éosinophilie et

symptômes

stémiques(1)

(2)

Affections

musculo- squelettiques et systémiques

Arthralgie, myalgie,

douleur dans les

extrémités, douleur

musculo-

squelettique,

dorsalgie

Arthrite

 

 

Troubles généraux

et anomalies au site

d'administration

Fatigue, pyrexie,

oedème périphérique,

asthénie

 

 

 

Investigations

Elévation des GGT(c)

Elévation des

ALAT(c),

élévation des phosphatases alcalines(c), élévation

de la bilirubine(c),

perte de poids,

allongement de

l'intervalle QT

Elévation des ASAT(c)

 

(1) Evènements issus des rapports de sécurité de tous les essais cliniques.

(2) Evènements issus de l'expérience depuis la commercialisation.

(3) Une relation causale entre le médicament et l'évènement indésirable peut être raisonnablement possible.

(4) Progression de leucémie myélomonocytaire chronique préexistante avec mutations NRAS.

(5) Progression d'un adénocarcinome pancréatique préexistant avec mutations KRAS.

 

Description des effets indésirables sélectionnés

 

Elévation du taux d'enzymes hépatiques (c)

Les anomalies du taux d'enzymes hépatiques rapportées lors de l'étude clinique de phase III sont exprimées ci-dessous selon la proportion de patients ayant présenté une modification de grade 3 ou 4 par rapport à la valeur initiale.

       •   Très fréquent : GGT

       •   Fréquent : ALAT, phosphatases alcalines, bilirubine

       •   Peu fréquent : ASAT

 

Aucune élévation de grade 4 des ALAT, des phosphatases alcalines ou de la bilirubine n'a été observée.

 

Atteintes hépatiques(g)

Sur la base de critères de détermination des atteintes hépatiques induites par un médicament élaborés par un groupe de travail international comprenant des experts cliniciens et scientifiques, les atteintes hépatiques ont été définies comme l'une des anomalies des explorations fonctionnelles suivantes:

       •  ALAT ≥ 5x LSN

    •   phosphatases alcalines ≥ 2x LSN (en l'absence d'autres causes d'élévation des phosphatases alcalines)

    •   ALAT ≥ 3x LSN avec une élévation simultanée de la concentration de la bilirubine > 2x LSN

 

Carcinome épidermoïde cutané (d) (CEC)

Des cas de CEC ont été rapportés chez des patients traités par le vemurafenib. L'incidence des CEC chez les patients traités par le vemurafenib sur l'ensemble des études a été d'environ 20 %. La majorité des lésions retirées et examinées par un laboratoire centralisé indépendant d'anatomopathologie a été classée comme CE de sous-type kératoacanthome ou présentant des caractéristiques de kératoacanthome mixte (52 %). La plupart des lésions classées comme « autres » (43 %) étaient des lésions cutanées bénignes (par exemple verrue banale, kératose actinique, kératose bénigne, kyste/kyste bénin). Les CEC sont habituellement apparus en début de traitement avec un délai médian de première apparition de 7 à 8 semaines. Parmi les patients chez lesquels un CEC est apparu, environ 33 % ont présenté plus d'une apparition avec un délai médian de 6 semaines entre les apparitions. Les cas de CEC ont été le plus souvent pris en charge par une simple exérèse, et les patients ont généralement continué le traitement sans modification de la dose (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Carcinome épidermoïde non cutané

Des cas de carcinome épidermoïde non cutané ont été rapportés chez des patients ayant reçu du vemurafenib dans le cadre des essais cliniques. Une surveillance visant à détecter l'apparition de carcinome épidermoïde non cutané doit être réalisée comme décrit à la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

 

Nouveau mélanome primitif

Des nouveaux mélanomes primitifs ont été rapportés dans les essais cliniques. Ces cas ont été pris en charge par exérèse et les patients ont poursuivis leur traitement sans adaptation posologique. Une surveillance visant à détecter l'apparition de lésions cutanées doit être effectuée comme indiqué à la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

 

Potentialisation de la toxicité radio-induite

Les cas rapportés comprennent phénomène de rappel, lésion cutanée radique, pneumopathie radique, oesophagite radique, proctite radique, hépatite radique, cystite radique et radionécrose.

 

Réactions d'hypersensibilité(e)

Des réactions graves d'hypersensibilité, dont des cas d'anaphylaxie, ont été rapportées lors d'un traitement par le vemurafenib. Les réactions sévères d'hypersensibilité peuvent comprendre un syndrome de Stevens-Johnson, une éruption cutanée généralisée, un érythème ou une hypotension. Le traitement par le vemurafenib doit être définitivement arrêté chez tout patient présentant une réaction sévère d'hypersensibilité (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Réactions cutanée sévères(f)

Des réactions cutanées sévères ont été rapportées chez les patients recevant du vemurafenib, dont des cas rares de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique dans l'essai clinique pivot. Le traitement par le vemurafenib doit être définitivement arrêté chez tout patient présentant une réaction cutanée sévère.

 

Allongement de l'intervalle QT

Une analyse des données ECG centralisées issues d'une sous-étude de phase II non contrôlée, en ouvert, sur l'intervalle QT menée chez 132 patients traités par 960 mg de vemurafenib deux fois par jour (NP22657) a montré un allongement de l'intervalle QTc exposition-dépendante. L'effet moyen sur l'intervalle QTc est demeuré stable entre 12-15 ms au-delà du premier mois de traitement ; le plus important allongement moyen de QTc (15,1 ms ; limite supérieure de l'IC à 95 % : 17,7 ms) a été observée au cours des 6 premiers mois (n = 90 patients). Deux patients (1,5 %) ont présenté des valeurs absolues de QTc > 500 ms (grade 3 CTC) en cours de traitement, et seul un patient (0,8 %) a présenté une modification de QTc > 60 ms par rapport à la valeur initiale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Populations particulières

 

Population âgée

Dans l'étude de phase III, quatre-vingt-quatorze (28 %) des 336 patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique traités par le vemurafenib étaient âgés de ≥ 65 ans. La probabilité de survenue d'effets indésirables, dont CEC, diminution de l'appétit et troubles cardiaques, peut être plus élevée chez les patients âgés (≥ 65 ans).

 

Sexe

Durant les essais cliniques menés avec le vemurafenib, les effets indésirables de grade 3 plus fréquemment rapportés chez les femmes que chez les hommes étaient éruption cutanée, arthralgie et photosensibilité.

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir AnnexeV.



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