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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

ZOMETA 4 mg/100 mL

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Rhumatologie
principes actifs: Acide zolédronique
laboratoire: Novartis Europharm Ltd

Solution injectable pour perfusion IV
Boîte de 1 Flacon de 100 ml
Toutes les formes
255,72€* (remboursé à 65%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 256,54 €

Indication

- Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, compression médullaire, irradiation ou chirurgie osseuse, hypercalcémie induite par des tumeurs) chez des patients adultes atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse. - Traitement de l'hypercalcémie induite par des tumeurs (TIH) chez des patients adultes.

Posologie ZOMETA 4 mg/100 mL Solution injectable pour perfusion IV Boîte de 1 Flacon de 100 ml

Zometa doit être uniquement prescrit et administré aux patients par des professionnels de santé qui ont l'expérience de l'administration des bisphosphonates par voie intraveineuse.

Posologie

Prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse

Adulte et sujet âgé :

La dose recommandée dans la prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse est de 4 mg d'acide zolédronique toutes les 3 à 4 semaines.

Les patients devront aussi recevoir, par voie orale, un apport de 500 mg de calcium et de 400 UI de vitamine D par jour.

La décision de traiter les patients ayant des métastases osseuses afin de prévenir les complications osseuses devra être prise en tenant compte du fait que le délai d'action du traitement est de 2 à 3 mois.

Traitement de l'hypercalcémie induite par des tumeurs

Adulte et sujet âgé :

La dose recommandée dans l'hypercalcémie (calcémie corrigée en fonction de l'albumine ≥ 12,0 mg/dl ou 3,0 mmol/l) est une dose unique de 4 mg d'acide zolédronique.

Insuffisance rénale TIH :

Le traitement par Zometa des patients ayant une hypercalcémie induite par des tumeurs et présentant également une atteinte rénale sévère devra être envisagé uniquement après l'évaluation des risques et des bénéfices de ce traitement. Dans les études cliniques, les patients ayant une créatininémie > 400 µmol/l ou > 4,5 mg/dl ont été exclus. Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une hypercalcémie induite par des tumeurs avec une créatininémie < 400 µmol/l ou < 4,5 mg/dl (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse :

A l'initiation du traitement par Zometa des patients avec un myelome multiple ou avec atteintes osseuses métastatiques secondaires à des tumeurs solides, la créatininémie et la clairance à la créatinine (CLcr) devront être évaluées. CLcr est calculée selon la formule de Cockcroft-Gault à partir de la créatininémie. Zometa n'est pas recommandé chez des patients présentant une atteinte rénale sévère avant l'initiation du traitement, atteinte rénale qui est définie par une CLcr < 30 ml/min pour cette population. Dans les études cliniques menées avec Zometa, les patients ayant une créatininémie > 265 µmol/l ou 3,0 mg/dl étaient exclus.

Chez les patients ayant une fonction rénale normale (définie par une Clcr > 60 ml/min), l'acide zolédronique 4 mg/100 ml solution pour perfusion peut être directement administré sans préparation supplémentaire. Chez les patients avec des métastases osseuses présentant une atteinte rénale légère à modérée avant l'initiation du traitement, atteinte rénale qui est définie par une CLcr de 30 à 60 ml/min, des doses réduites de Zometa sont recommandées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Clairance à la créatinine initiale (ml/min)

Dose recommandée de Zometa*

> 60

4,0 mg d'acide zolédronique

50-60

3,5 mg* d'acide zolédronique

40-49

3,3 mg* d'acide zolédronique

30-39

3,0 mg* d'acide zolédronique

* Les doses ont été calculées en vue d'atteindre une valeur de l'ASC de 0,66 (mg.h/l) (pour une CLcr = 75 ml/min). L'objectif étant que chez les patients avec atteinte rénale, les doses réduites de Zometa permettent d'obtenir la même ASC que celle observée chez des patients avec une clairance à la créatinine de 75 ml/min.

Après l'initiation du traitement, la créatininémie devra être mesurée avant chaque administration de Zometa et le traitement devra être suspendu si la fonction rénale s'est détériorée. Dans les études cliniques l'altération de la fonction rénale était définie comme suit :

- Une augmentation de 0,5 mg/dl ou 44 µmol/l chez les patients qui avaient une valeur de la créatinine de base normale (< 1,4 mg/dl ou < 124 µmol/l). - Une augmentation de 1,0 mg/dl ou 88 µmol/l chez les patients qui avaient une valeur de la créatinine de base anormale (> 1,4 mg/dl ou > 124 µmol/l).

Dans les études cliniques, le traitement par Zometa était repris uniquement lorsque la valeur de la créatininémie était revenue à la valeur de base ± 10 % (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Le traitement par Zometa devra être repris à la même dose que celle administrée avant l'interruption du traitement.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'acide zolédronique chez les enfants âgés de 1 an à 17 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique Propriétés pharmacodynamiques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d'administration

Voie intraveineuse.

