Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
26/10/2016

ATORVASTATINE ARROW LAB 20 mg

Conditionnement modifié ou retiré de la vente depuis le 01.09.2016

Médicament générique du Tahor
Classe thérapeutique: Cardiologie et angéiologie
principes actifs: Atorvastatine,Atorvastatine
laboratoire: Arrow Generiques

ComprimÚ pelliculÚ
bo¯te de 90
Toutes les formes
24,47€* (remboursé à 65%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 25,29 €
Tous les génériques

Précautions d'emploi

Effets hÚpatiques

Des Úpreuves fonctionnelles hÚpatiques doivent Ûtre rÚalisÚes avant le dÚbut du traitement puis rÚguliÞrement aprÞs l'instauration de celui-ci. Des tests fonctionnels hÚpatiques doivent Ûtre rÚalisÚs chez les patients dÚveloppant des signes ou sympt¶mes Úvoquant une altÚration hÚpatique.

Les patients prÚsentant une augmentation du taux sÚrique des transaminases doivent Ûtre surveillÚs jusqu'Ó normalisation.

En cas d'augmentation persistante des transaminases au-delÓ de trois fois la limite supÚrieure de la normale (LSN), la posologie devra Ûtre diminuÚe ou ATORVASTATINE ARROW LAB devra Ûtre arrÛtÚ (voir rubrique Effets indÚsirables).

ATORVASTATINE ARROW LAB doit Ûtre utilisÚ avec prudence chez les patients consommant des quantitÚs importantes d'alcool et/ou ayant des antÚcÚdents d'affection hÚpatique.

PrÚvention des AVC par diminution agressive des taux de cholestÚrol (Etude SPARCL)

Dans une analyse a posteriori rÚalisÚe dans des sous-groupes de patients ayant fait un AVC ou un accident ischÚmique transitoire (AIT) rÚcent mais ne prÚsentant pas d'insuffisance coronarienne, une frÚquence plus ÚlevÚe d'AVC hÚmorragique a ÚtÚ observÚe chez les patients traitÚs par 80 mg d'atorvastatine par rapport aux patients sous placebo.

Ce risque ÚlevÚ est particuliÞrement observÚ chez des patients ayant dÚjÓ fait un AVC hÚmorragique ou un infarctus lacunaire Ó l'inclusion de l'Útude.

Chez les patients ayant un antÚcÚdent d'AVC hÚmorragique ou d'infarctus lacunaire, la balance bÚnÚfice/risque de l'atorvastatine 80 mg est incertaine. De ce fait, le risque potentiel de survenue d'AVC hÚmorragique devra Ûtre soigneusement ÚvaluÚ avant toute initiation de traitement (voir rubrique PropriÚtÚs pharmacodynamiques).

Effets sur les muscles squelettiques

L'atorvastatine, comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA rÚductase, peut, dans de rares cas, affecter les muscles squelettiques et entra¯ner des myalgies, des myosites et des myopathies qui peuvent Úvoluer vers une rhabdomyolyse potentiellement fatale caractÚrisÚe par des taux ÚlevÚs de crÚatine phosphokinase (CPK) (> 10 fois la limite supÚrieure de la normale LSN), une myoglobinÚmie et une myoglobinurie pouvant entra¯ner une insuffisance rÚnale.

De trÞs rares cas de myopathies nÚcrosantes Ó mÚdiation auto-immune (IMNM) ont ÚtÚ signalÚs pendant ou aprÞs le traitement par certaines statines. La myopathie nÚcrosante Ó mÚdiation auto-immune (IMNM) est caractÚrisÚe cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une ÚlÚvation de la crÚatine kinase sÚrique, qui persistent malgrÚ l'arrÛt du traitement par la statine. (voir rubrique Effets indÚsirables)

Avant l'initiation du traitement

L'atorvastatine doit Ûtre prescrite avec prÚcaution chez les patients prÚsentant des facteurs prÚdisposant Ó une rhabdomyolyse. Avant de dÚbuter un traitement par une statine, le taux de CPK doit Ûtre mesurÚ dans les situations suivantes :

-       Insuffisance rÚnale.

-       Hypothyro´die.

-       AntÚcÚdents personnels ou familiaux de maladies musculaires hÚrÚditaires.

