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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

ZYTIGA 250 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Abiratérone acétate
laboratoire: Janssen Cilag Internat NV

Comprimé
Boîte de 1 Flacon de 120
Toutes les formes
3 499,47€* (remboursé à 100%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 3 500,29 €

Indication

ZYTIGA est indiqué en association avec la prednisone ou la prednisolone dans :

•           le traitement du cancer métastatique de la prostate résistant à la castration chez les hommes adultes asymptomatiques ou peu symptomatiques, après échec d'un traitement par suppression androgénique et pour lesquels la chimiothérapie n'est pas encore cliniquement indiquée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques)

•           le traitement du cancer métastatique de la prostate résistant à la castration chez les hommes adultes dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de docétaxel.

Posologie ZYTIGA 250 mg Comprimé Boîte de 1 Flacon de 120

Posologie

La dose recommandée est de 1000 mg (quatre comprimés de 250 mg) en une seule prise quotidienne et ne doit pas être administrée avec de la nourriture (voir les informations sur le Mode d'administration). La prise des comprimés avec la nourriture augmente l'exposition systémique à l'abiratérone (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).

ZYTIGA doit être pris avec de faibles doses de prednisone ou de prednisolone. La dose quotidienne recommandée de prednisone ou de prednisolone est de 10 mg.

La castration médicale par analogue de la LH-RH doit être maintenue pendant la durée du traitement pour les patients n'ayant pas subi de castration chirurgicale.

Les taux de transaminases sériques doivent êtres dosés avant le début du traitement, toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois de traitement et ensuite tous les mois. La tension artérielle, le taux de potassium sérique et la rétention hydrique doivent être surveillés mensuellement. Cependant, les patients ayant un risque significatif d'insuffisance cardiaque congestive doivent être surveillés toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois du traitement et ensuite tous les mois (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Chez les patients ayant une hypokaliémie pré-existante ou ayant développé une hypokaliémie au cours du traitement par ZYTIGA, le maintien de la kaliémie à un taux ≥ 4,0 mM doit être envisagé.

Chez les patients qui développent des toxicités de Grade ≥ 3 incluant hypertension artérielle, hypokaliémie, oedème et autres troubles d'origine non minéralocorticoïde, le traitement doit être interrompu et une prise en charge médicale appropriée instaurée. Le traitement par ZYTIGA ne doit pas être réintroduit tant que les symptômes de toxicité n'ont pas régressé au Grade 1 ou à l'état initial. En cas d'oubli d'une dose quotidienne de ZYTIGA, de prednisone ou de prednisolone, il convient de reprendre le traitement le lendemain à la dose quotidienne habituelle.

Hépatotoxicité

Chez les patients développant une hépatotoxicité au cours du traitement (augmentation de l'alanine aminotransférase [ALAT] ou augmentation de l'aspartate aminotransférase [ASAT] de plus de 5 fois la limite supérieure de la normale [LSN]), le traitement doit être interrompu immédiatement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Après le retour des tests fonctionnels hépatiques à leurs valeurs initiales, la reprise du traitement peut être effectuée à une dose réduite de 500 mg (deux comprimés) une fois par jour. Chez les patients pour qui le traitement a été réintroduit, les taux de transaminases sériques doivent être surveillés au minimum toutes les 2 semaines pendant les trois premiers mois et ensuite tous les mois. Si l'hépatotoxicité réapparait à la dose réduite de 500 mg par jour, le traitement doit être arrêté.

Si les patients développent une hépatotoxicité sévère (ALAT ou ASAT 20 fois supérieurs à la limite supérieure de la normale) à un moment quelconque au cours du traitement, celui-ci doit être arrêté et ne doit pas être réintroduit chez ces patients.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère préexistante, Classe A de Child-Pugh.

En cas d'insuffisance hépatique modérée (Classe B de Child-Pugh), on observe une augmentation de l'exposition systémique à l'abiratérone d'environ quatre fois suite à l'administration de 1 000 mg en dose unique d'acétate d'abiratérone (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Il n'existe pas de données sur la sécurité et l'efficacité clinique suite à l'administration de doses répétées d'acétate d'abiratérone chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh Classe B ou C). Aucun ajustement posologique ne peut être prévu. L'utilisation de ZYTIGA doit être évaluée avec précaution chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée, chez lesquels le bénéfice doit être nettement supérieur au risque potentiel (voir les rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques). ZYTIGA ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (voir les rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Cependant, il n'existe pas d'expérience clinique chez les patients présentant à la fois un cancer de la prostate et une insuffisance rénale sévère. La prudence est recommandée chez ces patients (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

L'utilisation de ce médicament dans la population pédiatrique n'est pas justifiée en raison de l'absence de cancer de la prostate chez les enfants et les adolescents.

