Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

ADEMPAS 2,5 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cardiologie et angéiologie
principes actifs: Riociguat
laboratoire: Bayer Pharma AG

Comprimé pelliculé
Boîte de 90
Toutes les formes

Précautions d'emploi

D ans l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), les études avec riociguat ont été réalisées principalement chez des patients présentant une HTAP idiopathique ou héritable, ou une HTAP associée à une connectivite. L'utilisation de riociguat dans les formes d'HTAP n'ayant pas été étudiées n'est pas recommandée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Dans l'HTP-TEC, la thromboendartériectomie constitue le seul traitement potentiellement curatif et doit rester le traitement envisagé en première intention. Avant d'initier un trai tement par riociguat, l'opérabilité des patients présentant une HTP-TEC doit être évaluée dans un centre expert ayant compétence dans ce domaine.

Maladie veino-occlusive pulmonaire

Les traitements vasodilatateurs pulmonaires peuvent aggraver l'hémodynami que des patients ayant une maladie veino-occlusive pulmonaire. Par conséquent, l'administration de riociguat n'est pas recommandée chez ces patients. En cas d'apparition d'oedème aigu du poumon lors de l'administration de riociguat, l'existence d'une maladi e veino-occlusive sous - jacente doit être évoquée et le traitement par riociguat doit être interrompu.

Hémorragie pulmonaire (telle que hémorragie broncho-alvéolaire, hémorragie bronchique...)

Chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire, le risqu e d'hémorragie broncho-alvéolaire est accru, en particulier chez les patients sous traitement anticoagulant. Une surveillance attentive selon la pratique médicale conventionnelle est recommandée chez les patients sous anticoagulant. Le risque d'hémorragie intra-alvéolaire grave pouvant engager le pronostic vital, peut être encore augmenté chez les patients traités par riociguat notamment en présence de facteurs de risque, tels que des épisodes d'hémoptysie grave récents même controllés par une embolisation artérielle bronchique. L'utilisation de riociguat doit être évitée chez les patients ayant des antécédents d'hémoptysie grave ou ayant déjà subi une embolisation artérielle bronchique. En cas d'hémoptysie, le médecin prescripteur doit régulièrement évaluer le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par riociguat.

La proportion de patients ayant présenté des saignements graves a été de 2,4 % (12/490 patients) sous riociguat et 0/214 patients traités par placebo. 1 % (5/490) des patients traités par riociguat et 0/214 des patients traités par placebo ont présenté des hémoptysies graves, dont un évènement d'issue fatale. Les hémorragies graves incluaient également 2 hémorragies vaginales, 2 hémorragies au site du cathéter, 1 hématome sous-dural, 1 hématémèse, et 1 hémorragie intra-abdominale.

Hypotension

Les propriétés vasodilatatrices du riociguat peuvent entrainer une diminution de la pression artérielle systémique. Avant de prescrire le riociguat, il convient de prendre en considération le risq ue potentiel d'effets délétères liés à la survenue d'une hypotension chez les patients à risque tels que les patients avec un traitement antihypertenseur concomitant, une hypotension de repos, une hypovolémie, une cardiopathie avec obstruction de la voie d 'éjection ventriculaire gauche ou un dysfonctionnement du système nerveux autonome.

Le riociguat ne doit pas être initié chez les patients présentant une pression artérielle systolique inférieure à 95 mmHg (voir rubrique Contre-indications).

Les sujets âgés de plus de 65 ans présentent un risque plus élevé d'hypotension. Par conséquent, la prudence est requise chez ces patients.

Insuffisance rénale

Les données sont limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/minute ) et aucune donnée n'est disponible chez les patients dialysés. L'utilisation de riociguat n'est donc pas recommandée chez ces patients.

Des patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée ont été inclus dans les études pivots. Une augmentation d e l'exposition au riociguat a été observée chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le risque d'hypotension est plus élevé chez ces patients, l'adaptation posologique individuelle doit être effectuée avec prudence.

Insuffisance hépatique

Le riociguat n'a pa s été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C). Par conséquent, son utilisation est contre-indiquée chez ces patients (voir rubrique Contre-indications).

Les données pharmacocinétiques montrent une augmentation de l'expo sition au riociguat chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). L'adaptation posologique individuelle chez ces patients doit être effectuée avec prudence.

Le riociguat n'a pas été étudié chez les patients présentant une élévation des enzymes aminotransférases hépatiques de plus de 3 fois supérieure à la limite supérieure de la normale (> 3 x LSN) ou de la bilirubine directe (> 2 x LSN) avant l'initiation du traitement. L'utilisation de ri ociguat n'est donc pas recommandée chez ces patients.