Zometa 4 mg/100 ml, solution pour perfusion, doit être administré en une seule perfusion intraveineuse d'une durée d'au moins 15 minutes.

Chez les patients ayant une fonction rénale normale, fonction définie par une Clcr > 60 ml/min, l'acide zolédronique 4 mg/100 ml solution pour perfusion, ne doit pas être dilué.

Chez les patients présentant une atteinte rénale légère à modérée, des doses réduites de Zometa sont recommandées (voir rubrique " Posologie " ci-dessus et rubrique Durée de conservation).

Pour la préparation des doses réduites pour les patients ayant une Clcr initiale ≤ 60 ml/min, se référer au Tableau 1 ci-dessous. Retirer du flacon le volume de solution de Zometa indiqué et le remplacer par un volume équivalent de solution injectable de chlorure de sodium stérile à 9 mg/ml (0,9 %) ou une solution injectable de glucose à 5 %.

Tableau 1: Préparation des doses réduites de Zometa 4 mg/100 ml solution pour perfusion

Clairance de la créatine initiale (ml/min)

Retirer du flacon le volume suivant de Zometa, solution pour perfusion (ml)

Le remplacer avec un volume équivalent de chlorure de sodium stérile à 9 mg/ml (0,9 %) ou une solution injectable de glucose à 5% (ml)

Dose adaptée (mg d'acide zolédronique dans 100 ml)

50-60

12,0

12,0

3,5

40-49

18,0

18,0

3,3

30-39

25,0

25,0

3,0

Zometa 4 mg/100 ml, solution pour perfusion ne doit pas être mélangée avec d'autres solutions pour perfusion et doit être administrée de manière dissociée des autres perfusions via une ligne séparée.

Les patients doivent être correctement hydratés avant et après l'administration de Zometa.

Contre indications

• Hypersensibilité à la substance active, à d'autres bisphosphonates ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition

• Allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement)

Effets indésirables Zometa

Résumé du profil de sécurité

Il a généralement été rapporté une phase de réaction aigue dans les trois jours suivants l'administration de Zometa avec des symptômes incluant douleur osseuse, fièvre, fatigue, arthralgies, myalgies et frissons; ces symptômes se résolvent habituellement en quelques jours (voir la description des effets indésirables sélectionnés).

Les risques importants identifiés avec Zometa dans les indications approuvées sont les suivants : Atteinte de la fonction rénale, ostéonécrose de la mâchoire, phase de réaction aigue, hypocalcémie, effets indésirables oculaires, fibrillation auriculaire, anaphylaxie. La fréquence de chacun de ces risques identifiés est présentée dans le Tableau 2.

Tableau des effets indésirables

Les réactions indésirables suivantes, énumérées dans le Tableau 2, ont été collectées dans des études cliniques et les signalements d'effets indésirables après commercialisation, principalement après l'administration chronique du traitement par l'acide zolédronique 4 mg:

Tableau2

Les réactions indésirables sont classées par ordre de fréquence décroissante en utilisant la convention suivante : très fréquent ( ≥1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent ( ≥ 1/1 000, <1/100), rare ( ≥ 1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent Anémie

Peu fr é quent Thrombopénie, leucopénie

Rare Pancytopénie

Affections du système immunitaire

Peu fréquent

Rare

Réaction d'hypersensibilité

Œdème de Quincke (angioneurotique)

Affections psychiatriques

Peu fréquent

Rare

Anxiété, troubles du sommeil

Confusion

Affections du systè me nerveux

Fréquent

Peu fréquent

Très rare

Céphalée

Etourdissements, paresthésie, trouble du goût,

hypoesthési e, hyperesthésie, tremblements,

somnolence

Convulsi ons, engourdissement et tétanie

(secondairement à l'hypocalcémie)

Affections oculaires

Fré quent

Peu fréquent

Très rare

Conjonctivite

Vision trouble, sc lérite et inflammation orbitale

Uvéite, épisclérite

Affections cardiaques

Peu fréquent

Rare

Très rare

Hyperten sion, hypotension, fibrillation

auriculaire, hyp otension pouvant conduire à une

synco pe ou un collapsus circulatoire

Bradycardie

Arythmie cardiaque (secondairement à

l'hypocalcémie)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent Dyspnée, toux, bronchoconstriction

Rare Pneumopathie interstitielle

Affections gastro -intestinales

Fréquent

Peu fréquent

Nausées, vomissements, anorexie

Diarrhée, constipation, douleurs abdominales,

dyspepsie, stomatite, bouche sèche

Af fections de la peau et du tissus sous -cutané

Peu fréquent

Prurit, éruption s cutanées (y compris éruptions

érythémateuses et mac ulaires) transpiration

accrue

Affe ctions musculo-squelettiques et sy stémiques

Fréquent Douleurs osseuses, myalgie, arthralgie, douleur

généralisée

Peu fréquent Crampes m usculaires, ostéonécroses de la

mâchoire

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent

Peu fréquent

Atteintes rénales

Insuffisance rénale aiguë, hématurie, protéinurie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

