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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

ZERIT 15 mg

Conditionnement modifié ou retiré de la vente depuis le 03.09.2007

Médicament générique du Classe thérapeutique: Infectiologie - Parasitologie
principes actifs: Stavudine
laboratoire: Bristol-Myers Squibb Eeig

Gélule
Boîte de 56
Toutes les formes
189,46€* (remboursé à 100%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 190,28 €

Indication

Zerit est indiqué en association avec d'autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des patients infectés par le VIH.

Posologie ZERIT 15 mg Gélule Boîte de 56

- Voie orale.
- Le traitement devra être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection VIH (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Adultes : la dose recommandée est de :
. < 60 kg : 30 mg deux fois par jour (toutes les 12 heures).
. > = 60 kg : 40 mg deux fois par jour.
- Adolescents, enfants et nourrissons âgés de plus de 3 mois : la dose recommandée est de :
. < 30 kg : 1 mg/kg deux fois par jour (toutes les 12 heures).
. > = 30 kg : posologie adulte.
Pour une absorption optimale, Zerit devra être pris à jeun (c'est-à-dire au moins 1 heure avant les repas) mais, si ceci est impossible, le médicament peut être pris au cours d'un repas léger. Zerit peut également être administré en ouvrant la gélule avec précaution et en mélangeant le contenu avec les aliments.
- Nourrisson de moins de 3 mois : se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la poudre pour suspension orale.
- Sujets âgés : Zerit n'a pas été spécialement étudié chez les patients de plus de 65 ans.
ADAPTATIONS POSOLOGIQUES :
- Neuropathies périphériques : si des symptômes de neuropathies périphériques surviennent (habituellement caractérisées par un engourdissement persistant, des fourmillements ou des douleurs des pieds ou des mains) (voir chapitre mises en garde et précautions d'emploi), Zerit doit être remplacé par un autre médicament antirétroviral si possible. Dans les rares cas où cela n'est pas possible, une réduction de la dose de stavudine peut être envisagée tout en surveillant attentivement les symptômes de neuropathie et en s'assurant qu'une suppression virologique satisfaisante est maintenue.
Les bénéfices potentiels de la réduction de dose doivent être évalués au cas par cas au regard des risques potentiels liés à cette réduction de dose (concentrations intracellulaires plus faibles avec risque d'émergence de résistance).
- Insuffisance hépatique : aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
- Insuffisance rénale : les posologies suivantes sont recommandées :
Poids du patient : posologie de Zerit (fonction de la clairance de la créatinine).
. < 60 kg :
26-50 ml/min : 15 mg deux fois par jour.
< = 25 ml/min (*comprenant les sujets sous dialyse) : 15 mg une fois par jour.
. > = 60 kg :
26-50 ml/min : 20 mg deux fois par jour.
< = 25 ml/min (*comprenant les sujets sous dialyse) : 20 mg une fois par jour.
*Les patients hémodialysés doivent prendre Zerit après leur séance d'hémodialyse, et à la même heure les jours où ils n'ont pas de dialyse.
L'excrétion urinaire étant également la voie majoritaire d'élimination de la stavudine en pédiatrie, la clairance de la stavudine peut être altérée en cas d'insuffisance rénale chez ces patients. Bien qu'il n'y ait pas de données suffisantes pour recommander un ajustement de dose de Zerit dans cette population, une réduction de dose et/ou une augmentation de l'intervalle entre les doses doit être envisagée.

