Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

ADRIBLASTINE 200 mg/100 ml 2 mg/mL

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Doxorubicine
laboratoire: Pfizer Holding France

Solution injectable pour perfusion IV
Flacon (polypropylène) de 120 ml
Toutes les formes

Précautions d'emploi

Générales :

La doxorubicine ne doit être administrée que sous la surveillance de médecins qualifiés ayant l'expérience de l'usage des traitements cytotoxiques.

Avant d'initier un traitement par la doxorubicine, le patient devra s'être rétabli des toxicités aiguës (telles que stomatite, neutropénie, thrombopénie et infections généralisées) induites par un traitement cytotoxique antérieur.

La clairance systémique de la doxorubicine est réduite chez les patients obèses (c'est-à-dire les patients ayant un poids égal ou supérieur à 130% du poids idéal) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Fonction cardiaque

Un risque de cardiotoxicité est associé au traitement par les anthracyclines. Elle peut se manifester de façon immédiate ou retardée.

Cardiotoxicité immédiate : elle consiste principalement en une tachycardie sinusale, des extrasystoles ventriculaires, une tachycardie ventriculaire et des anomalies de l'électrocardiogramme (modifications de l'onde T, troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, bloc de branche).

Ces effets, rarement importants sur le plan clinique, ne constituent habituellement pas un motif d'arrêt du traitement et ne sont généralement pas prédictifs du développement d'une cardiotoxicité retardée.

Cardiotoxicité retardée : elle peut se développer tardivement au cours du traitement ou dans les deux à trois mois qui suivent la fin de celui-ci et plus rarement plusieurs mois voire plusieurs années après la fin du traitement.

Une cardiomyopathie retardée se manifeste par une réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) et/ou des signes et symptômes d'insuffisance cardiaque congestive tels que dyspnée, oedème pulmonaire, oedème déclive, cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie, ascite, épanchement pleural et rythme de galop. Des effets subaigus tels que péricardites / myocardites ont aussi été reportés. Une insuffisance cardiaque congestive menaçant le pronostic vital est la forme la plus sévère de cardiomyopathie induite par les anthracyclines et représente la toxicité cumulative limitant la dose de ce médicament.

La fonction cardiaque doit être évaluée avant et tout au long du traitement afin de réduire le risque d'insuffisance cardiaque sévère.

Avant le traitement : évaluation clinique (cardiaque), ECG avec soit une scintigraphie ventriculaire soit une échocardiographie, tout particulièrement chez les patients présentant des facteurs de risque de toxicité cardiaque accrue : affection cardio-vasculaire active ou latente, radiothérapie antérieure ou concomitante au niveau de la région médiastinale/péricardique, traitement antérieur par d'autres anthracyclines ou des anthracènediones et utilisation concomitante d'autres médicaments pouvant altérer la contractilité cardiaque ou des médicaments cardiotoxiques (par ex, trastuzumab).

Au cours du traitement : suivi régulier de la FEVG évaluée par la scintigraphie ventriculaire (MUGA) et/ou une échocardiographie (ECHO), avec arrêt immédiat de la doxorubicine dès les premiers signes d'altération fonctionnelle. Des déterminations répétées de la FEVG par MUGA ou ECHO doivent être réalisées en particulier lors de l'utilisation de doses élevées et cumulatives d'anthracyclines. La technique utilisée pour l'évaluation  doit être reproductible tout au long du suivi.

La probabilité de développer une insuffisance cardiaque congestive, estimée à environ 1 à 2% pour une dose cumulée de 300 mg/m², augmente lentement jusqu'à des doses cumulatives de doxorubicine de 450-550 mg/m². Au-delà, le risque de développer une insuffisance cardiaque congestive augmente rapidement, il est recommandé de ne pas dépasser une dose cumulative maximale de 550 mg/m².