-       AntÚcÚdents de toxicitÚ musculaire lors d'un traitement par une statine ou un fibrate.

-       AntÚcÚdents d'affection hÚpatique et/ou de consommation excessive d'alcool.

-       Chez les patients ÔgÚs (> 70 ans), la nÚcessitÚ de ces mesures doit Ûtre ÚvaluÚe, en fonction de la prÚsence d'autres facteurs prÚdisposant Ó une rhabdomyolyse.

-       Situations o¨ une augmentation des concentrations plasmatiques peut se produire, du fait des interactions (voir rubrique Interactions avec d'autres mÚdicaments et autres formes d'interactions) et de l'utilisation dans des populations particuliÞres incluant les polymorphysmes gÚnÚtiques (voir rubrique PropriÚtÚs pharmacocinÚtiques).

Dans ces situations, une rÚÚvaluation rÚguliÞre du bÚnÚfice/risque du traitement, ainsi qu'une surveillance clinique rÚguliÞre, sont recommandÚes.

Si le taux basal de CPK est significativement ÚlevÚ (> 5 fois la LSN) le traitement ne doit pas dÚbuter.

Mesure de la crÚatine phosphokinase

La mesure du taux de crÚatine phosphokinase (CPK) ne doit pas Ûtre effectuÚe aprÞs un exercice physique important ni en prÚsence de facteurs susceptibles d'en augmenter le taux, l'interprÚtation des rÚsultats Útant difficile dans ces cas. En cas d'ÚlÚvation significative des CPK (>5 LSN) avant traitement, un contr¶le sera effectuÚ 5 Ó 7 jours plus tard pour confirmer les rÚsultats.

Pendant le traitement

-       Il faut demander aux patients de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquÚe, crampe ou faiblesse musculaire, en particulier si elles s'accompagnent de malaise ou de fiÞvre.

-       Si ces sympt¶mes apparaissent sous traitement par atorvastatine, un dosage des CPK doit Ûtre effectuÚ. Si le taux de CPK est significativement ÚlevÚ (> 5 LSN), le traitement doit Ûtre interrompu.

-       Si ces sympt¶mes sont sÚvÞres et entrainent une gÛne quotidienne, l'arrÛt du traitement doit Ûtre envisagÚ, mÛme si le taux de CPK est Úgal ou infÚrieur Ó 5 fois la LSN.

-       Si les sympt¶mes disparaissent et si le taux de CPK se normalise, la reprise du traitement par atorvastatine ou par une autre statine peut Ûtre envisagÚe Ó la dose la plus faible sous Útroite surveillance.

-       Le traitement par atorvastatine doit Ûtre interrompu en cas d'augmentation cliniquement significative du taux de CPK (> 10 fois la LSN) ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquÚe ou suspectÚe.

Association avec d'autres mÚdicaments

Le risque de rhabdomyolyse est majorÚ lorsque l'atorvastatine est administrÚe en association avec certains mÚdicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique de l'atorvastatine, tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou les transporteurs protÚiques (ciclosporine, tÚlithromycine, clarithromycine, dÚlavirdine, stiripentol, kÚtoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, et les inhibiteurs de protÚase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). Le risque de myopathie peut Ûtre Úgalement augmentÚ en association avec le gemfibrozil et les autres fibrates, l'Úrythromycine, la niacine et l'ÚzÚtimibe. Des alternatives thÚrapeutiques ne prÚsentant pas ces interactions devront Ûtre envisagÚes dans la mesure du possible.

Dans le cas o¨ l'association de ces mÚdicaments est nÚcessaire, le bÚnÚfice / risque des traitements concomitants doit Ûtre soigneusement ÚvaluÚ. Une dose maximale plus faible est recommandÚe chez les patients recevant des mÚdicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine. De mÛme, en cas d'association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, une dose initiale plus faible d'atorvastatine doit Ûtre utilisÚe et une surveillance clinique Útroite est recommandÚe.

L'utilisation concomitante d'atorvastatine et d'acide fusidique est dÚconseillÚe, ainsi, une suspension temporaire du traitement par l'atorvastatine peut Ûtre envisagÚe au cours d'un traitement par acide fusidique (voir rubrique Interactions avec d'autres mÚdicaments et autres formes d'interactions).

