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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
26/10/2016

ATOVAQUONE/PROGUANIL SANDOZ 250 mg/100 mg

Conditionnement modifié ou retiré de la vente depuis le 01.09.2016

Médicament générique du Malarone
Classe thérapeutique: Infectiologie - Parasitologie
principes actifs: Proguanil + Atovaquone
laboratoire: Sandoz

ComprimÚ pelliculÚ
bo¯te de 12
Toutes les formes

Précautions d'emploi

En cas de vomissements dans l'heure suivant l'administration d'atovaquone/proguanil, que ce soit en traitement prophylactique ou curatif du paludisme, une nouvelle dose doit Ûtre administrÚe. En cas de diarrhÚe, la posologie habituelle est prÚconisÚe. En cas de diarrhÚe ou de vomissement, l'absorption de l'atovaquone peut Ûtre rÚduite; nÚanmoins les essais cliniques Útudiant atovaquone/proguanil en prophylaxie n'ont pas dÚtectÚ d'Úchecs de la prophylaxie chez les sujets dont les troubles digestifs ne les ont pas conduits Ó abandonner l'Útude. Cependant, comme avec les autres mÚdicaments antipaludÚens, il est fortement recommandÚ Ó tous les patients y compris ceux souffrant de diarrhÚes ou vomissements d'utiliser des mesures de protection individuelle contre les piq¹res de moustiques (rÚpulsifs, moustiquaire imprÚgnÚeà).

Chez les patients souffrant d'un accÞs palustre et prÚsentant des diarrhÚes ou des vomissements, il est prÚfÚrable d'envisager un autre traitement antipaludÚen. Si un traitement par atovaquone/proguanil est nÚanmoins utilisÚ chez ces patients, la parasitÚmie et l'Útat clinique devront Ûtre Útroitement surveillÚs.

Atovaquone/proguanil n'a pas ÚtÚ ÚvaluÚ dans le traitement de l'accÞs pernicieux cÚrÚbral (neuropaludisme), ni dans les formes sÚvÞres ou compliquÚes du paludisme telles qu'une recrudescence de la parasitÚmie, un oedÞme pulmonaire ou une insuffisance rÚnale.

Des rÚactions allergiques sÚvÞres (y compris des rÚactions anaphylactiques) ont parfois ÚtÚ rapportÚes chez les patients utilisant atovaquone/proguanil. En cas de survenue de rÚactions allergiques (voir rubrique Effets indÚsirables), l'administration d'atovaquone/proguanil doit Ûtre interrompue sans dÚlai et un traitement adaptÚ doit Ûtre instaurÚ.

Atovaquone/proguanil s'est montrÚ inactif sur les formes hypnozo´tes du Plasmodiumvivax, le traitement du paludisme Ó Plasmodium vivax avec atovaqone/proguanil en monothÚrapie a, en effet, occasionnÚ de frÚquentes rechutes. Un traitement complÚmentaire efficace contre les hypnozo´tes doit Ûtre administrÚ aux voyageurs fortement exposÚs au Plasmodium vivax ou Plasmodium ovale, et Ó ceux dÚveloppant un paludisme causÚ par l'une de ces deux espÞces de parasites.

La rÚapparition d'un accÞs palustre par recrudescence de la parasitÚmie Ó Plasmodium falciparum aprÞs un traitement initial bien conduit par atovaquone/proguanil, de mÛme qu'un Úchec de la prophylaxie, doivent faire Úvoquer une rÚsistance du parasite et impose le recours Ó un autre antipaludique schizonticide pour traiter l'accÞs.

La parasitÚmie doit Ûtre Útroitement surveillÚe chez les patients lors de l'administration concomitante de tÚtracycline (voir rubrique Interactions avec d'autres mÚdicaments et autres formes d'interactions).

L'administration concomitante d'atovaquone/proguanil et d'Úfavirenz ou d'inhibiteurs de protÚase boostÚs doit Ûtre ÚvitÚe autant que possible (voir rubrique Interactions avec d'autres mÚdicaments et autres formes d'interactions).á L'administration concomitante d'atovaquone/proguanil et de rifampicine ou de rifabutine n'est pas recommandÚe (voir rubrique Interactions avec d'autres mÚdicaments et autres formes d'interactions).

L'administration concomitante d'atovaquone/proguanil et de mÚtoclopramide n'est pas recommandÚe. Un autre traitement antiÚmÚtique devrait Ûtre administrÚ (voir rubrique Interactions avec d'autres mÚdicaments et autres formes d'interactions).