Les anthracyclines, dont la doxorubicine, ne doivent être administrés en association avec d'autres médicaments cardiotoxiques que sous l'étroite surveillance de la fonction cardiaque du patient. Les patients recevant des anthracyclines après l'arrêt d'un traitement par d'autres médicaments cardiotoxiques, particulièrement ceux présentant une longue demi-vie, tel que le trastuzumab, peuvent être sujets à un risque accru de cardiotoxicité. La demi-vie du trastuzumab est approximativement de 28,5 jours ; ce médicament peut persister dans la circulation jusqu'à 24 semaines après l'arrêt du traitement. Dans la mesure du possible, le prescripteur doit éviter les traitements contenant une anthracycline pendant les 24 semaines suivant l'arrêt du trastuzumab. En cas d'utilisation des anthracyclines avant la fin de cette période, une surveillance étroite de la fonction cardiaque est alors recommandée.

Le suivi de la fonction cardiaque doit être particulièrement strict chez les patients qui reçoivent des doses cumulatives élevées et chez ceux présentant des facteurs de risque. Néanmoins, la toxicité cardiaque associée à la doxorubicine peut survenir avec des doses cumulatives plus faibles, que des facteurs de risque soient présents ou non.

Le risque de développer une cardiotoxicité retardée à la suite de l'administration de doxorubicine est plus important chez l'enfant et l'adolescent. Le risque est également plus important chez la femme que chez l'homme. Il convient donc d'effectuer un suivi cardiaque régulier.

Il est probable que la toxicité de la doxorubicine et des autres anthracyclines ou des anthracènediones soit additive.

Toxicité hématologique

Comme les autres cytotoxiques, la doxorubicine peut provoquer une myélosuppression. Les paramètres hématologiques, dont la numération des globules blancs, doivent être évalués avant et pendant chaque cycle de traitement. La principale anomalie hématologique de la doxorubicine est une leucopénie et/ou une granulocytopénie (neutropénie) dose-dépendante et réversible ; cette manifestation est aussi la toxicité aigüe dose-limitante la plus fréquente. La leucopénie et la neutropénie atteignent généralement le nadir entre le 10ème et le 14ème jour de traitement ; les valeurs de leucocytes/neutrophiles se normalisant dans la plupart des cas vers le 21ème jour. Une thrombocytopénie et une anémie peuvent aussi survenir. Les conséquences cliniques d'une myélosuppression sévère incluent fièvre, infection, sepsis/septicémie, choc septique, hémorragie, hypoxie tissulaire ou décès.

Leucémies secondaires

Une leucémie secondaire, précédée ou non d'une phase préleucémique a été rapportée chez des patients traités par anthracyclines, dont la doxorubicine.

La leucémie secondaire est plus fréquente quand de tels médicaments sont administrés :

· en association avec des agents antinéoplasiques agissant sur l'ADN,

· en association avec une radiothérapie,

· chez des patients lourdement prétraités par des cytotoxiques,

· ou lorsque les doses d'anthracyclines ont été successivement augmentées.

Ces leucémies peuvent présenter une période de latence de 1 à 3 ans.

Toxicité gastrointestinale

La doxorubicine est émétisante. Une mucite et/ou stomatite apparait généralement en début de traitement. En cas de gravité, elle peut évoluer en quelques jours vers une ulcération de la muqueuse. La plupart des patients guérissent vers la 3ème semaine de traitement.

Fonction hépatique

L'élimination étant principalement hépato-biliaire, les taux de bilirubine sérique totale et d'ASAT doivent être déterminés avant et pendant le traitement. Les patients ayant un taux de bilirubine ou d'ASAT élevé risquent de présenter un ralentissement de la clairance de la doxorubicine associé à une augmentation de sa toxicité globale. En conséquence, un ajustement posologique est recommandé (voir rubrique Posologie et mode d'administration). En cas d'insuffisance hépatique sévère, la doxorubicine ne doit pas être administrée (voir rubrique Contre-indications).