Contre indications

CONTRE-INDIQUE :
- Hypersensibilité à la stavudine ou à l'un des excipients.
- Allaitement : dans tous les cas, il est recommandé que les femmes infectées par le VIH n'allaitent pas leurs enfants dans le but d'éviter la transmission du VIH. Les informations disponibles sur l'excrétion de la stavudine dans le lait dans l'espèce humaine sont inappropriées pour évaluer le risque pour le nourrisson. Des études chez les rates allaitantes ont montré que la stavudine était excrétée dans le lait. C'est pourquoi les mères devront être avisées d'arrêter l'allaitement lorsqu'elles utilisent Zerit.
- Associations non recommandées : hydroxyurée et didanosine. L'hydroxyurée ne doit pas être utilisée dans le traitement de l'infection par le VIH.
- Intolérance au lactose : la gélule contient du lactose (120 mg). Les patients présentant un problème héréditaire rare d'intolérance au galactose, une déficience en lactase LAPP ou une malabsorption du glucose ou du galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.
DECONSEILLE :
- Grossesse : Zerit ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ; sauf en cas de nécessité absolue. L'expérience clinique chez la femme enceinte est limitée, mais des anomalies congénitales et des avortements ont été rapportés. Dans l'étude AI455-094, effectuée en Afrique du Sud, 362 couples mères-enfants ont été inclus dans une étude de prévention de la transmission maternofoetale. Les femmes enceintes naïves de traitement antirétroviral ont été incluses dans l'étude entre la 34ème et la 36ème semaine d'aménorrhée et ont reçu un traitement antirétroviral jusqu'à l'accouchement. Un traitement antirétroviral, prophylactique, identique à la mère, a été donné au nouveau-né dans les 36 heures après l'accouchement et poursuivi pendant 6 semaines. Dans le bras stavudine, les nouveau-nés étaient traités par stavudine 1 mg/kg en deux fois par jour pendant 6 semaines. La période de suivi s'est prolongée jusqu'à l'âge de 24 semaines. Les couples mère-enfant étaient randomisés en 4 groupes : stavudine (N = 91), didanosine (N = 94), stavudine + didanosine (N = 88) ou zidovudine (N = 89). Les intervalles de confiance à 95% du taux de transmission maternofoetale étaient de 5,4-19,3% (stavudine), 5,2-18,7% (didanosine), 1,3-11,2% (stavudine + didanosine) et 1,9-12,6% pour la zidovudine. Les données préliminaires de tolérance de cette étude, montrent une augmentation de la mortalité des nourrissons dans le groupe stavudine + didanosine (10%) par rapport aux groupes stavudine (2%), didanosine (3%) ou zidovudine (6%), avec un taux plus élevé de mortinatalité dans le groupe stavudine + didanosine. Les données sur l'acide lactique plasmatique n'ont pas été collectées dans cette étude. Cependant, des cas d'acidose lactique, parfois fatals, ont été observés chez des femmes enceintes après administration d'une association de didanosine et de stavudine avec ou sans autres antirétroviraux. La toxicité embryofoetale a été observée uniquement à des taux élevés d'exposition chez l'animal. Des études précliniques ont montré un passage transplacentaire de la stavudine. Dans l'attente de données supplémentaires disponibles, Zerit ne doit être administré durant la grossesse qu'après considération particulière. Les données sont insuffisantes pour recommander Zerit dans la prévention de la transmission maternofoetale du VIH. De plus, l'association didanosine et stavudine doit être utilisée avec précaution durant la grossesse et n'est recommandée que si le bénéfice potentiel l'emporte clairement sur le risque potentiel.
- L'utilisation de la zidovudine en association avec la stavudine n'est pas recommandée.