La prudence est recommandÚe lors de l'instauration ou de l'arrÛt d'une prophylaxie ou d'un traitement avec atovaquone/proguanil chez des patients traitÚs de maniÞre continue avec de la warfarine ou tout autre anticoagulant coumarinique (voir rubrique Interactions avec d'autres mÚdicaments et autres formes d'interactions).

L'atovaquone peut augmenter les concentrations d'Útoposide et de son mÚtabolite (voir rubrique Interactions avec d'autres mÚdicaments et autres formes d'interactions). Chez les patients ayant une insuffisance rÚnale sÚvÞre (clairance de la crÚatinine < 30 ml/min), des traitements alternatifs Ó l'atovaquone/proguanil devront, si possible, Ûtre recommandÚs pour le traitement de l'accÞs palustre Ó Plasmodium falciparum (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et PropriÚtÚs pharmacocinÚtiques).

La sÚcuritÚ et l'efficacitÚ des comprimÚs d'atovaquone 250mg/chlorhydrate de proguanil 100 mg n'ont pas ÚtÚ dÚmontrÚes pour la prophylaxie du paludisme chez des patients pesant moins de 40 kg ou pour le traitement du paludisme chez des patients pÚdiatriques pesant moins de 11 kg.

Interactions avec d'autres médicaments

L'administration concomitante de rifampicine ou de rifabutine n'est pas recommandÚe car une telle association rÚduit les concentrations plasmatiques d'atovaquone, respectivement d'environ 50 % et 34 % (voir rubrique Mises en garde et prÚcautions d'emploi).

L'administration concomitante de mÚtoclopramide a ÚtÚ associÚe Ó une diminution significative (environ 50 %) des concentrations plasmatiques d'atovaquone (voir rubrique Mises en garde et prÚcautions d'emploi). Un autre antiÚmÚtique devra Ûtre administrÚ.

Lors d'une administration concomitante avec de l'Úfavirenz ou des inhibiteurs de protÚase boostÚs, une diminution des concentrations d'atovaquone allant jusqu'Ó 75% a ÚtÚ observÚe. Cette association doit Ûtre ÚvitÚe autant que possible (voir rubrique Mises en garde et prÚcautions d'emploi).

L'administration concomitante d'atovaquone et d'indinavir entra¯ne une diminution de la Cmin de l'indinavir (diminution de 23%; IC 90% 8-35%). La prudence s'impose lors de la prescription d'atovaquone et d'indinavir en raison d'une diminution des concentrations minimales de l'indinavir.

Le proguanil peut potentialiser l'effet de la warfarine et d'autres anticoagulants coumariniques pouvant conduire Ó un risque hÚmorragique accru. Le mÚcanisme responsable de cette interaction mÚdicamenteuse potentielle n'est pas connu. La prudence est recommandÚe lors de l'instauration ou de l'arrÛt d'une prophylaxie du paludisme ou d'un traitement antipaludÚen par l'association atovaquone/proguanil chez des patients traitÚs au long cours par des anticoagulants oraux. Il peut s'avÚrer nÚcessaire d'ajuster la dose de l'anticoagulant oral au cours d'un traitement par atovaquone/proguanil, ou aprÞs arrÛt de celui-ci, en fonction des rÚsultats de l'INR.

Un traitement concomitant avec une tÚtracycline a ÚtÚ associÚ Ó une diminution des concentrations plasmatiques d'atovaquone.

L'administration concomitante d'atovaquone, Ó la dose de 45 mg/kg/jour en traitement prophylactique de la pneumonie Ó pneumocystis carinii chez l'enfant (n=9) souffrant d'une leucÚmie lymphoblastique aiguÙ, a augmentÚ les concentrations plasmatiques (aire sous la courbe) d'Útoposide et de son mÚtabolite Útoposide catÚchol, respectivement d'une valeur mÚdiane de 8,6 %(p = 0,055) et de 28,4 % (p = 0,031) (par rapport respectivement Ó l'administration concomitante d'Útoposide et de sulfamÚthoxazole-trimÚthoprime). La prudence est recommandÚe chez les patients traitÚs simultanÚment par l'Útoposide (voir rubriqueMises en garde et prÚcautions d'emploi).

Le proguanil est principalement mÚtabolisÚ par l'isoenzyme CYP2C19. On ignore cependant s'il existe des interactions pharmacocinÚtiques potentielles avec d'autres substrats, inhibiteurs (exemple : moclobÚmide, fluvoxamine) ou inducteurs (exemple: artÚmisinine, carbamazÚpine) du CYP2C19 (voir rubrique PropriÚtÚs pharmacocinÚtiques).