Réaction au point d'injection

Une injection dans un petit vaisseau ou des injections répétées dans la même veine peuvent provoquer une phlébo-sclérose. Le respect des modalités d'administration (voir rubrique Posologie et mode d'administration) peut minimiser le risque de phlébite / thrombophlébite au site d'injection.

Extravasation :

L'extravasation de la doxorubicine pendant l'injection intraveineuse peut provoquer une douleur locale, des lésions sévères des tissus (vésication, cellulite sévère) et une nécrose. Si des signes ou des symptômes d'extravasation apparaissent pendant l'administration intraveineuse de la doxorubicine, la perfusion du produit doit être immédiatement interrompue.

Syndrome de lyse tumorale : la doxorubicine peut entrainer une hyperuricémie en raison d'un catabolisme important des purines résultant de la lyse rapide des cellules cancéreuses induite par le traitement cytotoxique (syndrome de lyse tumorale).

Les taux sanguins d'acide urique, de potassium, de phosphate et de calcium, ainsi que la créatinine doivent être contrôlés régulièrement après l'initiation du traitement.

L'hydratation, une alcalinisation des urines très prudente, et un traitement prophylactique par allopurinol (1ère intention) ou par un autre agent hypouricémiant pour prévenir l'hyperuricémie peuvent minimiser les complications potentielles du syndrome de lyse tumorale.

Autres :

La doxorubicine peut potentialiser la toxicité d'autres traitements anticancéreux. Une exacerbation de cystite hémorragique induite par le cyclophosphamide et une augmentation de l'hépatotoxicité induite par le 6-mercaptopurine ont été rapportés.

La prise de la doxorubicine avec un vaccin vivant atténué (sauf antiamarile) ou la phénytoïne (et par extrapolation la fosphénytoïne) est déconseillée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Effets immunosuppresseurs- sensibilité accrue aux infections :

L'administration de vaccins vivants ou vivants atténués, chez des patients immunodéprimés par leur traitement par la doxorubicine, peut entraîner des infections sévères ou fatales.

La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant la doxorubicine. Les vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés. Cependant la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

Des toxicités radio-induites (sur le myocarde, les muqueuses, la peau et le foie) ont aussi été rapportés.

Comme avec d'autres agents cytotoxiques, des thrombophlébites et des phénomènes thromboemboliques, dont l'embolie pulmonaire (dans certains cas fatale), ont été rapportés lors de la prise de la doxorubicine.

Femmes en âge de procréer traitées (voir rubrique Grossesse et allaitement) : Les femmes en âge de procréer traitées par doxorubicine doivent utiliser un moyen de contraception efficace au cours du traitement et au cours du mois suivant l'interruption du traitement.

Hommes traités (voir rubrique Grossesse et allaitement) : Il est souhaitable que les hommes traités par doxorubicine ou leur partenaire utilisent une méthode contraceptive de manière à éviter une conception pendant le traitement du patient et dans les 4 mois suivant la fin du traitement.

Les patients traités doivent être avertis de la nécessité de consulter en vue d'une conservation de sperme préalablement au traitement, en raison de la possibilité d'atteinte de la fertilité.

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 3,54 mg de sodium par ml de solution. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Interactions avec d'autres médicaments

Interactions liées à la doxorubicine

La doxorubicine est surtout utilisée en association avec d'autres cytotoxiques.

Une toxicité additive peut survenir notamment pour les effets médullaires/hématologiques et gastro-intestinaux (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). L'utilisation de la doxorubicine dans des chimiothérapies associant d'autres produits potentiellement cardiotoxiques (par ex : cyclophosphamide), de même que l'utilisation concomitante d'autres produits à visée cardiaque (par ex., inhibiteurs calciques) requièrent une surveillance de la fonction cardiaque tout-au-long du traitement.

Les modifications de la fonction hépatique induites par des traitements concomitants peuvent affecter le métabolisme, la pharmacocinétique, l'efficacité et/ou la toxicité de la doxorubicine.