Utilisation pÚdiatrique

La sÚcuritÚ relative Ó la croissance n'est pas Útablie dans la population pÚdiatrique (voir rubrique Effets indÚsirables).

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont ÚtÚ rapportÚs lors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement Ó long terme (voir rubrique Effets indÚsirables). Les sympt¶mes se caractÚrisent par une dyspnÚe, une toux non productive et une altÚration de l'Útat de santÚ gÚnÚral (fatigue, perte de poids et fiÞvre). En cas de suspicion d'une pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit Ûtre interrompu.

DiabÞte

Certaines donnÚes suggÞrent que les statines en tant que classe pharmacologique, augmenteraient la glycÚmie. Chez certains patients Ó risque ÚlevÚ de survenue d'un diabÞte, les statines peuvent entra¯ner une hyperglycÚmie nÚcessitantá l'instauration d'un traitement anti-diabÞtique. Ce risque est nÚanmoins compensÚ par la rÚduction du risque vasculaire sous statines et par consÚquent il ne doit pas Ûtre un motif d'arrÛt des statines. Les patients Ó risque (glycÚmie Ó jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m?, augmentation du taux des triglycÚrides, hypertension artÚrielle) devront faire l'objet d'une surveillance clinique et biologique conformÚment aux recommandations nationales.

Interactions avec d'autres médicaments

Effet de certains mÚdicaments sur la concentration plasmatique de l'atorvastatine

L'atorvastatine est mÚtabolisÚe par le cytochrome P450 3A4, et elle est Úgalement un substrat des transporteurs protÚiques tels que le transporteur hÚpatocytaire OATP1B1. L'administration concomitante de mÚdicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou de transporteur protÚique peut augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et entra¯ner un risque majorÚ de myopathie. Le risque peut aussi Ûtre augmentÚ lors de l'administration concomitante d'atorvastatine avec d'autres mÚdicaments pouvant induire des myopathies, tels que les fibrates et l'ÚzÚtimibe (voir rubrique Mises en garde et prÚcautions d'emploi).

Inhibiteurs du CYP3A4

Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont augmentÚes de faþon importante lors de l'association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir Tableau 1 et les informations spÚcifiques ci-dessous). L'association d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ciclosporine, tÚlithromycine, clarithromycine, dÚlavirdine, stiripentol, kÚtoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, et les inhibiteurs de protÚase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc) doit Ûtre ÚvitÚe dans la mesure du possible. Dans les cas o¨ l'association de ces mÚdicaments s'avÞre nÚcessaire, une dose initiale plus faible et une dose maximale plus faible doivent Ûtre envisagÚes et une surveillance clinique Útroite du patient est recommandÚe (voir Tableau 1).

Les inhibiteurs modÚrÚs du CYP3A4 (tels que Úrythromycine, diltiazem, vÚrapamil et le fluconazole) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine (voir Tableau 1). Une majoration du risque de myopathie a ÚtÚ observÚe lors de l'administration concomitante d'Úrythromycine et de statines.

Aucune Útude d'interaction Úvaluant les effets de l'amiodarone ou du vÚrapamil sur l'atorvastatine n'a ÚtÚ rÚalisÚe. L'amiodarone et le vÚrapamil Útant tous deux connus pour inhiber l'activitÚ du CYP3A4, leur association avec l'atorvastatine peut entra¯ner une augmentation de l'exposition Ó l'atorvastatine.

C'est pourquoi, une dose initiale plus faible d'atorvastatine doit Ûtre prescrite et une surveillance clinique adÚquate du patient doit Ûtre mise en place. Une surveillance clinique appropriÚe est recommandÚe aprÞs l'initiation du traitement ou aprÞs une adaptation posologique de l'inhibiteur du CYP 3A4.

Inducteurs du CYP3A4

L'administration concomitante d'atorvastatine avec un inducteur du cytochrome P450 3A (tels que l'Úfavirenz, la rifampicine ou le millepertuis) peut entra¯ner des diminutions variables de la concentration plasmatique d'atorvastatine. En raison du double mÚcanisme d'interaction de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A et inhibition du transporteur hÚpatocytaire OATP1B1), l'administration simultanÚe d'atorvastatine et de rifampicine est conseillÚe, car une administration sÚparÚe dans le temps de l'atorvastatine de celle de la rifampicine a ÚtÚ associÚe Ó une diminution significative des concentrations plasmatiques d'atorvastatine.

