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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
26/10/2016

ATOVAQUONE/PROGUANIL TEVA 625 mg/25 mg ENFANTS

Conditionnement modifié ou retiré de la vente depuis le 01.09.2016

Médicament générique du Malarone Enfant
Classe thérapeutique: Infectiologie - Parasitologie
principes actifs: Proguanil + Atovaquone
laboratoire: Teva Sante

ComprimÚ pelliculÚ
bo¯te de 12
Toutes les formes

Précautions d'emploi

La sÚcuritÚ d'emploi et l'efficacitÚ d'ATOVAQUONE/PROGUANIL TEVA 62,5 mg/25 mg ENFANTS, comprimÚ pelliculÚ dans la prophylaxie du paludisme chez les enfants pesant moins de 11 kg et dans le traitement du paludisme chez les enfants pesant moins de 5 kg n'ont pas ÚtÚ Útablies.

Les personnes qui prennent l'association atovaquone/proguanil que ce soit en traitement prophylactique ou curatif du paludisme doivent prendre une nouvelle dose en cas de vomissement dans l'heure suivant l'administration. En cas de diarrhÚes, la prise normale doit Ûtre poursuivie. L'absorption de l'atovaquone peut Ûtre rÚduite chez les patients atteints de diarrhÚes ou de vomissements, mais les diarrhÚes ou vomissements n'ont pas ÚtÚ associÚs Ó une rÚduction de l'efficacitÚ au cours des Útudes cliniques Úvaluant l'association atovaquone/proguanil dans la prophylaxie du paludisme. Toutefois, comme avec les autres antipaludÚens, on recommandera aux sujets atteints de diarrhÚes ou de vomissements de continuer d'utiliser des mesures de protection individuelle contre les piq¹res de moustiques (rÚpulsifs, moustiquaires).

Chez les patients souffrant d'un accÞs palustre et prÚsentant des diarrhÚes ou des vomissements, il est prÚfÚrable d'envisager un autre traitement antipaludÚen. Si un traitement par l'association atovaquone/proguanil est nÚanmoins utilisÚ chez ces patients, la parasitÚmie et l'Útat clinique du patient doivent Ûtre Útroitement surveillÚs.

L'association atovaquone/proguanil n'a pas ÚtÚ ÚvaluÚe dans le traitement de l'accÞs pernicieux cÚrÚbral (neuropaludisme), ni dans les formes sÚvÞres ou compliquÚes du paludisme telles qu'une recrudescence de la parasitÚmie, un oedÞme pulmonaire ou une insuffisance rÚnale.

Des rÚactions allergiques sÚvÞres (y compris des rÚactions anaphylactiques) ont parfois ÚtÚ rapportÚes chez les patients utilisant l'association atovaquone/proguanil. En cas de survenue de rÚactions allergiques (voir rubrique Effets indÚsirables), l'administration d'atovaquone/proguanil doit Ûtre interrompue sans dÚlai et un traitement adaptÚ doit Ûtre instaurÚ.

L'association atovaquone/proguanil s'est montrÚ inactif sur les formes hypnozo´tes du Plasmodium vivax, le traitement du paludisme Ó Plasmodium vivax avec atovaquone/proguanil en monothÚrapie a, en effet, occasionnÚ de frÚquentes rechutes. Un traitement complÚmentaire efficace contre les hypnozo´tes doit Ûtre administrÚ aux voyageurs fortement exposÚs au Plasmodium vivax ou Plasmodium ovale, et Ó ceux dÚveloppant un paludisme causÚ par l'une de ces deux espÞces de parasites.

La rÚapparition d'un accÞs palustre par recrudescence de la parasitÚmie Ó Plasmodium falciparum aprÞs un traitement initial bien conduit par l'association atovaquone/proguanil, de mÛme qu'un Úchec de la prophylaxie, doivent faire Úvoquer une rÚsistance du parasite et impose le recours Ó un autre antipaludique schizonticide pour traiter l'accÞs.