Fumeurs

Les concentrations plasmatiques de riociguat sont réduites chez les fumeurs par rapport aux non-fumeurs. Un ajustement de la dose peut être nécessaire chez les patients qui commencent ou qui ar rêtent de fumer pendant le traitement par riociguat (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Utilisation concomitante d'autres médicaments

• L'utilisation concomitante de riociguat et des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 (CYP), de la glycoprotéine-P (P-gp) e t de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), tels que les antifongiques azolés (ex : kétoconazole, itraconazole) ou les inhibit eurs de la protéase du VIH (ex : ritonavir), n'est pas recommandée en raison de l'augmentation marquée de l'expositio n au riocigu at (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).

• L'utilisation concomitante de riociguat et des inhibiteurs puissants du CYP1A1, tels que l'erlotinib (inhibiteur de la tyrosine kinase), ou des inhibiteurs puissants de la glycoprotéine-P (P-gp) et de la proté ine de résistance au cancer du sein (BCRP), tels que la ciclosporine A (immunosuppresseur), peut augmenter l'exposition au riociguat (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques). Ces médicaments doivent être utilisés avec prudence. La pression artérielle doit être surveill ée et une diminution de la dose de riociguat doit être envisagée.

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité de riociguat chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée clinique n'est disponible. Des données non cliniques ont montré des effets sur la croissance osseuse (voir rubrique Données de sécurité précliniques). La signification clinique chez l'homme de ces résultats observés chez l'animal n'est pas connue. Par conséquent, en l'état actuel des données, l'utilisation de riociguat doit être évitée chez les enfants et les adolescents en cours de croissance.

Informations concernant les excipients

Chaque comprimé pelliculé de 2 ,5 mg contient 3 5 , 8 mg de lactose.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un dé ficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions avec d'autres médicaments

Interactions pharmacodynam iques

Dérivés nitrés

Dans une étude clinique, la dose la plus élevée d'Adempas (2,5 mg trois fois par jour) a potentialisé l'effet hypotenseur de la nitroglycérine sublinguale (0,4 mg) administrée 4 et 8 heures après la prise de riociguat. Par conséquent, l'administration concomitante d'Adempas et de dérivés nitrés ou de produits dits "donneurs de monoxyde d'azote" (ex : nitrite d'amyle) sous quelque forme que ce soit est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (IPDE-5)

Les études précliniques conduites sur les modèles animaux ont mis en évidence un effet hypotenseur systémique additif lorsque riociguat était associé au sildénafil ou au vardénafil. L'effet additif sur la pression artérielle systémique était majoré avec de s doses plus élevées.

Dans une étude menée chez 7 patients présentant une HTAP et recevant un traitement par sildénafil à dose stable (20 mg trois fois par jour), des doses uniques de riociguat (0,5 mg et 1 mg) ont produit un effet additif sur l'hémodynam ique. Des doses supérieures à 1 mg de riociguat n'ont pas été évaluées dans cette étude.

Une étude sur 12 semaines menée chez 18 patients présentant une HTAP a comparé l'association de sildénafil à dose stable (20 mg trois fois par jour) avec le riociguat (1,0 mg à 2,5 mg trois fois par jour), par rapport au sildénafil utilisé seul. Lors de la phase d'extension à long terme de l'étude (étude non contrôlée), un taux élevé de sorties d'étude prématuré es, principalement dues à une hypotension, a été observé avec l'association de sildénafil et de riociguat. Aucun bénéfice clinique n'a été mis en évidence avec l'association sildenafil/riociguat dans la population étudiée.

L'utilisation concomitante de rio ciguat avec les inhibiteurs de la PDE-5 (tels que sildénafil, tadalafil, vardénafil) est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Warfarine/Dérivés coumariniques

Le traitement concomitant par le riociguat et la warfarine n'a pas modifié le temps de Quick indu it par l'anticoagulant. L'utilisation concomitante de riociguat et d'autres dérivés coumariniques (ex : phenprocoumone) ne devrait pas non plus modifier le temps de Quick. L'absence d'interactions pharmacocinétiques entre le riociguat et la warfarine, un s ubstrat du CYP2C9, a été démontrée in vivo.

Acide acétylsalicylique

Le riociguat n'a pas potentialisé l'effet de l'acide acétylsalicylique sur le temps de saignement et n'a pas modifié l'agrégation plaquettaire chez l'homme.

Effets d'autres substances su r le riociguat

Le riociguat est principalement éliminé par métabolisme oxydatif via le cytochrome P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2) ainsi que sous forme inchangée par excrétion biliaire / fécale directe et par excrétion rénale par filtration glomérulai re.