L'effet de la rifampicine sur les concentrations hÚpatocytaires d'atorvastatine est toutefois inconnu. Si l'association s'avÞre nÚcessaire, l'efficacitÚ du traitement doit Ûtre particuliÞrement surveillÚe.

Inhibiteurs des transporteurs

Les inhibiteurs des transporteurs (telle que la ciclosporine) peuvent augmenter l'exposition systÚmique Ó l'atorvastatine (voir Tableau 1). L'effet de l'inhibition des transporteurs hÚpatocytaires sur les concentrations hÚpatocytaires d'atorvastatine est inconnu. Si l'association s'avÞre nÚcessaire, la dose doit Ûtre diminuÚe et l'efficacitÚ du traitement doit Ûtre surveillÚe (voir Tableau 1).

Gemfibrozil /dÚrivÚs de l'acide fibrique

Un traitement par les fibrates seuls est parfois associÚ Ó des ÚvÞnements musculaires, telles que les rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces ÚvÞnements peut Ûtre augmentÚ en cas d'utilisation concomitante d'un dÚrivÚ de l'acide fibrique et d'atorvastatine. Si l'association s'avÞre nÚcessaire, une dose d'atorvastatine plus faible pour atteindre l'objectif thÚrapeutique doit Ûtre utilisÚe et le patient doit faire l'objet d'un suivi appropriÚ (voir rubrique Mises en garde et prÚcautions d'emploi).

EzÚtimibe

L'ÚzÚtimibe seul est associÚ Ó des ÚvÞnements musculaires, telles que des rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces ÚvÞnements peut ainsi Ûtre augmentÚ en cas de traitement concomitant par ÚzÚtimibe et atorvastatine. Une surveillance clinique adÚquate de ces patients est recommandÚe.

Colestipol

L'association d'ATORVASTATINE et de colestipol entra¯ne une diminution d'environ 25 % des concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses mÚtabolites actifs. Les effets hypolipÚmiants sont cependant plus importants lorsqu'ATORVASTATINE et le colestipol sont administrÚs simultanÚment par rapport Ó une administration sÚparÚe.

Acide fusidique

Aucune Útude d'interaction entre l'atorvastatine et l'acide fusidique n'a ÚtÚ rÚalisÚe. Comme avec les autres statines, en cas d'association d'atorvastatine et d'acide fusidique, des ÚvÚnements musculaires, incluant des rhabdomyolyses, ont ÚtÚ rapportÚs depuis la commercialisation. Le mÚcanisme de cette interaction est inconnu. Une surveillance Útroite des patients doit Ûtre mise en place et le traitement par atorvastatine devrait Ûtre temporairement suspendu.

Effet de l'atorvastatine sur les mÚdicaments administrÚs en association

Digoxine

A l'Útat d'Úquilibre les concentrations plasmatiques de digoxine sont lÚgÞrement augmentÚes lors de l'administration concomitante de doses rÚpÚtÚes de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine. Les patients traitÚs par digoxine doivent Ûtre surveillÚs de faþon adÚquate.

Contraceptifs oraux

L'administration concomitante d'ATORVASTATINE et d'un contraceptif oral a entra¯nÚ une augmentation des concentrations plasmatiques de la norÚthindrone et de l'Úthinylestradiol.

Warfarine

Dans une Útude clinique conduite chez des patients recevant un traitement chronique de warfarine, l'administration concomitante de 80 mg par jour d'atorvastatine et de warfarine a induit une lÚgÞre diminution, d'environ 1,7 secondes, du temps de prothrombine au cours des 4 premiers jours du traitement, ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours du traitement par atorvastatine.

