Les causes d'un lymphome non hodgkinien ne sont pas connues. Divers facteurs de risque environnementaux ont été cependant identifiés. Ainsi, des personnes qui ont été exposées à certains toxiques, comme les pesticides, les solvants ou les engrais, auraient plus de risques de développer un lymphome non hodgkinien. Celui-ci peut ainsi être assimilé à une maladie professionnelle, lorsqu'elle survient dans des professions exposées, comme les agriculteurs par exemple. Aussi, certaines chimiothérapies contenant des « agents alkylants », peuvent également être mises en cause dans la survenue d'un lymphome non hodgkinien.
Ce lymphome a également plus de risques de survenir quand la personne présente un déficit prolongé de son système de défense immunitaire (maladie auto-immune, médicaments immunosuppresseurs, SIDA, etc.).
Des causes familiales au lymphome non hodgkinien ont également été identifiées. De ce fait, l'existence d'un antécédent de lymphome non hodgkinien dans la famille peut constituer un facteur de risque à la survenue d'un lymphome.
Par ailleurs, des infections chroniques virales, comme le virus Epstein-Barr (EBV), le SIDA, ou encore l'hépatite C peuvent être mises en cause dans le développement de certaines formes du lymphome non hodgkinien. Idem pour certaines infections bactériennes, en particulier, la contamination chronique par le germe Helicobacter pylori dans l'estomac, qui peut favoriser un lymphome non hodgkinien de l'estomac, autrement nommé lymphome gastrique de type MALT.
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