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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

ZONEGRAN 50 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Neurologie-psychiatrie
principes actifs: Zonisamide
laboratoire: Pharma Lab

Gélule
Boîte de 14
Toutes les formes
14,64€* (remboursé à 65%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 15,46 €

Indication

Zonegran est indiqué :

o   en monothérapie dans le traitement de l'épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire, chez le patient adulte présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) ;

o   en association dans le traitement de l'épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes, adolescents et enfants à partir de 6 ans.

Posologie ZONEGRAN 50 mg Gélule Boîte de 14

Posologie – Adultes

Titration et dose d'entretien


Zonegran peut être administré en monothérapie ou en association au traitement en cours chez l'adulte. La posologie doit être adaptée en fonction de la réponse clinique. Le tableau 1 présente le schéma de titration et les doses d'entretien recommandés. Certains patients, particulièrement ceux qui ne prennent pas de médicaments inducteurs du CYP3A4, peuvent répondre à des doses inférieures.

Arrêt du traitement par Zonegran

En cas d'arrêt du traitement par Zonegran, l'interruption doit être progressive (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Lors des études cliniques chez l'adulte, la posologie a été réduite de 100 mg tous les sept jours avec ajustement concomitant des doses des autres médicaments antiépileptiques (le cas échéant).

Tableau 1. Adultes - Schéma d'augmentation de la posologie et traitement d'entretien recommandés

Schéma thérapeutique

Phase de titration

Dose d'entretien habituelle

Monothérapie

- Épilepsie nouvellement diagnostiquée chez l'adulte

Semaines 1 + 2

Semaines 3 + 4

Semaines 5 + 6

300 mg par jour (une fois par jour). Si une dose plus élevée est nécessaire, augmentation par paliers de 100 mg à intervalles de deux semaines jusqu'à une dose maximale de 500 mg

100 mg/jour (une fois par jour)

200 mg/jour (une fois par jour)

300 mg/jour (une fois par jour)

Traitement en association

- patients recevant des inducteurs du CYP3A4 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)

Semaine 1

Semaine 2

Semaines 3 à 5

300 à 500 mg par jour (une fois par jour en deux prises).

50 mg/jour (dose fractionnée en deux prises)

100 mg/jour (dose fractionnée en deux prises)

Augmentation par paliers de 100 mg à intervalle d'une semaine

- patients ne recevant pas d'inducteurs du CYP3A4 ; ou patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique

Semaines 1 + 2

Semaines 3 + 4

Semaines 5 à 10

300 à 500 mg par jour (une fois par jour ou en deux prises). Certains patients peuvent répondre à des doses plus faibles

50 mg/jour (dose fractionnée en deux prises)

100 mg/jour (dose fractionnée en deux prises)

Augmentation par paliers de 100 mg maximum à intervalle de deux semaines

Recommandations générales pour la posologie de Zonegran dans les populations particulières

Population pédiatrique (à partir de 6 ans)

Titration et traitement d'entretien

Zonegran doit être ajouté au traitement en cours chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus. La posologie doit être adaptée en fonction de la réponse clinique. Le tableau 2 présente le schéma de titration et les doses d'entretien recommandés. Certains patients, en particulier ceux qui ne reçoivent pas de médicaments inducteurs du CYP3A4, peuvent répondre à des doses inférieures.

Les médecins doivent attirer l'attention des patients pédiatriques et des parents/soignants sur l'encadré de mise en garde pour les patients (dans la notice) relatif à la prévention des coups de chaleur (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi, Population pédiatrique).

