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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

ZYPADHERA LP 300 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Neurologie-psychiatrie
principes actifs: Olanzapine
laboratoire: Eli Lilly Nederland

Poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée
Boîte de 1 Flacon (+ flacon de solvant) de 300 mg
Toutes les formes

Indication

Traitement de maintien chez les patients adultes schizophrènes suffisamment stabilisés par olanzapine orale lors de la phase initiale du traitement.

Posologie ZYPADHERA LP 300 mg Poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée Boîte de 1 Flacon (+ flacon de solvant) de 300 mg

VOIE INTRAMUSCULAIRE SEULEMENT. NE PAS ADMINISTRER PAR VOIE

INTRAVEINEUSE OU SOUS-CUTANEE. (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

ZYPADHERA doit être administré uniquement par injection intramusculaire profonde dans le muscle fessier (glutéal) par un professionnel de santé entraîné aux techniques d'injection appropriées et dans un lieu où une surveillance post-injection et un accès à des soins médicaux appropriés en cas de surdosage peuvent être assurés.

Après chaque injection, les patients doivent être surveillés dans un établissement de soin par du personnel qualifié approprié pendant au moins 3 heures afin de détecter les signes et symptômes d'un surdosage par olanzapine. Il faut s'assurer que le patient est bien éveillé, orienté et ne présente pas de signe ou symptôme de surdosage. Si un surdosage est suspecté, une prise en charge et une surveillance médicale étroites doivent être poursuivies jusqu'à ce que l'examen clinique indique que les signes et symptômes du surdosage ont disparu (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les patients doivent initialement être traités par olanzapine orale avant d'administrer ZYPADHERA pour établir la tolérance et la réponse au traitement.

Pour les instructions d'utilisation, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Ne pas confondre ZYPADHERA 300 mg poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée avec olanzapine 10 mg, poudre pour solution injectable.

Se référer au schéma posologique du tableau 1 pour connaître la première dose de ZYPADHERA pour tous les patients.

Tableau 1. Schéma recommandé de correspondance de doses entre l'olanzapine orale et ZYPADHERA

Dose orale cible d'olanzapine

Dose initiale recommandée de ZYPADHERA

Dose de maintien après 2 mois de traitement par ZYPADHERA

10 mg / jour

210 mg / 2 semaines ou 405 mg / 4 semaines

150 mg / 2 semaines ou 300 mg / 4 semaines

15 mg / jour

300 mg / 2 semaines

210 mg / 2 semaines ou 405 mg / 4 semaines

20 mg / jour

300 mg / 2 semaines

300 mg / 2 semaines

Adaptation posologique

Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter des signes de rechute au cours du premier et du deuxième mois de traitement. Lors d'un traitement antipsychotique, l'amélioration de l'état clinique du patient peut prendre plusieurs jours à quelques semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés durant cette période. Pendant le traitement, la dose peut être ajustée en fonction de l'état clinique du patient. Après ré-évaluation clinique, la dose peut être ajustée dans une fourchette de 150 mg à 300 mg toutes les 2 semaines ou de 300 à 405 mg toutes les 4 semaines (tableau 1).

Supplémentation

Une supplémentation par olanzapine orale n'était pas autorisée lors des essais cliniques en double aveugle. Si une supplémentation par olanzapine orale est cliniquement indiquée, alors la dose totale combinée d'olanzapine des 2 formulations ne doit pas excéder une dose correspondant à une dose maximum de 20 mg/jour d'olanzapine orale.

Substitution par un autre médicament antipsychotique

Il n'y a pas de données collectées de façon systématique pour évaluer spécifiquement la substitution de ZYPADHERA par un autre traitement antipsychotique. La dissolution lente du sel de pamoate d'olanzapine permet une libération lente continue d'olanzapine qui se termine environ 6 à 8 mois après la dernière injection. La surveillance par un clinicien, en particulier pendant les deux premiers mois après l'arrêt de ZYPADHERA est nécessaire lors de la substitution par un autre traitement antipsychotique et est considérée comme médicalement appropriée.