Mode d'administration

ZYTIGA doit être pris au moins deux heures après avoir mangé et aucune nourriture ne doit être consommée pendant au moins une heure après avoir pris les comprimés. Ceux-ci doivent être avalés en entier avec de l'eau.

Contre indications

-         Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

-         Femmes enceintes ou susceptibles de l'être (voir rubrique Grossesse et allaitement).

-         Insuffisance hépatique sévère [Classe C de Child-Pugh (voir les rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques)].

Effets indésirables Zytiga

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont : oedème périphérique, hypokaliémie, hypertension artérielle et infection du tractus urinaire. Les autres effets indésirables importants incluent des affections cardiaques, une hépatotoxicité et des fractures.

Les conséquences pharmacodynamiques du mécanisme d'action de ZYTIGA peuvent entraîner une hypertension artérielle, une hypokaliémie et une rétention hydrique. Au cours des études cliniques, des réactions indésirables mineralocorticoides attendues ont été observées plus fréquemment chez les patients traités par ZYTIGA que chez les patients sous placebo : hypokaliémie 21% versus 11%, hypertension artérielle 16% versus 11%, rétention hydrique (oedème périphérique) 26% versus 20 %. Chez les patients traités par ZYTIGA, des cas d'hypokaliémie de grades 3 et 4 selon la CTCAE (version 3.0) et d'hypertension artérielle de grades 3 et 4 selon la CTCAE (version 3.0) ont été observés respectivement chez 4% et 2% des patients. Dans l'ensemble, les réactions minéralocorticoïdes ont été prises en charge médicalement avec succès. L'administration concomitante d'un corticoïde réduit l'incidence et la gravité de ces effets indésirables (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Au cours d'études incluant des patients atteints de cancer de la prostate métastasique à un stade avancé traités par un analogue de l'hormone lutéinisante (LH-RH) ou traités précédemment par orchidectomie, ZYTIGA a été administré à une dose de 1 000 mg par jour en association avec la prednisone ou la prednisolone à faible dose (10 mg par jour).

Les effets indésirables de ZYTIGA observés au cours des études cliniques sont énumérés ci-dessous par catégorie de fréquence. Les catégories sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000).

Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l'ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Effets indésirables observés au cours des essais cliniques

Infections et infestations

Très fréquent : infection du tractus urinaire

Affections endocriniennes

Peu fréquent : insuffisance surrénalienne

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent : hypokaliémie

Fréquent : hypertriglycéridémie

Affections cardiaques

Fréquent : insuffisance cardiaque*, angine de poitrine, arythmie, fibrillation auriculaire, tachycardie

Affections vasculaires

Très fréquent : hypertension artérielle

Affections gastro-intestinales

Fréquent : dyspepsie

Affections hépatobiliaires

Fréquent : augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : rash

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent : hématurie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent : oedème périphérique

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquent : fractures**

*           L'insuffisance cardiaque regroupe l'insuffisance cardiaque congestive, le dysfonctionnement ventriculaire gauche et la diminution de la fraction d'éjection.

**          Les fractures incluent toutes les fractures à l'exception des fractures pathologiques

Les effets indésirables de grade 3 selon la CTCAE (version 3.0) survenues chez les patients traités par ZYTIGA ont été les suivants : hypokaliémie 3%, infection urinaire, élévation du taux d'alanine aminotransférase, hypertension artérielle, élévation du taux d'aspartate aminotransférase, fractures, 2%, oedèmes périphériques, insuffisance cardiaque et fibrillation auriculaire 1% chacun. Hypertriglycéridémie et angine de poitrine de grade 3 selon la CTCAE (version 3.0) ont été observées chez < 1% des patients. Œdème périphérique, hypokaliémie, infection du tractus urinaire, insuffisance cardiaque et fractures de grade 4 selon la CTCAE (version 3.0) ont été observés chez < 1% des patients.

