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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

ZERIT 40 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Infectiologie - Parasitologie
principes actifs: Stavudine
laboratoire: Bristol-Myers Squibb Eeig

Gélule
Boîte de 1 Blister de 56
Toutes les formes
209,61€* (remboursé à 100%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 210,43 €

Indication

Zerit est indiqué en association avec d'autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des patients adultes et des patients pédiatriques (âgés de plus de 3 mois) infectés par le VIH uniquement quand d'autres antirétroviraux ne peuvent être utilisés. La durée du traitement par Zerit doit être la plus courte possible (voir rubrique Posologie et mode d'administration ) .

Posologie ZERIT 40 mg Gélule Boîte de 1 Blister de 56

Chez les patients débutant leur traitement avec Zerit la durée du traitement doit être la plus courte possible, le remplacement de Zerit par une autre option thérapeutique devant être envisagé dès que possible. En ce qui concerne les patients déjà sous traitement par Zerit, ils doivent faire l’objet d’une surveillance fréquente et un remplacement de Zerit par une autre option thérapeutique doit être envisagé à chaque fois que c'est possible (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ) .


Posologie

Voie orale.

Le traitement devra être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection VIH (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Pour une absorption optimale, Zerit devra être pris à jeun (c'est-à-dire au moins 1 heure avant les repas) mais, si ceci est impossible, le médicament peut être pris au cours d'un repas léger. Zerit peut également être administré en ouvrant la gélule avec précaution et en mélangeant le contenu avec les aliments.

Adultes : la dose orale recommandée est de :

Poids du patient

Posologie de Zerit

< 60 kg

30 mg deux fois par jour (toutes les 12 heures)

≥ 60 kg

40 mg deux fois par jour

Population pédiatrique :

Adolescents, enfants et nourrissons âgés de plus de 3 mois : la dose orale recommandée est de :

Age et poids du patient

Posologie de Zerit

< 30 kg

1 mg/kg deux fois par jour (toutes les 12 heures)

≥ 30 kg

posologie adulte

La formulation poudre pour suspension buvable de Zerit doit être utilisée chez les nourrissons de moins de 3 mois. Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la poudre pour suspension orale.

Adaptations posologiques

Neuropathies périphériques : si des symptômes de neuropathies périphériques surviennent (habituellement caractérisées par un engourdissement persistant, des fourmillements ou des douleurs des pieds ou des mains) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), Zerit doit être remplacé par un autre médicament antirétroviral si possible. Dans les rares cas où cela n'est pas possible, une réduction de la dose de stavudine peut être envisagée tout en surveillant attentivement les symptômes de neuropathie et en s'assurant qu'une suppression virologique satisfaisante est maintenue.

Les bénéfices potentiels de la réduction de dose doivent être évalués au cas par cas au regard des risques potentiels liés à cette réduction de dose (concentrations intracellulaires plus faibles avec risque d'émergence de résistance).

Populations particulières

Sujets âgés : Zerit n'a pas été étudié de façon spécifique chez des patients âgés de plus de 65 ans.

Insuffisance hépatique : aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Insuffisance rénale : les posologies suivantes sont recommandées :

Posologie de Zerit (fonction de la clairance de la créatinine)

Poids du patient

26-50 ml/min

≤ 25 ml/min (*comprenant les sujets sous dialyse)

< 60 kg

15 mg deux fois par jour

15 mg une fois par jour

≥ 60 kg

20 mg deux fois par jour

20 mg une fois par jour

* Les patients hémodialysés doivent prendre Zerit après leur séance d'hémodialyse, et à la même heure les jours où ils n'ont pas de dialyse. L'excrétion urinaire étant également la voie majoritaire d'élimination de la stavudine en pédiatrie, la clairance de la stavudine peut être altérée en cas d'insuffisance rénale chez ces patients. Bien qu'il n'y ait pas de données suffisantes pour recommander un ajustement de dose de Zerit dans cette population, une réduction de dose et/ou une augmentation de l'intervalle entre les doses doit être envisagée.

Contre indications

Hypersensibilité à la stavudine ou à l'un des excipients.

Effets indésirables Zerit

a. Résumé du profil de sécurité d'emploi

Un traitement par la stavudine est associé à plusieurs effets indésirables graves, tels qu'une acidose lactique, une lipoatrophie et une polyneuropathie, pour lesquels le mécanisme potentiel sous-jacent est la toxicité mitochondriale. Etant donné ces risques potentiels, une évaluation du bénéfice-risque pour chaque patient doit être effectuée et une option alternative par un autre antirétroviral doit être soigneusement examinée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et ci-dessous).