Patients âgés

ZYPADHERA n'a pas été étudié de façon systématique chez les patients âgés ( > 65 ans). ZYPADHERA n'est pas recommandé pour le traitement des patients âgés à moins qu'un traitement bien toléré et efficace par olanzapine orale n'ait été établi. Une dose initiale plus faible (150 mg toutes les 4 semaines) n'est pas indiquée en routine mais doit être envisagée pour les patients de 65 ans et plus lorsque l'état clinique le nécessite. Il n'est pas recommandé d'initier un traitement par ZYPADHERA chez les sujets de plus de 75 ans (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisants rénaux et/ou hépatiques

ZYPADHERA ne doit pas être utilisé chez ces patients à moins qu'un traitement bien toléré et efficace par olanzapine orale n'ait été établi. Une dose initiale plus faible (150 mg toutes les 4 semaines) doit être envisagée pour ces patients. En cas d'insuffisance hépatique modérée (cirrhose, Child-Pugh de classe A ou B), la dose initiale devra être de 150 mg toutes les 4 semaines et ne sera augmentée qu'avec précaution.

Sexe

La dose initiale et l'intervalle de doses ne nécessitent pas d'adaptation chez la femme par rapport à l'homme.

Fumeurs

La dose initiale et l'intervalle de doses ne nécessitent pas d'adaptation chez les patients non fumeurs par rapport aux fumeurs.

L'existence de plus d'un facteur pouvant ralentir le métabolisme (sexe féminin, sujet âgé, non fumeur) peut justifier une réduction de la dose. Lorsqu'elle est indiquée, l'augmentation posologique sera faite avec précaution chez ces patients.

Population pédiatrique

ZYPADHERA n'est pas recommandé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans en raison d'un manque de données de sécurité et d'efficacité.

Contre indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé.

Effets indésirables Zypadhera LP

Un syndrome post-injection est apparu avec ZYPADHERA entraînant des symptômes compatibles avec un surdosage en olanzapine (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Les signes cliniques et symptômes incluaient symptômes de sédation (allant d'une sédation légère à un coma) et/ou de delirium (incluant confusion, désorientation, agitation, anxiété et autres troubles cognitifs). Les autres symptômes observés incluaient symptômes extrapyramidaux, dysarthrie, ataxie, agressivité, vertiges, faiblesse, hypertension et convulsion.

Les autres effets indésirables observés chez les patients traités par ZYPADHERA étaient similaires à ceux observés avec l'olanzapine orale. Au cours des essais cliniques avec ZYPADHERA, le seul effet indésirable rapporté plus souvent dans le groupe ZYPADHERA par rapport au groupe placebo avec une différence statistiquement significative était la sédation (ZYPADHERA 8,2 %, placebo 2,0 %). Une sédation a été rapportée chez 4,7 % de l'ensemble des patients traités par ZYPADHERA.

Au cours des essais cliniques avec ZYPADHERA, l'incidence des effets indésirables au site d'injection était d'environ 8 %. L'effet indésirable au site d'injection le plus fréquemment rapporté était la douleur (5 %) ; d'autres effets indésirables rapportés au site d'injection étaient (par ordre de fréquence décroissante) : nodule, érythème, réactions non spécifique au site d'injection, irritation, oedème, contusion, hémorragie et anesthésie. Ces événements se sont produits chez environ 0,1 à 1,1 % des patients.

Les effets indésirables listés ci-dessous ont été observés après administration orale d'olanzapine, mais peuvent également survenir lors de l'administration de ZYPADHERA.

Adultes

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 1 % des patients) au cours des essais cliniques ont été : somnolence, prise de poids, éosinophilie, augmentation des taux de prolactine, de cholestérol, de la glycémie et de la triglycéridémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), glucosurie, augmentation de l'appétit, sensation vertigineuse, akathisie, parkinsonisme (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), dyskinésie, hypotension orthostatique, effets anticholinergiques, élévations transitoires asymptomatiques des aminotransférases (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), rash, asthénie, fatigue et oedème.