Tableau 2. Population pédiatrique (à partir de 6 ans) - Schéma d'augmentation de la posologie et traitement d'entretien recommandés

Schéma thérapeutique

Phase de titration

Dose d'entretien habituelle

Traitement en association

- patients recevant des inducteurs du CYP3A4 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)

Semaine 1

Semaine 2 à 8

Patients pesant de 20 à 55 kga

Patients pesant > 55 kg

1 mg/kg/jour (une fois par jour)

Augmentation par paliers de 1 mg/kg à intervalle d'une semaine

6 à 8 mg/kg/jour (une fois par jour)

300 à 500 mg/jour (une fois par jour)

- patients ne recevant pas d'inducteurs du CYP3A4

Semaines 1 + 2

À partir de la semaine 3

6 à 8 mg/kg/jour (une fois par jour)

300 à 500 mg/jour (une fois par jour)

1 mg/kg/jour (une fois par jour)

Augmentation par paliers de 1 mg/kg à intervalle de deux semaines

Remarque :

a. Pour garantir le maintien d'une dose thérapeutique, le poids de l'enfant doit être surveillé et la posologie ajustée en cas de modification du poids jusqu'à 55 kg. Le schéma posologique est de 6 à 8 mg/kg/jour jusqu'à une dose maximale de 500 mg/jour.

La sécurité et l'efficacité de Zonegran chez les enfants âgés de moins de 6 ans ou dont le poids est inférieur à 20 kg n'ont pas encore été établies.

Les données d'études cliniques chez des patients dont le poids est inférieur à 20 kg sont limitées. La prudence s'impose donc pour le traitement d'enfants âgés de plus de 6 ans et pesant moins de 20 kg.

Arrêt du traitement

En cas d'arrêt du traitement par Zonegran, l'interruption doit être progressive (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Lors des études cliniques chez des patients pédiatriques, la posologie a été réduite d'environ 2 mg/kg tous les sept jours (conformément au schéma présenté dans le tableau 3).

Tableau 3. Population pédiatrique (à partir de 6 ans) - Schéma de réduction posologique recommandé

Poids

Diminution à intervalle d'une semaine par paliers de :

20 - 28 kg

25 à 50 mg/jour*

29 - 41 kg

50 à 75 mg/jour*

42 - 55 kg

100 mg/jour*

> 55 kg

100 mg/jour*

Remarque :

*Toutes les doses sont administrées une fois par jour.

Personnes âgées

Il existe peu de données sur l'utilisation de Zonegran chez les personnes âgées, et il convient donc d'être prudent lors de l'instauration du traitement chez ces patients. Le profil de sécurité de Zonegran doit également être considéré lors de la prescription de Zonegran (voir rubrique Effets indésirables).

Insuffisance rénale

La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale car il existe peu de données sur l'utilisation de Zonegran chez ces patients et il peut être nécessaire d'augmenter plus lentement la posologie. Le zonisamide et ses métabolites étant excrétés par voie rénale, le traitement doit être arrêté chez les patients qui développent une insuffisance rénale aiguë ou qui présentent une élévation persistante cliniquement significative de la créatinémie.

Chez des sujets insuffisants rénaux, une corrélation positive a été observée entre la clairance rénale de doses uniques de zonisamide et la clairance de la créatinine. L'ASC plasmatique du zonisamide a été augmentée de 35 % chez des sujets ayant une clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min.

Insuffisance hépatique

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Zonegran chez les patients présentant une altération des fonctions hépatiques. Par conséquent, l'administration chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'est pas recommandée. La prudence est recommandée chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, et il peut être nécessaire d'augmenter plus lentement la posologie.

Mode d'administration

Les gélules de Zonegran doivent être administrées par voie orale.

Effet des aliments

Zonegran peut être pris au cours ou en dehors des repas (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Contre indications

Hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition ou aux sulfamides.

Effets indésirables Zonegran

Résumé du profil de sécurité

Lors des études cliniques, Zonegran a été administré à plus de 1 200 patients, dont plus de 400 ont reçu le médicament pendant un an au moins. Il existe de plus une grande expérience post-commercialisation du zonisamide au Japon depuis 1989 et aux États-Unis depuis 2000.