Effets indésirables Zerit

- Adultes : de nombreuses données de tolérance sont disponibles pour Zerit utilisé en monothérapie ou en association. Parmi les effets indésirables graves rapportés avec la stavudine, de nombreux étaient liés soit à l'évolution clinique de l'infection VIH soit aux effets secondaires des thérapeutiques concomitantes.
- Neuropathie périphérique : dans les études associant Zerit avec la lamivudine et l'éfavirenz, la fréquence des neuropathies périphériques était de 19% (6% de grade modéré à sévère) et il y a eu 2% d'interruption de traitement pour neuropathie. Les neuropathies périphériques dose-dépendantes nécessitant une modification de posologie ont été observées dans les essais en monothérapie avec Zerit (voir chapitres posologie et mode d'administration et mises en garde et précautions d'emploi). Les patients ont habituellement présenté une disparition des symptômes après une réduction posologique ou un arrêt du traitement.
- Pancréatite : des pancréatites, occasionnellement fatales, ont été rapportées chez environ 2-3% des patients inclus dans des études cliniques en monothérapie (voir chapitre mises en garde et précautions d'emploi). Des pancréatites ont été rapportées chez < 1% des patients traités avec Zerit en association dans des études cliniques.
- Acidose lactique : des cas d'acidose lactique, parfois fatale, habituellement associée à une hépatomégalie sévère et à une stéatose hépatique, ont été rapportés avec l'utilisation d'analogues nucléosidiques (voir chapitre mises en garde et précautions d'emploi).
Une hépatite ou une insuffisance hépatique, fatale dans certains cas, a été rapportée avec l'utilisation d'analogues nucléosidiques (voir chapitre mises en garde et précautions d'emploi).
- Syndrome de Restauration Immunitaire : Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (voir mises en garde et précautions d'emploi : les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii).
- Lipodystrophie et anomalies métaboliques : Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison).
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (voir chapitre mises en garde et précautions d'emploi).
- Ostéonécrose : des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi : douleurs, arthralgies, raideur articulaire, difficultés pour se mouvoir).
- La fréquence des effets secondaires listés ci-après est définie selon la convention suivante : très fréquents (> = 1/10) ; fréquents (> = 1/100, < 1/10) ; peu fréquents (> = 1/1000, < 1/100) ; rares (> = 1/10000, < 1/1000) ; très rares (< 1/10000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.
- Les effets indésirables (modérés à sévères) ont été rapportés chez 467 patients traités avec Zerit en association avec la lamivudine et l'éfavirenz dans deux essais cliniques et l'étude de prolongation long terme qui est en cours (suivi médian de 56 semaines, au maximum de 119 semaines). Les effets indésirables suivants, considérés comme pouvant être reliés au traitement étudié par les investigateurs, ont été identifiés :
- Troubles endocriniens :
peu fréquent : gynécomastie.
- Troubles gastro-intestinaux :
. fréquents : diarrhée, douleur abdominale, nausée, dyspepsie.
. peu fréquents : pancréatite, vomissement.
- Troubles généraux et du site d'administration :
. fréquent : fatigue.
. peu fréquent : asthénie.
- Troubles hépatobiliaires :
peu fréquent : hépatite ou jaunisse.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
. fréquents : lipo-atrophie*, lipodystrophie.
. peu fréquents : acidose lactique (entraînant une faiblesse musculaire dans certains cas), anorexie.
- Troubles musculaires et articulaires :
peu fréquents : arthralgie, myalgie.
- Troubles du système nerveux :
fréquent : symptômes neurologiques périphériques y compris neuropathie périphérique, paresthésie et névrite périphérique ; vertiges ; rêves anormaux ; céphalées ; insomnie ; pensée anormale ; somnolence.
- Troubles psychiatriques :
. fréquent : dépression.
. peu fréquents : confusion, instabilité émotionnelle, anxiété.
- Trouble de la peau et du tissu sous-cutané :
. fréquents : rash, prurit.
. peu fréquent : urticaire.
*La lipo-atrophie a été observée dans une étude de suivie à long terme de la stavudine en association avec la lamivudine et l'éfavirenz (Durée du suivi médiane de 148 semaines, durée de suivi maximale 207 semaines).