Liste tabulée des effets indésirables

La liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des évènements indésirables et des examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais cliniques.

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Fréquence indéterminée

Affections hématologiques et du système lymphatique

Eosinophilie

Leucopénie Neutropénie

Thrombocytopénie

Affections du système immunitaire

Réaction allergique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Prise de poids 1

Augmentation de la

cholestérolémie ,2,3

Augmentation de la

glycémie 4

Augmentation de la

triglycéridémie 2,5

Glucosurie

Augmentation de

l'appétit

Survenue ou exacerbation

d'un diabète, associée

parfois à une acidocétose

ou un coma, avec une

issue fatale pour certains

cas (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Hypothermie

Affections du système nerveux

Somnolence

Vertiges

Akathisie 6

Parkinsonisme 6

Dyskinésie 6

Convulsions avec, dans la

plupart des cas, des

antécédents de

convulsions ou bien des facteurs de risque de convulsions rapportés. Syndrome Malin des Neuroleptiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) Dystonie (incluant des crises oculogyres) Dyskinésie tardive Symptômes à l'arrêt du traitement 7

Affections cardiaques

Bradycardie

Allongement du QTc

(voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Tachycardie/fibrillation

ventriculaire

Mort subite (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Affections vasculaires

Hypotension

orthostatique

Atteinte thrombo-

embolique

(comprenant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Affections gastro-intestinales

Effets anticholinergiques

légers et transitoires tels

que constipation et

bouche sèche

Pancréatite

Affections hépatobiliaires

Elévations transitoires et

asymptomatiques des

aminotransférases

(ASAT, ALAT),

particulièrement en début

de traitement (voir

rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Hépatite (comprenant des

atteintes hépatiques

cytolytiques,

cholestatiques ou mixtes)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rash

Réaction de

photosensibilité

Alopécie

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Rhabdomyolyse

Affections du rein et des voies urinaires

Incontinence urinaire

Rétention urinaire

Dysurie

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

Syndrome de sevrage

médicamenteux néonatal

(voir section Grossesse et allaitement)

Affections des organes de reproduction et du sein

Dysfonction érectile chez

les hommes

Diminution de la libido

chez les hommes et les

femmes

Aménorrhée

Tension mammaire

Galactorrhée chez les

femmes

Gynécomastie/tension mammaire chez les hommes

Priapisme

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie

Fatigue

Œdème

Investigations

Augmentation de la

prolactinémie 8

Elévation de la créatine

phosphokinase Augmentation de la bilirubine totale

Augmentation des

phosphatases alcalines

1 Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d'Indice de Masse Corporelle (IMC) de départ. Après un traitement de courte durée (durée médiane de 47 jours), une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente (22,2 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente (4,2 %) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été peu fréquente (0,8 %). Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 %, à 15 % et à 25 % par rapport au poids initial a été très fréquente (64,4 %, 31,7 % et 12,3 % respectivement) lors d'une utilisation prolongée (au moins 48 semaines).

2 Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et triglycérides) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du traitement.

3 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,17 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 6,2 mmol/l). Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 5,17- < 6,2 mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 6,2 mmol/l) a été très fréquente.

4 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,56 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 7 mmol/l). Une augmentation des taux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 7 mmol/l) a été très fréquente.

5 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,69 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 2,26 mmol/l). Une augmentation des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 1,69 - < 2,26 mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 2,26 mmol/l) a été très fréquente.

6 Au cours d'essais cliniques, l'incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe olanzapine était numériquement supérieure à celle du groupe placebo (pas de différence statistique significative). Les patients traités par l'olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles parkinsoniens, d'akathisie et de dystonie que les patients traités par l'halopéridol à des posologies comparables. En l'absence d'information précise concernant les antécédents de mouvements anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive, on ne peut conclure à ce jour que l'olanzapine entraîne moins de dyskinésies tardives et/ou de syndromes extrapyramidaux tardifs.