La parasitÚmie doit Ûtre Útroitement surveillÚe chez les patients lors de l'administration concomitante de tÚtracycline (voir rubrique Interactions avec d'autres mÚdicaments et autres formes d'interactions).

L'administration concomitante de l'association atovaquone/proguanil et d'Úfavirenz ou d'inhibiteurs de protÚase boostÚs doit Ûtre ÚvitÚe autant que possible (voir rubrique Interactions avec d'autres mÚdicaments et autres formes d'interactions). L'administration concomitante de l'association atovaquone/proguanil et de rifampicine ou de rifabutine n'est pas recommandÚe (voir rubrique Interactions avec d'autres mÚdicaments et autres formes d'interactions).

L'administration concomitante de l'association atovaquone/proguanil et de mÚtoclopramide n'est pas recommandÚe. Un autre traitement antiÚmÚtique devrait Ûtre administrÚ (voir rubrique Interactions avec d'autres mÚdicaments et autres formes d'interactions).

La prudence est recommandÚe lors de l'instauration ou de l'arrÛt d'une prophylaxie ou d'un traitement avec l'association atovaquone/proguanil chez des patients traitÚs de maniÞre continue avec de la warfarine ou tout autre anticoagulant coumarinique (voir rubrique Interactions avec d'autres mÚdicaments et autres formes d'interactions).

L'atovaquone peut augmenter les concentrations d'Útoposide et de son mÚtabolite (voir rubrique Interactions avec d'autres mÚdicaments et autres formes d'interactions).

Chez les patients ayant une insuffisance rÚnale sÚvÞre (clairance de la crÚatinine < 30 ml/min), des traitements alternatifs Ó l'association atovaquone/proguanil devront, si possible, Ûtre recommandÚs pour le traitement de l'accÞs palustre Ó Plasmodium falciparum (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et PropriÚtÚs pharmacocinÚtiques).

Interactions avec d'autres médicaments

L'administration concomitante de rifampicine ou de rifabutine n'est pas recommandÚe, car une telle association rÚduit les concentrations plasmatiques d'atovaquone respectivement d'environ 50 % et 34 % (voir rubrique Mises en garde et prÚcautions d'emploi).

L'administration concomitante de mÚtoclopramide a ÚtÚ associÚe Ó une diminution significative (environ 50 %) des concentrations plasmatiques d'atovaquone (voir rubrique Mises en garde et prÚcautions d'emploi). Un autre traitement antiÚmÚtique doit Ûtre administrÚ.

Bien que des enfants aient reþu concomitamment l'association atovaquone/proguanil et le mÚtoclopramide au cours d'Útudes cliniques sans aucun signe de baisse de la protection contre le paludisme, la possibilitÚ d'une interaction mÚdicamenteuse cliniquement significative ne peut Ûtre exclue.

Lors d'une administration concomitante avec de l'Úfavirenz ou des inhibiteurs de protÚase boostÚs, une diminution des concentrations d'atovaquone allant jusqu'Ó 75% a ÚtÚ observÚe. Cette association doit Ûtre ÚvitÚe autant que possible (voir rubrique Mises en garde et prÚcautions d'emploi).

L'administration concomitante d'atovaquone et d'indinavir n'a donnÚ lieu Ó aucun changement au niveau de l'aire sous la courbe (ASC) Ó l'Úquilibre ou de la Cmax d'indinavir, mais a provoquÚ une diminution de la Cmin d'indinavir (23 % de diminution ; IC Ó 90 % 8-35 %). La prudence s'impose lors de la prescription d'atovaquone et d'indinavir en raison d'une diminution des concentrations minimales de l'indinavir.

Le proguanil peut potentialiser l'effet de la warfarine et d'autres anticoagulants coumariniques pouvant conduire Ó un risque hÚmorragique accru. Le mÚcanisme responsable de cette interaction mÚdicamenteuse potentielle n'est pas connu. La prudence est recommandÚe lors de l'instauration ou de l'arrÛt d'une prophylaxie du paludisme ou d'un traitement antipaludÚen par l'association atovaquone/proguanil chez des patients traitÚs au long cours par des anticoagulants oraux. Il peut s'avÚrer nÚcessaire d'ajuster la dose de l'anticoagulant oral au cours d'un traitement par atovaquone/proguanil, ou aprÞs arrÛt de celui-ci, en fonction des rÚsultats de l'INR.