In vitro, il a été montré que le kétoconazole, classé parmi les inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la glycoprotéine P (P-gp), est un inhibiteur puissant du CYP et des protéines de transport P-gp et BCRP (protéine de résistance au cancer du sein) im pliqués dans le métabolisme et l'excrétion du riociguat (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). L'administration concomitante de 400 mg de kétoconazole une fois par jour a entraîné une augmentation de 150 % (allant jusqu'à 370 %) de l'aire sous la courbe (ASC) moyenne du rio ciguat et une augmentation de 46 % de la C max moyenne. La demi-vie terminale a augmenté de 7,3 à 9,2 heures et la clairance totale a diminué de 6,1 à 2,4 l/heure.

Par conséquent, l'utilisation concomitante de riociguat et des inhibiteurs puissants du CYP et des protéines de transport P-gp et BCRP, tels que les antifongiques azolés (ex : kétoconazole, itraconazole) ou les inhibiteurs de la protéase du VIH (ex : ritonavir), n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les médicaments inhibant fortement les pr otéines de transport P-gp et BCRP, tels que la ciclosporine A (immunosuppresseur), doivent être utilisés avec prudence (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Les inhibiteurs des UDP-glycosyltransférases (UGT) 1A1 et 1A9 peuvent augmenter l'exposition au métabolite pharmacologiquement actif M-1 du riociguat (activité pharmacologique : 1/10 e à 1/3 e de celle du riociguat).

Parmi les isoformes recombinantes du CYP étudiées in vitro, le CYP1A1 s'est révélé le plus actif dans la formation du principal mé tabolite du riociguat. Les médicaments de la classe des inhibiteurs de la tyrosine kinase ont été identifiés comme des inhibiteurs puissants du CYP1A1, l'erlotinib et le géfitinib étant ceux qui présentent le plus fort pouvoir inhibiteur in vitro. Par cons équent, les interactions médicamenteuses par inhibition du CYP1A1 peuvent entraîner une augmentation de l'exposition au riociguat, en particulier chez les fumeurs (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les inhibiteurs puissants du CYP1A1 doivent être utilisés avec prudence (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

La solubilité du riociguat est réduite à pH neutre en comparaison avec un milieu acide. L'utilisation concomitante de médicaments augmentant le pH gastro-intestinal peut entrainer une diminution de la biodisponibilité orale.

L'admini stration concomitante d'hydroxyde d'aluminium ou d'hydroxyde de magnésium (antiacide) a réduit l'ASC moyenne du riociguat de 34 % et la C max moyenne de 56 % (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les antiacides doivent être pris au moins 2 heures avant ou 1 heure après le r iociguat.

Le bosentan, décrit comme un inducteur modéré du CYP3A4, a entraîné une réduction de 27 % des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre du riociguat chez les patients atteints d'HTAP (voir rubriques Indications thérapeutiques et Propriétés pharmacodynamiques).

L'utilisation concomitant e de riociguat et des inducteurs puissants du CYP3A4 (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis, p. ex.) peut également entrainer une diminution de la concentration plasmatique du riociguat.

Tabagisme

Chez les fumeurs, l'exposition au riociguat est réduite de 50 à 60 % (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Il est donc conseillé aux patients d'arrêter de fumer (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Effets du riociguat sur d'autres substances

Aux concentrations plasmatiques thérapeutiques , le riociguat et son principal métabolite n'exercent pas d'effet inhibiteur ou inducteur sur les principaux CYP (notamment le CYP 3A4) ni sur les protéines de transport (telles que la P-gp ou la BCRP), in vitro.

Le riociguat et son principal métabolite s ont des inhibiteurs puissants du CYP1A1, in vitro. Par conséquent, le risque d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives lors de la prise concomitante de médicaments métabolisés dans des proportions importantes via le CYP1A1, comme le sont l 'erlotinib ou le granisétron, ne peut pas être exclu.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de riociguat chez la femme enceinte. Les études menées chez l'animal ont mis en é vidence une toxicité sur la reproduction et un passage placentaire (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Par conséquent, l'utilisation d'Adempas est contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubrique Contre-indications). Des tests de grossesse mensuels sont recommandés.

Femmes en âge d e procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace lors du traitement par Adempas.

Allaitement

Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation de riociguat pendant l'allaitement. Les données recueillies chez l'a nimal indiquent que le riociguat est sécrété dans le lait maternel. En raison du risque potentiel d'effets indésirables graves chez l'enfant allaité, Adempas ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. L'existence d'un risque potentiel pour l'enfant al laité n'est pas exclue. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par riociguat.

Fertilité

Aucune étude spécifique n'a été menée chez l'homme pour évaluer les effets de riociguat sur la fertilité. Lors d'une étude de toxicité sur la reprod uction conduite chez des rats, une diminution du poids des testicules a été observée, mais aucun effet sur la fertilité n'a été décrit (voir rubrique Données de sécurité précliniques). La pertinence de ces résultats chez l'homme n'est pas connue.