Bien que seulement de trÞs rares cas d'interactions anticoagulantes cliniquement significatives aient ÚtÚ rapportÚs, le temps de prothrombine doit Ûtre dÚterminÚ avant de dÚbuter le traitement par atorvastatine chez les patients recevant des anticoagulants dÚrivÚs de la coumarine, puis au dÚbut du traitement Ó une frÚquence suffisante pour s'assurer qu'aucune modification significative du temps de prothrombine n'appara¯t. DÞs que la stabilitÚ du temps de prothrombine est atteinte, le temps de prothrombine pourra Ûtre suivi Ó la frÚquence habituellement pratiquÚe chez les patients traitÚs par anticoagulants dÚrivÚs de la coumarine. Si la dose d'atorvastatine est modifiÚe ou le traitement interrompu, la mÛme procÚdure doit Ûtre rÚpÚtÚe. Le traitement par atorvastatine n'a pas ÚtÚ associÚ Ó des saignements ou des modifications du temps de prothrombine chez les patients ne recevant pas d'anticoagulants.

Population pÚdiatrique

Les Útudes d'interactions mÚdicamenteuses ont ÚtÚ seulement rÚalisÚes chez l'adulte. L'importance des interactions dans la population pÚdiatrique n'est pas connue. Les interactions mentionnÚes ci-dessus chez l'adulte et les prÚcautions d'emploi de la rubrique Mises en garde et prÚcautions d'emploi doivent Ûtre prises en compte pour la population pÚdiatrique.

Tableau 1: Effet des mÚdicaments administrÚs en association avec l'atorvastatine sur les paramÞtres pharmacocinÚtiques de l'atorvastatine

MÚdicament administrÚ en association et posologie

Atorvastatine

Dose (mg)

Modification de la SSC&

Recommandations cliniques#

Tipranavir 500 mg 2x/jour/ Ritonavir 200 mg 2x/jour, 8 jours (jours 14 Ó 21)

40 mg le 1er jour, 10 mg le 20Þme jour

9,4 fois

Dans le cas o¨ l'association d'atorvastatine est nÚcessaire, ne pas dÚpasser 10 mg/jour d'atorvastatine. Un suivi clinique adÚquat de ces patients est recommandÚ.

Ciclosporine 5,2 mg/kg/jour, dose stable

10 mg 1x/jour pendant 28 jours

8,7 fois

Lopinavir 400 mg 2x/jour/ Ritonavir 100 mg 2x/jour, 14 jours

20 mg 1x/jour pendant 4 jours

5,9 fois

Dans le cas o¨ l'association avec l'atorvastatine est nÚcessaire, une diminution de la dose d'entretien de l'atorvastatine est recommandÚe. A des doses d'atorvastatine > Ó 20 mg, une surveillance clinique des patients est recommandÚe.

Clarithromycine 500 mg 2x/jour, 9 jours

80 mg 1x/jour pendant 8 jours

4,4 fois

Saquinavir 400 mg 2x/jour/ Ritonavir (300 mg 2x/jour Ó partir des jours 5-7, augmentÚ Ó 400 mg 2x/jour le jour 8), jours 5-18, 30 min aprÞs la prise d'atorvastatine

40 mg 1x/jour pendant 4 jours

3,9 fois

Dans le cas o¨ l'association avec l'atorvastatine est nÚcessaire, une diminution de la dose d'entretien de l'atorvastatine est recommandÚe. A des doses d'atorvastatine > Ó 40 mg, une surveillance clinique des patients est recommandÚe.

Darunavir 300 mg 2x/jour/ Ritonavir 100 mg 2x/jour, 9 jours

10 mg 1x/jour pendant 4 jours

3,3 fois

Itraconazole 200 mg 1x/jour, 4 jours

40 mg DU

3,3 fois

FosamprÚnavir 700 mg 2x/jour/ ritonavir 100 mg 2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour pendant 4 jours

2,5 fois

FosamprÚnavir 1400 mg 2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour pendant 4 jours

2,3 fois

Nelfinavir 1 250 mg 2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour pendant 28 jours

1,7 fois^

Pas de recommandation spÚcifique.

Jus de pamplemousse, 240 ml 1x/jour *

40 mg, DU

37 %

La consommation d'importantes quantitÚs de jus de pamplemousse n'est pas recommandÚe au cours d'un traitement par atorvastatine

 

Diltiazem 240 mg 1x/jour, 28 jours

40 mg, DU

51 %

Une surveillance clinique appropriÚe des patients est recommandÚe Ó la suite de l'instauration du traitement ou d'une adaptation posologique du diltiazem.