Des cas d'acidose lactique, parfois fatale, habituellement associée à une hépatomégalie sévère et à une stéatose hépatique, ont été rapportés chez < 1% des patients recevant un traitement antirétroviral comportant de la stavudine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Une faiblesse musculaire a été rapportée dans de rares cas chez des patients recevant une association d'antirétroviraux contenant du Zerit. La plupart de ces cas sont apparus dans le contexte d'une hyperlactatémie symptomatique ou d'un syndrome d'acidose lactique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). L'évolution de cette faiblesse musculaire peut prendre la forme clinique du syndrome de Guillain-Barré (incluant une insuffisance respiratoire). Les symptômes peuvent se maintenir ou s'aggraver après l'arrêt du traitement.

Une hépatite ou une insuffisance hépatique, fatale dans certains cas, a été rapportée avec l'utilisation d'analogues nucléosidiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Une lipoatrophie a été fréquemment rapportée chez des patients recevant un traitement antirétroviral comportant de la stavudine (voir rubrique 4 .4). Une neuropathie périphérique a été observée dans les études associant Zerit avec la lamivudine et l'efavirenz ; la fréquence des symptômes d'une neuropathie périphérique était de 19% (6% de grade modéré à sévère) accompagné d'un taux d'interruption de traitement pour neuropathie de 2%. Les patients ont habituellement présenté une disparition des symptômes après une réduction posologique ou un arrêt de la stavudine.

Des pancréatites, parfois fatales, ont été rapportées chez environ 2-3% des patients inclus dans des études cliniques en monothérapie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Des pancréatites ont été rapportées chez < 1% des patients traités par association d'antirétroviraux comportant du Zerit dans des études cliniques.

b. Tableau récapitulatif des effets indésirables Les effets indésirables d'intensité modérée à sévère étant possiblement liés au traitement (d'après le jugement de l'investigateur) et rapportés chez 467 patients traités par Zerit en association avec la lamivudine et l'éfavirenz dans deux essais cliniques et ainsi que dans l'étude de suivi à long terme qui est en cours (suivi médian de 56 semaines, et au maximum de 119 semaines) sont listés ci-dessous. Les effets indésirables observés avec un traitement antirétroviral comportant de la stavudine après la mise sur le marché du médicament sont également listés. La fréquence des effets secondaires listés ci-après est définie selon la convention suivante : très fréquents (≥ 1/10); fréquents (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquents (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000); ou indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.

Troubles du sang et du système lymphatique :

fréquence indéterminée : anémie, thrombocytopénie, neutropénie

Troubles endocrinaux :

peu fréquent : gynécomastie

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

fréquent : lipoatrophie,* lipodystrophie*, hyperlactatémie asymptomatique

peu fréquent : acidose lactique (dans certains cas induisant une faiblesse musculaire), anorexie

fréquence indéterminée : diabète, hyperglycémie

Troubles psychiatriques :

fréquent : dépression

peu fréquent : anxiété, instabilité émotionnelle

Troubles du système nerveux :

fréquent : symptômes neurologiques périphériques y compris neuropathie périphérique, paresthésie et névrite périphérique; vertiges; rêves anormaux; céphalées; insomnie; pensée anormale; somnolence

fréquence indéterminée : faiblesse neuromusculaire (la plupart des cas ont été rapportés lors d'une hyperlactatémie symptomatique ou d'une syndrome d'acidose lactique)

Troubles gastro-intestinaux :

fréquent : diarrhée, douleur abdominale, nausée, dyspepsie

peu fréquent : pancréatite, vomissement

Troubles hépatobiliaires :

peu fréquent : hépatite ou jaunisse

fréquence indéterminée : insuffisance hépatique, hépatite et stéatose hépatique.