Quand le paclitaxel est administré avant la doxorubicine, il peut augmenter les taux plasmatiques de la doxorubicine et/ou de ses métabolites. Certaines données indiquent que cet effet est mineur quand l'anthracycline est administrée avant le paclitaxel.

Associations à prendre en compte

+ Sorafénib

En cas d'association au sorafénib, risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de la doxorubicine.

+ Verapamil

Risque de majoration de la toxicité de la doxorubicine par majoration de ses concentrations plasmatiques.

Interactions communes à tous les cytotoxiques

Associations contre-indiquées (voir rubrique Contre-indications)

+ Vaccin antiamarile (fièvre jaune)

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Vaccins vivants atténués sauf antiamarile

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Associations à prendre en compte

+ Antivitamines K (AVK)

La grande variabilité de la coagulabilité et l'augmentation des risques thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les AVK et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par AVK, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrôme lymphoprolifératif.          

Grossesse et allaitement

Grossesse

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace au cours du traitement et pendant le mois suivant l'interruption du traitement. Compte tenu des données disponibles, la doxorubicine ne sera administrée pendant la grossesse que si la pathologie met en jeu le pronostic vital de la mère. En effet, les données cliniques sur l'utilisation de la doxorubicine pendant la grossesse sont peu nombreuses et un effet malformatif a été mis en évidence chez l'animal (voir ). Si la doxorubicine est utilisée pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte au cours du traitement, il est nécessaire de l'informer des risques potentiels pour le foetus. En cas de traitement par doxorubicine en fin de grossesse, il est nécessaire de tenir compte, pour la prise en charge néonatale, du profil de toxicité cardiaque et hématologique potentiel chez le nouveau-né.

Allaitement

La doxorubicine est excrétée dans le lait maternel. Les femmes traitées par doxorubicine ne doivent pas allaiter pendant leur traitement par doxorubicine.

Fertilité

Chez la femme, le traitement par doxorubicine associé à d'autres antimitotiques peut entraîner une aménorrhée transitoire ou plus rarement définitive. L'ovulation et les menstruations réapparaissent généralement après l'arrêt du traitement, mais une ménopause précoce est possible.

Chez l'homme, une oligospermie ou une azoospermie peuvent apparaître et être permanentes. Cependant, un retour à la normale du spermogramme, qui peut prendre plusieurs années, est possible.

Les hommes traités doivent être avertis de la nécessité de consulter en vue d'une conservation de sperme préalablement au traitement, en raison de la possibilité d'atteinte de la fertilité.

La doxorubicine est mutagène et peut induire une atteinte chromosomique des spermatozoïdes. Les hommes traités par doxorubicine doivent éviter une conception pendant le traitement et dans les 4 mois suivant la fin du traitement.

Effet sur la conduite de véhicules

Sur la base des effets indésirables, les patients doivent être avertis de ne pas conduire et de ne pas utiliser de machine sans l'avis d'un professionnel de santé.

Comment ça marche ?

· Après administration par voie intra-veineuse, la doxorubicine quitte rapidement le plasma sanguin pour se fixer sur les tissus sous forme active, non métabolisée.

· La courbe d'élimination plasmatique du produit est triphasique avec une phase initiale rapide, d'une demi-vie d'environ 5 minutes et une phase terminale lente, d'une demi-vie d'environ 36 heures.

· La doxorubicine est éliminée essentiellement par l'excrétion biliaire sous forme de produit inchangé et de métabolites (40 à 50% de la dose en 7 jours).

· L'excrétion urinaire est négligeable (environ 10% de la dose, principale-ment sous forme de produit inchangé).

Compte-tenu de l'élimination hépato-biliaire de la doxorubicine, toute modification de la fonction hépatique peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques du produit avec une demi-vie très allongée en cas d'insuffisance hépatique sévère et un risque de toxicité.

Adriblastine 200 MG/100 ML existe aussi sous ces formes

Adriblastine 200 MG/100 ML