7 Des symptômes aigus tels sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées et vomissements ont été rapportés lors de l'arrêt brutal du traitement par olanzapine.

8 Dans des études cliniques allant jusqu'à 12 semaines, une prolactinémie dépassant la limite supérieure de la normale a été observée chez environ 30 % des patients traités avec l'olanzapine et ayant un taux de prolactine normal au début du traitement. Chez la majorité de ces patients, les augmentations étaient généralement légères et sont restées inférieures à deux fois la limite supérieure de la normale.

Utilisation prolongée (au moins 48 semaines)

La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives de la prise de poids, du glucose, du cholestérol total/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au cours du temps. Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement, le taux d'augmentation de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 6 mois environ.

Information complémentaire concernant des populations particulières

Au cours d'essais cliniques chez des patients âgés déments, le traitement par olanzapine a été associé à une incidence supérieure de décès et d'événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au placebo (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés avec olanzapine. Des pneumopathies, une augmentation de la température corporelle, une léthargie, un érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés.

Au cours d'essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques), une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et ce, de façon plus fréquente, qu'avec le placebo.

Au cours d'un essai clinique mené chez des patients présentant un épisode maniaque dans le cadre de troubles bipolaires, lors de la prise concomitante de valproate, la fréquence des neutropénies a été de 4,1 % ; un facteur contributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate. Une augmentation supérieure à 10 % des cas de tremblements, bouche sèche, augmentation de l'appétit et prise de poids a été observée lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate. Des troubles de l'élocution ont également été fréquemment rapportés. Lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenue chez 17,4 % des patients pendant la phase aiguë du traitement (jusqu'à 6 semaines). Lors du traitement au long cours par l'olanzapine (jusqu'à 12 mois) dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été rapportée chez 39,9 % des patients.

Population pédiatrique

L'olanzapine n'est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. Bien qu'aucune étude clinique comparant les adolescents aux adultes n'ait été réalisée, les données issues des études réalisées chez l'adolescent ont été comparées à celles issues des essais chez l'adulte.

Le tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec une fréquence plus importante chez les patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans) que chez les patients adultes ou les effets indésirables uniquement observés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez les patients adolescents. Une prise de poids cliniquement significative (≥ 7 %) surviendrait plus fréquemment chez les adolescents comparés à des patients adultes avec une exposition comparable. L'amplitude de la prise de poids et la proportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquement significative ont été plus importantes lors d'une exposition prolongée (au moins 24 semaines) que lors d'une exposition de courte durée.

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent : Prise de poids 9, augmentation de la triglycéridémie10, augmentation de l'appétit. Fréquent : Augmentation de la cholestérolémie 11

Affections du système nerveux

Très fréquent : Sédation (dont hypersomnie, léthargie, somnolence)

Affections gastro-intestinales

Fréquent : Bouche sèche

Affections hépatobiliaires

Très fréquent : Elévations des aminotransférases (ASAT, ALAT ; voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Investigations

Très fréquent : Diminution de la bilirubine totale, augmentation de la Gamma Glutamyl Transférase, augmentation de la prolactinémie 12.

9 Après un traitement de courte durée (durée médiane de 22 jours), une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial (kg) a été très fréquente (40,6 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente (7,1 %) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été fréquente (2,5 %). Lors d'une exposition prolongée (au moins 24 semaines), 89,4 % des patients ont eu une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 %, 55,3 % ont eu une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % et 29,1 % ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 25 % par rapport à leur poids initial.

10 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,016 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 1,467 mmol/l) et des modifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 1,016 - < 1,467 mmol/l) devenant élevée (≥ 1,467 mmol/l).

11 Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du traitement (< 4,39 mmol/l) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/l) a été fréquente. Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/l) ont été très fréquentes.

12 Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents.



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