- Le taux d'interruption de traitement dû aux effets indésirables était de 7% pour les patients traités avec Zerit.
- Les anomalies biologiques rapportées dans ces deux essais et dans une étude de suivi en cours comprenaient une augmentation des ALAT (> 5 x LSN) chez 3%, des ASAT (> 5 x LSN) chez 3%, de la lipase (> = 2,1 LSN) chez 3% des patients du groupe Zerit. Des neutropénies (< 750 cellules/mm3) ont été rapportées chez 5%, des thrombocytopénies (plaquettes < 50000/mm3) chez 2%, et une hémoglobine basse (< 8 g/dl) chez < 1% des patients recevant Zerit.
La macrocytose n'a pas été évaluée dans ces essais mais était présente sous traitement avec Zerit dans un essai précédent (VGM > 112 fl retrouvé chez 30% des patients traités avec Zerit).
- Adolescents, enfants et nourrissons : les effets indésirables et les anomalies biologiques graves rapportés chez des patients d'âge compris entre la naissance et l'adolescence recevant la stavudine au cours d'essais cliniques, ont été généralement similaires en type et en fréquence à ceux observés chez l'adulte. Cependant, des neuropathies périphériques cliniquement importantes sont moins fréquentes. Ces études incluent l'essai ACTG 240, dans lequel 105 patients âgés de 3 mois à 6 ans ont reçu Zerit à 2 mg/kg/jour pendant une durée médiane de 6,4 mois ; un essai clinique contrôlé dans lequel 185 nouveau-nés ont reçu Zerit à 2 mg/kg/jour seul ou en association avec la didanosine de la naissance à 6 semaines ; et un essai clinique dans lequel 8 nouveau-nés ont reçu Zerit à 2 mg/kg/jour en association avec la didanosine et le nelfinavir de la naissance à l'âge de 4 semaines.
Dans l'étude AI455-094 (voir chapitre grossesse et allaitement), la période de suivi de la tolérance était réduite à seulement 6 mois ce qui est insuffisant pour disposer de données à long terme sur les effets indésirables neurologiques et sur la toxicité mitochondriale. Les anomalies de laboratoire significatives de grade 3-4 chez 91 nourrissons traités par la stavudine étaient un taux de neutrophiles bas dans 7% des cas, hémoglobine basse dans 1% des cas, augmentation de l'ALAT dans 1% des cas et pas d'anomalie des lipases. Les données sur l'acide lactique plasmatique n'étaient pas collectées. La fréquence des effets indésirables liés aux produits n'était pas notablement différente entre les groupes de traitement. Il y avait cependant une augmentation de la mortalité des nourrissons dans le groupe de traitement stavudine + didanosine (10%) par rapport aux groupes stavudine (2%), didanosine (3%) ou zidovudine (6%), avec un taux plus élevé de mortinatalité dans le groupe traité par stavudine + didanosine.
POST-MARKETING :
Les événements suivants ont été rapportés par notifications spontanées après la mise sur le marché du médicament :
- Troubles du sang et du système lymphatique :
fréquence non connue : thrombocytopénie.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
. fréquent : hyperlactatémie asymptomatique,
. fréquence non connue : acidose lactique.
- Troubles hépatobiliaires :
fréquence non connue : insuffisance hépatique, hépatite et stéatose hépatique.
. Troubles du système nerveux :
fréquence non connue : faiblesse neuromusculaire (la plupart ont été rapportés lors d'une hyperlactatémie symptomatique ou d'un syndrome d'acidose lactique).
- Dysfonction mitochondriale : la revue des données de sécurité après la mise sur le marché montre que les effets indésirables révélateurs d'une dysfonction mitochondriale ont été rapportés chez les nouveau-nés et les nourrissons exposés à un ou plusieurs analogues nucléosidiques (voir chapitre mises en garde et précautions d'emploi). Le statut HIV pour les nouveau-nés et les nourrissons de moins de 3 mois était négatif, pour les nourrissons plus âgés, la tendance était positive. Le profil des effets indésirables pour les nouveau-nés et nourrissons de moins de 3 mois montre des augmentations des taux d'acide lactique, une neutropénie, une anémie, une thrombocytopénie, des augmentations des transaminases hépatiques et des lipides augmentés, incluant une hypertriglycéridémie. Le profil d'effets indésirables n'a pu être défini chez les nourrissons plus âgés en raison du nombre trop faible de cas rapportés.



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