Description d'une sélection d'effets indésirables

Effets cardiovasculaires

Les patients atteints d'hypertension artérielle non contrôlée, d'une maladie cardiaque cliniquement significative, telle qu'un infarctus du myocarde ou un événement thrombotique artériel dans les 6 mois précédents, un angor sévère ou instable, une insuffisance cardiaque de classe III ou IV (étude 301) ou une insuffisance cardiaque de classe II à IV (étude 302) selon la NYHA ou avec une mesure de la fraction d'éjection cardiaque < 50% ont été exclus des deux études de phase 3. Tous les patients inclus (groupe traité par la substance active et groupe placebo) ont simultanément reçu un traitement de suppression androgénique, principalement par des analogues de la LH-RH, qui a été associé à des cas de diabète, d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral et de mort subite cardiaque. La fréquence des effets indésirables cardiovasculaires dans les études de phase 3 chez les patients prenant ZYTIGA versus les patients sous placebo a été : hypertension artérielle 14,5% vs 10,5%, fibrillation auriculaire 3,4% vs 3,4%, tachycardie 2,8% vs 1,7%, angine de poitrine 1,9% vs 0,9%, troubles cardiaques 1,9% vs 0,6%, et arythmie 1,1% vs 0,4%.

Hépatotoxicité

Des cas d'hépatotoxicité avec une élévation des taux d'ALAT, d'aspartate aminotranférase (ASAT) et de bilirubine totale ont été rapportés chez des patients traités par ZYTIGA. Dans l'ensemble des études cliniques, une élévation des résultats des tests fonctionnels hépatiques (augmentation du taux d'ALAT ou d'ASAT de > 5 x LSN ou augmentation de la bilirubine de > 1,5 x LSN) a été rapportée chez 4% des patients traités par ZYTIGA, généralement durant les trois premiers mois de traitement. Au cours de l'étude clinique 301, les patients dont le taux initial d'ALAT ou d'ASAT était élevé se sont révélés plus susceptibles de présenter une augmentation des résultats des tests fonctionnels hépatiques que ceux commençant le traitement avec des valeurs normales. Lorsque des augmentations du taux d'ALAT ou d'ASAT > 5 x LSN ou de la bilirubine > 3 x LSN ont été observées, ZYTIGA a été suspendu ou arrêté. Dans deux cas, une élévation importante des résultats des tests fonctionnels hépatiques est survenue (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Ces deux patients, avec une fonction hépatique initiale normale, ont présenté une élévation du taux d'ALAT ou d'ASAT de 15 à 40 x LSN et une élévation de la bilirubine de 2 à 6 x LSN. Après arrêt de l'administration de ZYTIGA, les valeurs des tests fonctionnels hépatiques de ces deux patients se sont normalisées et un des patients a été traité à nouveau, sans récurrence de ces augmentations. Dans l'étude 302, des élévations d'ALAT ou d'ASAT de grade 3 ou 4 ont été observées chez 35 (6,5%) des patients traités par ZYTIGA. Les élévations du taux d'aminotransférase ont été normalisées chez tous les patients sauf 3 (2 avec de nouvelles métastases hépatiques multiples et 1 avec une augmentation des ASAT environ 3 semaines après la dernière administration de ZYTIGA). Les arrêts de traitement dûs à l'augmentation des ALAT et des ASAT ont été rapportés dans 1,7% et 1,3% des patients traités par ZYTIGA et dans 0,2% et 0% des patients traités par placebo. Aucun décès lié à une toxicité hépatique n'a été rapporté.

Au cours des essais cliniques, le risque d'hépatotoxicité a été atténué par l'exclusion des patients présentant un taux initial d'ALAT et d'ASAT ≥ 2,5 x LSN en l'absence de métastases hépatiques et > 5 x LSN en présence de métastases hépatiques ont été exclus. Dans l'étude 302 les patients présentant des métastatases hépatiques n'étaient pas éligibles et ceux ayant un taux initial d'ALAT et d'ASAT ≥ 2.5 x LSN ont été exclus. Les anomalies des tests fonctionnels hépatiques apparues chez les patients participant aux essais cliniques ont été prises en charge de manière active par l'interruption du traitement et la reprise éventuelle de celui-ci uniquement après retour des résultats des tests fonctionnels hépatiques à leur valeur initiale (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les patients présentant une élévation du taux d'ALAT ou d'ASAT > 20 x LSN n'ont pas été retraités. La sécurité d'une reprise du traitement chez ces patients est inconnue. Le mécanisme de l'hépatotoxicité n'est pas connu.

Zytiga existe aussi sous ces formes

Zytiga



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