Grossesse et allaitement

Grossesse

La sÚcuritÚ d'emploi de l'association atovaquone/chlorhydrate de proguanil chez la femme enceinte n'a pas ÚtÚ Útablie et le risque potentiel est inconnu.

Les Útudes animales n'ont montrÚ aucun signe de tÚratogÚnicitÚ de l'association. Les composants individuels n'ont pas montrÚ d'effets sur la parturition ou le dÚveloppement prÚ- et postnatal. Une toxicitÚ maternelle a ÚtÚ observÚe chez des lapines gravides lors d'une Útude de tÚratogÚnicitÚ (voir rubriqueDonnÚes de sÚcuritÚ prÚcliniques). L'utilisation d'atovaquone/proguanil ne doit Ûtre envisagÚe chez la femme enceinte qu'aprÞs avoir ÚvaluÚ le bÚnÚfice du traitement pour la mÞre par rapport au risque potentiel encouru par le foetus.

Le proguanil, l'un des composants de l'association atovaquone/proguanil, agit par inhibition de la dihydrofolate rÚductase du parasite. Aucune donnÚe clinique n'indique qu'une supplÚmentation en folate diminue l'efficacitÚ de ce mÚdicament. Chez les femmes enceintes ou souhaitant l'Ûtre et recevant une supplÚmentation en folates afin de prÚvenir une anomalie congÚnitale du tube neural, une telle supplÚmentation doit Ûtre poursuivie au cours du traitement par atovaquone/proguanil.

Allaitement

Dans une Útude chez la rate, les concentrations d'atovaquone dans le lait reprÚsentent 30 % des concentrations plasmatiques maternelles. On ne sait pas si l'atovaquone est excrÚtÚ dans le lait maternel chez la femme.

Le proguanil est excrÚtÚ dans le lait maternel en faible quantitÚ.

L'atovaquone/proguanil ne doit pas Ûtre utilisÚ durant l'allaitement.

Effet sur la conduite de véhicules

Aucune Útude n'a ÚtÚ effectuÚe sur les effets sur l'aptitude Ó conduire des vÚhicules ou Ó utiliser des machines.

Des Útourdissements ont ÚtÚ rapportÚs. S'ils prÚsentent de tels sympt¶mes, les patients doivent Ûtre avertis qu'ils ne doivent ni conduire ni utiliser des machines ni participer Ó des activitÚs qui pourraient comporter un risque pour eux ou pour les autres.

Comment ça marche ?

Aucune interaction pharmacocinÚtique n'est observÚe entre l'atovaquone et le proguanil Ó la dose recommandÚe. Au cours d'Útudes cliniques durant lesquelles des enfants ont reþu l'association atovaquone/proguanil Ó une posologie dÚpendant de leur poids corporel, les taux plasmatiques rÚsiduels de l'atovaquone, du proguanil et du cycloguanil observÚs chez les enfants Útaient semblables Ó ceux observÚs chez l'adulte.

Absorption

L'atovaquone est une molÚcule trÞs lipophile. Elle est faiblement soluble dans l'eau. Chez les patients infectÚs par le VIH, la biodisponibilitÚ absolue d'une dose unique de 750 mg d'atovaquone comprimÚs prise pendant un repas est de 23 %, avec une variabilitÚ interindividuelle d'environ 45 %.

La prise d'un repas riche en graissesá augmente la vitesse et le degrÚ d'absorption de l'atovaquone. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) mesurÚes dans ces conditions est 2 Ó 3 fois plus importante et la concentration maximale (Cmax) est 5 fois plus ÚlevÚe que chez le sujet Ó jeun. Il est donc recommandÚ aux patients de prendre les comprimÚs d'atovaquone/proguanil au cours d'un repas ou avec une boisson lactÚe (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

L'absorption du chlorhydrate de proguanil est rapide et importante, ceci indÚpendamment des apports de nourriture.

Distribution

Le volume de distribution apparent de l'atovaquone et du proguanil dÚpend du poids corporel.

L'atovaquone est fortement liÚe aux protÚines plasmatiques (> 99 %) mais, in vitro, elle ne dÚplace pas les autres mÚdicaments fortement liÚs aux protÚines, rendant ainsi peu probables des interactions significatives par dÚplacement de ces mÚdicaments.