À noter que Zonegran est un dérivé du benzisoxazole contenant un groupement sulfonamide. Des effets indésirables graves de type immunologique ont été associés aux médicaments contenant un groupement sulfonamide, parmi lesquels une éruption cutanée, une réaction allergique et des troubles hématologiques importants dont une anémie aplasique, pouvant être mortelle dans de très rares cas (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les effets indésirables les plus fréquents observés dans les essais contrôlés du Zonegran administré en association ont été somnolence, vertiges et anorexie. Dans un essai randomisé contrôlé visant à comparer le zonisamide en monothérapie à la carbamazépine à libération prolongée, les effets indésirables les plus fréquents ont été une diminution du taux de bicarbonates, une diminution de l'appétit et une perte de poids. L'incidence de taux sériques de bicarbonate anormalement faibles (diminution à moins de 17 mEq/l et de plus de 5 mEq/l) a été de 3,8 %. L'incidence de diminutions marquées du poids de 20 % ou plus a été de 0,7 %.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables associés à Zonegran qui ont été observés lors des études cliniques et en pharmacovigilance sont présentés dans le tableau ci-dessous. Les fréquences sont présentées comme suit :

Très fréquent ≥ 1/10

Fréquent ≥ 1/100, < 1/10

Peu fréquent ≥ 1/1 000, < 1/100

Rare ≥ 1/10 000, < 1/1 000

Très rare < 1/10 000

Fréquence indéterminée ne peut être estimée sur la base des données disponibles

Tableau 4. Effets indésirables associés à Zonegran rapportés dans les essais cliniques du traitement en association et dans le cadre du suivi de pharmacovigilance après commercialisation

Classe de système d'organe

(Terminologie MedDRA)

Très fréquents

Fréquents

Peu fréquents

Très rares

Infections et infestations

Pneumonie Infection des voies urinaires

Affections hématologiques et du système lymphatique

Ecchymose

Agranulocytose

Anémie aplasique

Leucocytose

Leucopénie

Lymphadénopathie

Pancytopénie

Thrombocytopénie

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité

Syndrome

d'hypersensibilité médicamenteuse Syndrome DRESS (éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Hypokaliémie

Acidose métabolique

Acidose rénale tubulaire

Affections psychiatriques

Agitation

Irritabilité

États

confusionnels Dépression

Labilité

émotionnelle

Anxiété

Insomnies

Troubles

psychotiques

Nervosité Agressivité Idées suicidaires Tentative de suicide

Hallucinations

Affections du système nerveux

Ataxie

Vertiges

Troubles de la mémoire

Somnolence

Bradyphrénie

Troubles de

l'attention

Nystagmus

Paresthésies

Troubles

d'élocution

Tremblement

Convulsions

Amnésie

Coma

Crises tonico-cloniques

Syndrome myasthénique

Syndrome malin des neuroleptiques

État de mal épileptique

Affections oculaires

Diplopie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée

Pneumonie de déglutition

Troubles respiratoires

Pneumopathie d'hypersensibilité

Affections gastro­intestinales

Douleurs

abdominales

Constipation

Diarrhées

Dyspepsie

Nausées

Vomissements

Pancréatite

Affections hépatobiliaires

Cholécystite

Lithiase biliaire

Lésions hépatocellulaires

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Éruption cutanée

Prurit

Alopécie

Anhidrose

Érythème multiforme

Syndrome de Stevens-Johnson

Nécro-épidermolyse bulleuse aiguë (syndrome de Lyell)

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Rhabdomyolyse

Affections du rein et des voies urinaires

Lithiase rénale

Calculs urinaires

Hydronéphrose Insuffisance rénale Anomalies urinaires

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fatigue

Syndrome pseudo-grippal Fièvre

Œdème périphérique

Investigations

Diminution des bicarbonates

Perte de poids

Élévation de la créatine-phosphokinase (CPK)

Hypercréatininémie

Augmentation de l'urée sanguine

Anomalies des tests hépatiques

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Coup de chaleur

Des cas isolés de mort subite inexpliquée chez des patients épileptiques (SUDEP : Sudden UnexplainedDeath in Epilepsy Patients) ont également été décrits chez des sujets traités par Zonegran.