 

Erythromycine 500 mg 4x/jour, 7 jours

10 mg, DU

33 %^

Une dose maximale plus faible et un suivi clinique de ces patients sont recommandÚs.

 

Amlodipine 10 mg, dose unique

80 mg, DU

18 %

Pas de recommandation spÚcifique.

 

CimÚtidine 300 mg 4x/jour, 2 semaines

10 mg 1x/jour pendant 4 semaines

moins de 1 %^

Pas de recommandation spÚcifique.

 

Suspension antiacide d'hydroxydes de magnÚsium et d'aluminium, 30 ml 4x/jour, 2 semaines

10 mg 1x/jour pendant 4 semaines

35 %^

Pas de recommandation spÚcifique.

 

Efavirenz 600 mg 1x/jour, 14 jours

10 mg pendant 3 jours

41 %

Pas de recommandation spÚcifique.

 

Rifampicine 600 mg 1x/jour, 7 jours (prises simultanÚes)

40 mg DU

30 %

Si l'association s'avÞre nÚcessaire, l'administration simultanÚe d'atorvastatine et de rifampicine est recommandÚe, avec suivi clinique.

 

Rifampicine 600 mg 1x/jour, 5 jours (prises sÚparÚes)

40 mg DU

80 %

 

Gemfibrozil 600 mg 2x/jour, 7 jours

40 mg DU

35 %

Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sont recommandÚs.

 

FÚnofibrate 160 mg 1x/jour, 7 jours

40 mg DU

3 %

Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sont recommandÚs.

 

& Les rÚsultats prÚsentÚs en multiples de (ou x-fois) sont Ó considÚrer comme le rapport entre l'administration concomitante des deux produits et l'atorvastatine seule (par exemple: 1 fois= pas de modification du rapport). Les rÚsultats prÚsentÚs en % reprÚsentent la diffÚrence en % par rapport Ó l'atorvastatine seule (par exemple, 0 % = pas de modification).

#Voir rubriques Mises en garde et prÚcautions d'emploi et Interactions avec d'autres mÚdicaments et autres formes d'interactions pour la pertinence clinique.

* Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des mÚdicaments mÚtabolisÚs par le CYP3A4. La prise d'un verre de 240 ml de jus de pamplemousse a Úgalement entra¯nÚ une diminution de 20,4 % de la SSC du mÚtabolite actif orthohydroxy. De grandes quantitÚs de jus de pamplemousse (plus de 1,2 litre par jour pendant cinq jours) ont augmentÚ de 2,5 fois la SSC de l'atorvastatine et celle des substances actives (atorvastatine et mÚtabolites).

^ ActivitÚ totale en Úquivalent atorvastatine.

Une augmentation est indiquÚe par ½ ?, une diminution par ½ ?.

1x/jour = une fois par jour; DU = dose unique; 2x/jour = deux fois par jour; 4x/jour = quatre fois par jour

Tableau 2: Effet de l'atorvastatine sur les paramÞtres pharmacocinÚtiques de mÚdicaments administrÚs en association

Posologie de l'atorvastatine

MÚdicament co-administrÚ

Posologie du mÚdicament (mg)

Modification de la SSC &

Recommandations cliniques

80 mg 1x/jour pendant 10 jours

Digoxine 0,25 mg 1x/jour, 20 jours

15 %

Les patients traitÚs par la digoxine doivent Ûtre surveillÚs de faþon adÚquate.

40 mg 1x/jour pendant 22 jours

Contraceptif oral 1x/jour, 2 mois

-          norÚthindrone 1 mg

-          Úthinylestradiol 35 Ág

28 %
19 %

Pas de recommandation spÚcifique

80 mg 1x/jour pendant 15 jours

*PhÚnazone, 600 mg DU

3 %

Pas de recommandation spÚcifique

& Les rÚsultats prÚsentÚs en % reprÚsentent la diffÚrence en % par rapport Ó l'atorvastatine seule (par exemple, 0 % = pas de modification).

* L'administration concomitante de doses rÚpÚtÚes d'atorvastatine et de phÚnazone n'a exercÚ que peu ou pas d'effet dÚtectable sur la clairance de la phÚnazone.

Une augmentation est indiquÚe par ½ ?, une diminution par ½ ?.