Effet sur la conduite de véhicules

Adempas a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des étourdissements, pouvant affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, ont été rappor tés (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent attendre de connaître la manière dont ils réagissent à ce médicament avant de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines.

Comment ça marche ?

Absorption

La biodisponibilité absolue du riociguat est élevée (94 %). Le riociguat est rapidement absorbé et les concentrations plasmatiques maximales (C max) sont atteintes 1 à 1,5 heures après la prise du comprimé. La prise d'aliments a légèrement réduit l'aire sous la courbe (A SC) des concentrations de riociguat, la C max a été réduite de 35 %.

Distribution

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques chez l'homme est élevé (environ 95 %), la liaison se faisant essentiellement avec l'albumine sérique et l'alpha-1-glycoprotéine acide. Le volume de distribution est modéré, de l'ordre d'environ 30 litres à l'état d'équilibre.

Métabolisme

Le riociguat est essentiellement métabolisé par N-déméthylation par l'intermédiaire des cytochromes CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 et CYP2J2. Le princi pal métabolite actif circulant, le M-1 (activité pharmacologique : 1/10 e à 1/3 e de celle du riociguat), est ensuite métabolisé sous forme N-glucuronide pharmacologiquement inactive.

Le CYP1A1 intervient dans la formation du métabolite principal du riocigu at dans le foie et les poumons et peut également être induit par des hydrocarbures aromatiques polycycliques, présents par exemple dans la fumée de cigarette.

Élimination

Le riociguat et ses métabolites sont excrétés par voie rénale (33-45 %) et par voie biliaire/fécale (48-59 %). Environ 4-19 % de la dose administrée sont excrétés par le rein sous forme inchangée. Environ 9-44 % de la dose administrée sont retrouvés sous forme inchangée dans les selles. Les données in vitro révèlent que le riociguat et s on métabolite principal sont des substrats des protéines de transport que sont la P-gp (glycoprotéine P) et la BCRP (protéine de résistance au cancer du sein). Sa clairance systémique est d'environ 3-6 l/h, ce qui le classe parmi les médicaments à clairanc e faible. La demi-vie d'élimination du riociguat est d'environ 7 heures chez les sujets sains et d'environ 12 heures chez les patients.

Linéarité

La pharmacocinétique du riociguat est linéaire entre 0,5 et 2,5 mg. La variabilité interindividuelle (CV) de l'exposition au riociguat (ASC) sur l'ensemble des doses est d'environ 60 %.

Populations particulières

Sexe

Les données pharmacocinétiques ne révèlent aucune différence significative liée au sexe s'agissant de l'exposition au r iociguat.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du riociguat n'a pas été étudiée dans la population pédiatrique.

Sujets âgés

Des concentrations plasmatiques plus élevées ont été observées chez les patients âgé s (65 ans ou plus) comparativement aux patients plus jeunes. L'ASC moyenne était environ 40 % supérieure chez les sujets âgés, du fait principalement d'une diminution de la clairance totale (apparente) et de la clairance rénale.

Différences inter-ethnique s

Les données pharmacocinétiques ne révèlent aucune différence inter-ethnique significative.

Poids

Les données pharmacocinétiques ne révèlent aucune différence significative liée au poids s'agissant de l'exposition au riociguat.

Insuffisance hépatique

Ch ez les patients cirrhotiques (non-fumeurs) avec insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A), l'ASC moyenne de riociguat a été augmentée de 35 % par comparaison avec les sujets témoins sains, ce qui correspond à une variabilité intra-individuelle no rmale.

Chez les patients cirrhotiques (non-fumeurs) atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B), l'ASC moyenne du riociguat a été augmentée de 51 % comparativement aux sujets témoins sains.

Aucune donnée n'est disponible chez les pati ents présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C).

Riociguat n'a pas été étudié chez les patients présentant une augmentation des ALT supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale et de la bilirubine supérieure à 2 fois la l imite supérieure de la normale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance rénale

Globalement, les valeurs moyennes de l'exposition au riociguat rapportées à la dose et au poids étaient plus élevées chez les sujets ayant une insuffisance ré nale que chez les sujets ayant une fonction rénale normale. Les valeurs correspondantes pour le métabolite principal étaient plus élevées chez les sujets ayant une insuffisance rénale que chez les sujets sains. Chez les sujets non-fumeurs avec insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 80-50 ml/min), modérée (clairance de la créatinine < 50-30 ml/min) ou sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), les concentrations plasmatiques du riociguat (ASC) étaient augmentées respectivement de 53 %, 139 % et 54 %.

Les données chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 30 ml/min sont limitées et aucune donnée n'est disponible chez les patients dialysés.

Compte tenu de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, riociguat n'est pro bablement pas dialysable.