Tableau 5 Effets indésirables rapportés dans un essai randomisé contrôlé en monothérapie comparant le zonisamide à la carbamazépine à libération prolongée

Classe de système d'organe

(Terminologie MedDRA†)

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Infections et infestations

Infection des voies

urinaires

Pneumonie

Affections hématologiques et du système lymphatique

Leucopénie Thrombocytopénie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l'appétit

Hypokaliémie

Affections psychiatriques

Agitation

Dépression

Insomnies

Labilité émotionnelle Anxiété

États confusionnels Psychose aiguë Agressivité Idées suicidaires Hallucinations

Affections du système nerveux

Ataxie Vertiges

Troubles de la mémoire Somnolence Bradyphrénie Troubles de l'attention Paresthésies

Nystagmus Troubles d'élocution Tremblement Convulsions

Affections oculaires

Diplopie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Troubles respiratoires

Affections gastro-intestinales

Constipation

Diarrhée

Dyspepsie

Nausées

Vomissements

Douleurs abdominales

Affections hépatobiliaires

Cholécystite aiguë

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Éruption cutanée

Prurit

Ecchymose

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fatigue

Fièvre

Irritabilité

Investigations

Diminution des bicarbonates

Perte de poids

Élévation du taux sanguin de créatinine phosphokinase (CPK)

Élévation de l'alanine aminotransférase

Élévation de l'aspartate aminotransférase

Anomalies de l'analyse d'urine

† MedDRA version 13.1

Informations complémentaires pour les populations particulières

Sujets âgés

Une analyse combinée des données de sécurité chez 95 patients âgés a montré une fréquence de notification d'oedème périphérique et de prurit relativement plus élevée que dans la population adulte.

L'examen des données de pharmacovigilance semble indiquer que les patients âgés de 65 ans et plus signalent une plus grande fréquence des effets suivants par rapport à la population générale : syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (SHM).

Population pédiatrique

Dans les études cliniques contrôlées contre placebo, le profil d'effets indésirables du zonisamide chez les patients âgés de 6 à 17 ans est similaire à celui observé chez les adultes.

Sept décès (1,5 % ; 14,6/1 000 années-patients) ont été rapportés chez 465 patients inclus dans la base de données de pharmacovigilance pédiatrique (dont 67 patients supplémentaires de la phase d'extension de l'étude clinique contrôlée) : 2 cas d'état de mal épileptique, dont l'un était lié à une perte de poids sévère (10 % en trois mois) chez un patient en sous-poids, ayant entraîné la non-observance du traitement, 1 cas de traumatisme crânien/hématome cérébral et 4 cas de décès chez des patients présentant des déficits neurologiques fonctionnels préexistants dus à différentes causes (2 cas de septicémie et défaillance viscérale secondaires à une pneumonie, 1 cas de SUDEP et 1 traumatisme crânien). Au total, 70,4 % des patients pédiatriques ayant reçu le zonisamide dans l'étude contrôlée ou dans son extension en ouvert ont présenté au moins une valeur du bicarbonate inférieure à 22 mmol/l pendant le traitement. La durée de l'hypobicarbonatémie a également été longue (médiane, 188 jours). Une analyse combinée des données de sécurité chez 420 patients pédiatriques (183 patients âgés de 6 à 11 ans et 237 patients âgés de 12 à 16 ans, avec une durée d'exposition moyenne d'environ 12 mois) a montré une fréquence de notification de pneumonie, de déshydratation, d'hypohidrose, d'anomalies du bilan hépatique, d'otite moyenne, de pharyngite, de sinusite et infection des voies respiratoires supérieures, de toux, d'épistaxis et rhinite, de douleurs abdominales, de vomissements, d'éruption cutanée et eczéma et de fièvre relativement plus élevée que dans la population adulte (en particulier chez les patients âgés de moins de 12 ans) et, avec une incidence faible, d'amnésie, d'augmentation de la créatinine, d'adénopathie et de thrombopénie. L'incidence de diminution ≥ 10 % du poids a été de 10,7 % (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Certains cas de perte de poids ont été accompagnés d'un retard de la transition au stade de Tanner suivant et du développement osseux.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voirAnnexe V.



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