1x/jour = une fois par jour; DU = dose unique

Grossesse et allaitement

Femmes en Ôge d'avoir des enfants

Les femmes en Ôge d'avoir des enfants doivent utiliser des mesures contraceptives fiables pendant le traitement (voir rubrique Contre-indications).

Grossesse

ATORVASTATINE est contre-indiquÚ pendant la grossesse (voir rubrique Contre-indications). La sÚcuritÚ d'emploi de l'atorvastatine n'a pas ÚtÚ Útablie chez la femme enceinte. Aucun essai clinique contr¶lÚ n'a ÚtÚ rÚalisÚ chez des femmes enceintes traitÚes par atorvastatine. Suite Ó une exposition intra-utÚrine Ó des inhibiteurs de l'HMG-CoA rÚductase, des anomalies congÚnitales ont rarement ÚtÚ rapportÚes. Les Útudes chez l'animal ont mis en Úvidence une toxicitÚ sur la reproduction (voir rubrique DonnÚes de sÚcuritÚ prÚcliniques).

Un traitement de la mÞre par l'atorvastatine peut rÚduire le taux foetal du mÚvalonate, qui est un prÚcurseur de la biosynthÞse du cholestÚrol. L'athÚrosclÚrose est un processus chronique, et l'interruption d'un mÚdicament hypolipÚmiant pendant une grossesse devrait gÚnÚralement avoir peu d'effet sur le risque Ó long terme associÚ Ó une hypercholestÚrolÚmie primaire.

Pour ces raisons, ATORVASTATINE ne doit pas Ûtre utilisÚ pendant la grossesse, ni chez une femme envisageant une grossesse ou chez laquelle une grossesse est suspectÚe. Le traitement par ATORVASTATINE doit Ûtre suspendu pendant la grossesse ou tant qu'il n'a pas ÚtÚ dÚterminÚ que la femme n'est pas enceinte (voir rubrique Contre-indications).

Allaitement

L'excrÚtion de l'atorvastatine ou de ses mÚtabolites actifs dans le lait maternel n'est pas Útablie. Chez le rat, les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses mÚtabolites sont similaires Ó celles retrouvÚes dans le lait (voir rubrique DonnÚes de sÚcuritÚ prÚcliniques). En raison de la possibilitÚ d'effets indÚsirables graves, les femmes traitÚes par ATORVASTATINE ne doivent pas allaiter leur nourrisson (voir rubrique Contre-indications). L'atorvastatine est contre-indiquÚe pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications).

FÚconditÚ

Aucun effet de l'atorvastatine sur la fertilitÚ n'a ÚtÚ mis en Úvidence lors d'Útudes conduites chez l'animal mÔle ou femelle (voir rubrique DonnÚes de sÚcuritÚ prÚcliniques).

Effet sur la conduite de véhicules

ATORVASTATINE n'a qu'un effet nÚgligeable sur l'aptitude Ó conduire des vÚhicules et Ó utiliser des machines.

Comment ça marche ?

Absorption

AprÞs administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbÚe, les concentrations plasmiques maximales (Cmax) Útant atteintes en 1 Ó 2 heures.

L'importance de l'absorption de l'atorvastatine est dose-dÚpendante.

AprÞs administration orale, la biodisponibilitÚ des comprimÚs pelliculÚs d'atorvastatine est de 95 % Ó 99 % en comparaison Ó une solution orale.

La biodisponibilitÚ absolue de l'atorvastatine est d'environ 12 %; la biodisponibilitÚ systÚmique de l'activitÚ inhibitrice de l'HMG-CoA rÚductase Útant d'environ 30 %.

La faible biodisponibilitÚ systÚmique est due Ó la clairance dans la muqueuse gastro-intestinale prÚcÚdant le passage systÚmique et Ó l'effet de premier passage hÚpatique.

Distribution

Le volume moyen de distribution de l'atorvastatine est d'environ 381 litres. La liaison de l'atorvastatine aux protÚines plasmatiques est ≥ 98 %.

Biotransformation

L'atorvastatine est mÚtabolisÚe par le cytochrome P450 3A4 en dÚrivÚs ortho- et parahydroxylÚs et en divers produits de bÛta-oxydation. En plus d'autres voies mÚtaboliques, ces produits sont ultÚrieurement mÚtabolisÚs par glucuronidation. L'inhibition in vitro de l'HMG-CoA rÚductase par les mÚtabolites ortho- et parahydroxylÚs est similaire Ó celle de l'atorvastatine. Environ 70 % de l'activitÚ circulante inhibitrice de l'HMG-CoA rÚductase est attribuÚe aux mÚtabolites actifs.