Trouble de la peau et du tissu sous-cutané :

fréquent : rash, prurit

peu fréquent : urticaire

Troubles musculaires et articulaires

peu fréquent : arthralgie, myalgie

Troubles généraux et du site d'administration :

fréquent : fatigue

peu fréquent : asthénie

* voir rubrique c. Description de certains effets indésirables pour plus de détails

c. Description de certains effets indésirables particuliers

Syndrome de Restauration Immunitaire : Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Lipodystrophie et anomalies métaboliques : Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison). Lors d'essais cliniques randomisés et contrôlés menés chez des patients naïfs de traitement antirétroviral, une lipoatrophie cliniquement pertinente s'est développée chez une proportion plus élevée de patients traités par la stavudine comparée aux autres nucléosides (tenofovir ou abacavir). Dans une étude, après 2 années de traitement, environ 40% des patients traités par la stavudine ont perdu plus de 20% de la masse grasse au niveau des membres et après 3 années, le volume de la masse grasse des membres ne représentait plus que la moitié de la valeur normale (4,5 kg contre environ 8 kg). L'incidence et la sévérité de lipoatrophie sont cumulatives dans le temps ; la lipoatrophie peut affecter la plupart des patients avec le temps et est souvent non réversible lorsque le traitement par stavudine est arrêté (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (voir. rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Ostéonécrose : des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, comme un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Anomalies biologiques

Les anomalies biologiques rapportées dans ces deux essais et dans une étude de suivi en cours comprenaient une augmentation des ALAT (> 5 x LSN) chez 3%, des ASAT (> 5 x LSN) chez 3%, de la lipase (≥ 2,1 LSN) chez 3% des patients du groupe Zerit. Des neutropénies (< 750 cellules/mm3) ont été rapportées chez 5%, des thrombocytopénies (plaquettes < 50.000/mm3) chez 2%, et une hémoglobine basse (< 8 g/dl) chez < 1% des patients recevant Zerit.

La macrocytose n'a pas été évaluée dans ces essais mais était présente sous traitement avec Zerit dans un essai précédent (VGM > 112 fl retrouvé chez 30% des patients traités avec Zerit).

d. Population pédiatrique

Adolescents, enfants et nourrissons : les effets indésirables et les anomalies biologiques graves rapportés chez des patients d'âge compris entre la naissance et l'adolescence recevant la stavudine au cours d'essais cliniques, ont été généralement similaires en type et en fréquence à ceux observés chez l'adulte. Cependant, des neuropathies périphériques cliniquement importantes sont moins fréquentes. Ces études incluent l'essai ACTG 240, dans lequel 105 patients âgés de 3 mois à 6 ans ont reçu Zerit à 2 mg/kg/jour pendant une durée médiane de 6,4 mois; un essai clinique contrôlé dans lequel 185 nouveau-nés ont reçu Zerit à 2mg/kg/jour seul ou en association avec la didanosine de la naissance à 6 semaines; et un essai clinique dans lequel 8 nouveau-nés ont reçu Zerit à 2 mg/kg/jour en association avec la didanosine et le nelfinavir de la naissance à l'âge de 4 semaines.

Dans l'étude AI455-094 (voir rubrique Grossesse et allaitement), la période de suivi de la tolérance était réduite à seulement 6 mois ce qui est insuffisant pour disposer de données à long terme sur les effets indésirables neurologiques et sur la toxicité mitochondriale. Les anomalies de laboratoire significatives de grade 3-4 chez 91 nourrissons traités par la stavudine étaient un taux de neutrophiles bas dans 7% des cas, hémoglobine basse dans 1% des cas, augmentation de l'ALAT dans 1% des cas et pas d'anomalie des lipases. Les données sur l'acide lactique plasmatique n'étaient pas collectées. La fréquence des effets indésirables liés aux produits n'étaient pas notablement différent entre les groupes de traitement. Il y avait cependant une augmentation de la mortalité des nourrissons dans le groupe de traitement stavudine + didanosine (10%) par rapport aux groupes stavudine (2%), didanosine (3%) ou zidovudine (6%), avec un taux plus élevé de mortinatalité dans le groupe traité par stavudine + didanosine.

Dysfonction mitochondriale : la revue des données de sécurité après la mise sur le marché montrent que les effets indésirables révélateur d'une dysfonction mitochondriale ont été rapportés chez les nouveaux nés et les nourrissons exposés à un ou plusieurs analogues nucléosidiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Le statut HIV pour les nouveaux nés et les nourrissons de moins de 3 mois était négatif, pour les nourrissons plus âgés, la tendance était positive. Le profil des effets indésirables pour les nouveaux nés et nourrissons de moins de 3 mois montre des augmentations des taux d'acide lactique, une neutropénie, une anémie, une thrombocytopénie, des augmentations des transaminases hépatiques et des lipides augmentés, incluant une hypertriglycéridémie. Le profil d'effets indésirables n'a pu être défini chez les nourrissons plus âgés en raison du nombre trop faible de cas rapportés.



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