AprÞs administration orale, le volume de distribution de l'atovaquone chez l'adulte et l'enfant est d'environ 8,8 l/kg.

La fixation protÚique du proguanil est de 75 %. Suite Ó l'administration orale, le volume de distribution du proguanil chez l'adulte et l'enfant varie de 20 Ó 42 l/kg.

Il n'y a pas de modification de la fixation protÚique de l'atovaquone et du proguanil aprÞs administration simultanÚe des 2 principes actifs.

MÚtabolisme

Aucun mÚtabolisme de l'atovaquone n'a ÚtÚ mis en Úvidence et son Úlimination urinaire est nÚgligeableá Elle est ÚliminÚe majoritairement (> 90 %) sous forme inchangÚe dans les fÞces.

Le chlorhydrate de proguanil est partiellement mÚtabolisÚ, principalement par l'isoenzyme 2C19 du cytochrome P450. Il existe une variabilitÚ interindividuelle du mÚtabolisme du proguanil liÚ au phÚnotype du cytochrome CYP2C19. Moins de 40 % sont ÚliminÚs sous forme inchangÚe dans les urines. Ses mÚtabolites, le cycloguanil et le 4-chlorophÚnylbiguanide, sont Úgalement ÚliminÚs dans les urines.

Lors de l'administration de l'association atovaquone/proguanil aux doses recommandÚes, le degrÚ de mÚtabolisation du proguanil n'a aucune incidence sur le traitement ou la prophylaxie du paludisme.

Elimination

La demi-vie d'Úlimination de l'atovaquone est d'environ 2 Ó 3 jours chez l'adulte et 1 Ó 2 jours chez l'enfant.

Les demi-vies d'Úlimination du proguanil et du cycloguanil sont d'environ 12 Ó 15 heures, chez l'adulte et chez l'enfant.

La clairance de l'atovaquone et du proguanil augmente avec l'augmentation du poids corporel et est Ó peu prÞs 70 % plus ÚlevÚe chez un patient de 80 kg par rapport Ó un patient de 40 kg. AprÞs administration orale, la clairance moyenne chez les patients pÚdiatriques et adultes pesant 10 Ó 80 kg varie de 0,8 Ó 10,8 l/h pour l'atovaquone et de 15 Ó 106 l/h pour le proguanil.

PharmacocinÚtique chez le sujet ÔgÚ

Il n'a pas ÚtÚ mis en Úvidence de diffÚrence cliniquement significative de l absorption de l'atovaquone ou du proguanil chez les patients ÔgÚs. La biodisponibilitÚ du cycloguanil est plus ÚlevÚe chez le sujet ÔgÚ que chez le sujet jeune (l'aire sous la courbe est augmentÚe de 140 % et la concentration maximale est augmentÚe de 80 %), alors qu'il n'y a pas de diffÚrence cliniquement significative de la demi-vie d'Úlimination (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

PharmacocinÚtique chez l'insuffisant rÚnal

La clairance et/ou l'aire sous la courbe de l'atovaquone, du proguanil et du cycloguanil observÚs chez les patients ayant une insuffisance rÚnale lÚgÞre Ó modÚrÚe, sont semblables aux valeurs observÚes chez les patients ayant une fonction rÚnale normale.

La concentration maximale et l'aire sous la courbe des concentrations d'atovaquone mesurÚes chez les sujets atteints d'insuffisance rÚnale sÚvÞre sont diminuÚes respectivement de 64 % et 54 %.

Chez les patients atteints d'insuffisance rÚnale sÚvÞre, les demi-vies d'Úlimination du proguanil (t1/2 39h) et du cycloguanil (t1/2 37h) sont prolongÚes, suggÞrant un risque d'accumulation lors de l'administration rÚitÚrÚe chez ces patients (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et prÚcautions d'emploi).

PharmacocinÚtique chez l'insuffisant hÚpatique

Chez les patients ayant une insuffisance hÚpatique lÚgÞre Ó modÚrÚe, il n'y a pas de diffÚrence cliniquement significative en ce qui concerne l'exposition de l'atovaquone par rapport aux sujets sains.

Chez ces mÛmes patients, il a ÚtÚ observÚ une augmentation de 85 % de l'aire sous la courbe du proguanil, sans changement de la demi-vie d'Úlimination, et une diminution de 65 - 68 % de la concentration maximale et de l'aire sous la courbe du cycloguanil.

Il n'existe pas de donnÚes concernant les patients atteints d'insuffisance hÚpatique sÚvÞre (voir rubrique: Posologie et mode d'administration).