Elimination

L'atorvastatine est principalement ÚliminÚe par voie biliaire aprÞs mÚtabolisme hÚpatique et/ou extra-hÚpatique. Cependant, l'atorvastatine ne semble pas subir un cycle entÚro-hÚpatique important. La demi-vie d'Úlimination plasmatique moyenne de l'atorvastatine est d'environ 14 heures chez l'homme. La demi-vie de l'activitÚ d'inhibition de l'HMG-CoA rÚductase est d'environ 20 Ó 30 heures en raison de la contribution des mÚtabolites actifs.

Populations particuliÞres

Sujet ÔgÚ: Les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine et de ses mÚtabolites actifs sont plus ÚlevÚes chez le sujet ÔgÚ sain que chez l'adulte jeune sain, l'effet hypolipÚmiant Útant cependant comparable Ó celui observÚ chez des patients plus jeunes.

Population pÚdiatrique: Dans une Útude en ouvert de 8 semaines, des patients pÚdiatriques (ÔgÚs de 6 Ó 17 ans) Útant au stade 1 de Tanner (N=15) ou Ó un stade de Tanner ≥ 2 (N=24), atteints d'hypercholestÚrolÚmie familiale hÚtÚrozygote et prÚsentant un LDL-C initial ≥ 4 mmol/L, ont ÚtÚ traitÚs respectivement avec 5 ou 10 mg d'atorvastatine sous forme de comprimÚ Ó croquer ou 10 ou 20 mg d'atorvastatine sous forme de comprimÚ pelliculÚ, une fois par jour. Le poids corporel a ÚtÚ la seule covariable significative dans le modÞle pharmacocinÚtique de la population de l'atorvastatine. La clairance apparente aprÞs administration orale de l'atorvastatine chez les sujets pÚdiatriques est apparue similaire Ó celle des adultes aprÞs mise Ó l'Úchelle allomÚtrique par le poids corporel. Une diminution constante du LDL-C et du Chol-T a ÚtÚ observÚe quelle que soit l'exposition Ó l'atorvastatine et Ó l'o-hydroxyatorvastatine.

Sexe: Les concentrations de l'atorvastatine et de ses mÚtabolites actifs sont diffÚrentes entre les femmes et les hommes (chez les femmes: Cmax environ 20 % plus ÚlevÚe et SSC environ 10 % plus basse). Ces diffÚrences n'ont pas de signification clinique, aucune diffÚrence cliniquement significative sur les paramÞtres lipidiques n'Útant observÚe entre les hommes et les femmes.

Insuffisance rÚnale: l'insuffisance rÚnale n'a pas d'influence sur les concentrations plasmatiques ou sur l'effet de l'atorvastatine et de ses mÚtabolites actifs sur les paramÞtres lipidiques.

Insuffisance hÚpatique: Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses mÚtabolites actifs sont trÞs augmentÚes (environ 16 fois pour la Cmax et environ 11 fois pour la SSC) chez des patients prÚsentant une insuffisance chronique due Ó l'alcool (classe B de Child-Pugh).

Polymorphisme SLCO1B1: Le captage hÚpatique de tous les inhibiteurs de l'HMG-CoA rÚductase, dont l'atorvastatine, implique le transporteur OATP1B1. Chez les patients ayant un polymorphisme SLCO1B1, il y a un risque de surexposition Ó l'atorvastatine, qui peut entrainer une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir rubrique Mises en garde et prÚcautions d'emploi). Un polymorphisme au niveau du gÞne OATP1B1 (SLCO1B c.521CC) est associÚ Ó une exposition Ó l'atorvastatine 2,4 fois (SSC) supÚrieure Ó celle observÚe chez les individus sans ce variant gÚnotypique (c.521TT). Une altÚration gÚnÚtique du captage hÚpatique de l'atorvastatine est Úgalement possible chez ces patients. Les consÚquences Úventuelles sur l'efficacitÚ sont inconnues.

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