F réquent Fièvre, syndrome pseudo-grippal (y compris

fatigu e, frissons, malaise et bouffée

vasomotrice)

Peu fré quent Asthénie, oedème périphérique, réactions au site

d'injection ( y compris douleurs, irritation,

tuméfaction , i nduration), douleur thoracique,

prise de poids, choc anaphylactique, urticaire

Investigations

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Hypophosphatémie

Augme ntation de la créatinémie et de

l'uricémi e, hypocalcémie Hypomagnésémie,

hypokaliémie Hyperkaliémie, hypernatrémie

Description des réactions indésirables sélectionnées

Atteintes de la fonction rénale

Des altérations de la fonction rénale ont été signalées sous Zometa. Dans une analyse poolée des données de tolérance provenant des études d'enregistrement réalisées chez les patients ayant des tumeurs malignes d'origine osseuse à un stade avancé traités pour la prévention des évènements musculo-squelettiques, la fréquence des cas d'insuffisance rénale suspectés d'être en rapport avec Zometa (effets indésirables) était la suivante : myélome multiple (3,2%), cancer de la prostate (3,1%), cancer du sein (4,3%), tumeurs du poumon et autres tumeurs solides (3,2%). Les facteurs pouvant accroître le risque de détérioration de la fonction rénale sont la déshydratation, les atteintes rénales préexistantes, la répétition des cycles de Zometa ou d'autres biphosphonates, l'utilisation concomitante de médicaments néphrotoxiques et un temps de perfusion plus court que celui recommandé. L'altération de la fonction rénale, la progression d'une insuffisance rénale et la dialyse ont été rapportées chez des patients après la première dose ou une unique dose de 4 mg d'acide zolédronique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Ostéonécrose de la mâchoire

Des cas d'ostéonécroses (principalement de la mâchoire) ont été rapportés, principalement chez des patients atteints d'un cancer et traités par des médicaments qui inhibent la résorption osseuse, tel que Zometa. Beaucoup de ces patients présentaient des signes d'infection locale y compris une ostéomyélite et la majorité des cas concernait des patients atteints d'un cancer et ayant subi une extraction dentaire ou d'autres chirurgies dentaires. L'ostéonécrose de la mâchoire présente de multiples facteurs de risque documentés incluant le diagnostic d'un cancer, les traitements associés (par exemple : chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie) et des affections associées (par exemple : anémie, troubles de la coagulation, infection, maladie buccale préexistante). Bien que la causalité n'a pas été établie, il est recommandé d'éviter une chirurgie dentaire dont la guérison pourrait être retardée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Fibrillation auriculaire

Au cours d'une étude de 3 ans, randomisée et contrôlée en double aveugle, qui a évalué l'efficacité et la tolérance de 5 mg d'acide zolédronique administré une fois par an versus placebo dans le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique (OPM), l'incidence globale des fibrillations auriculaires a été de 2,5 % (96 sur 3 862) dans le bras acide zolédronique et de 1,9 % (75 sur 3 852) dans le bras placebo. Le taux de fibrillations auriculaires classées comme évènements indésirables graves a été de 1,3 % (51 sur 3 862) dans le bras acide zolédronique et 0,6 % (22 sur 3 852) dans le bras placebo. Le déséquilibre observé dans cette étude n'a pas été observé dans d'autres études avec l'acide zolédronique, y compris celles avec Zometa (acide zolédronique) 4 mg administré toutes les 3-4 semaines chez les patients traités en oncologie. Le mécanisme de l'augmentation de cette incidence des fibrillations auriculaires dans cette seule étude clinique n'est pas connu.

Réaction en phase aigue

Cet effet indésirable consiste en une constellation de symptômes qui incluent fièvre, myalgies, céphalées, douleurs des extrémités, nausées, vomissements, diarrhée et arthralgies. Le délai d'app arition de ces symptômes est ≤ 3 jours après perfusion de Zometa. L'ensemble de ces symptômes peut être présenté comme des symptômes " pseudo-grippaux " ou " post-dose ".

Fractures atypiques du fémur

Après la commercialisation, les effets indésirables suivant ont été rapportés (fréquence rare) : fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe des bisphosphonates).

Effets indésirables liés à l'hypocalcémie

L'hypocalcémie est un risque important identifié avec Zometa dans ses indications approuvées. La revue des cas d'hypocalcémie issus des essais cliniques et des cas d'hypocalcémie rapportés depuis la mise sur le marché apporte suffisamment de preuves pour établir le lien entre le traitement par Zometa, la survenue d'une hypocalcémie et l'apparition d'une arythmie cardiaque secondaire. De même, il existe des preuves d'une association entre l'hypocalcémie et des effets neurologiques secondaires rapportés dans ces cas, incluant : convulsions, engourdissement et tétanie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).



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