Un traitement concomitant avec une tÚtracycline a ÚtÚ associÚ Ó une diminution des concentrations plasmatiques d'atovaquone.

L'administration concomitante d'atovaquone, Ó la dose de 45 mg/kg/jour en traitement prophylactique de la pneumonie Ó pneumocystis carinii chez l'enfant (n=9) souffrant d'une leucÚmie lymphoblastique aiguÙ, a augmentÚ les concentrations plasmatiques (aire sous la courbe) d'Útoposide et de son mÚtabolite Útoposide catÚchol, respectivement d'une valeur mÚdiane de 8,6 % (p = 0,055) et de 28,4 % (p = 0,031) (par rapport respectivement Ó l'administration concomitante d'Útoposide et de sulfamÚthoxazole-trimÚthoprime). La prudence est recommandÚe chez les patients traitÚs simultanÚment par l'Útoposide (voir rubrique Mises en garde et prÚcautions d'emploi)).

Le proguanil est principalement mÚtabolisÚ par le cytochrome CYP2C19. Toutefois, les interactions pharmacocinÚtiques potentielles avec d'autres substrats, inhibiteurs (par ex. le moclobÚmide, la fluvoxamine) ou inducteurs (par ex. artÚmisinine, carbamazÚpine) du CYP2C19 sont inconnues (voir rubrique PropriÚtÚs pharmacocinÚtiques).

Grossesse et allaitement

Grossesse

La sÚcuritÚ d'emploi de l'association atovaquone/proguanil chez la femme enceinte n'a pas ÚtÚ Útablie et le risque potentiel est inconnu.

Les Útudes animales n'ont montrÚ aucun signe de tÚratogÚnicitÚ de l'association. Les composants individuels n'ont pas montrÚ d'effets sur la parturition ou le dÚveloppement prÚ- et postnatal.

Une toxicitÚ maternelle a ÚtÚ observÚe chez des lapines gravides lors d'une Útude de tÚratogÚnicitÚ (voir rubrique DonnÚes de sÚcuritÚ prÚcliniques).

L'utilisation de l'association atovaquone/proguanil ne doit Ûtre envisagÚe chez la femme enceinte qu'aprÞs avoir ÚvaluÚ le bÚnÚfice du traitement pour la mÞre par rapport au risque potentiel encouru par le foetus.

Le proguanil, l'un des composants de l'association atovaquone/proguanil agit par inhibition de la dihydrofolate rÚductase du parasite.

Il n'existe aucune donnÚe clinique montrant que la supplÚmentation en folate diminue l'efficacitÚ du mÚdicament. Pour les femmes en Ôge de procrÚer et recevant une supplÚmentation en folates pour la prÚvention des anomalies du tube neural Ó la naissance, ces supplÚments doivent Ûtre poursuivis au cours du traitement par l'association atovaquone/proguanil.

Allaitement

Dans une Útude chez le rat, les concentrations d'atovaquone dans le lait maternel reprÚsentent 30 % des concentrations plasmatiques maternelles. On ignore si l'atovaquone passe dans le lait maternel chez la femme.

Le proguanil est excrÚtÚ dans le lait maternel en faible quantitÚ.

L'association atovaquone/proguanil ne doit pas Ûtre utilisÚe durant l'allaitement.

FÚconditÚ

Aucune donnÚe sur les effets de l'association sur la fÚconditÚ n'est disponible, mais d'aprÞs les Útudes animales, les deux molÚcules, l'atovaquone et le proguanil, n'ont montrÚ aucun effet sur la fÚconditÚ.

Effet sur la conduite de véhicules

Des Útourdissements ont ÚtÚ rapportÚs. S'ils prÚsentent de tels sympt¶mes, les patients doivent Ûtre avertis qu'ils ne doivent ni conduire ni utiliser des machines ni participer Ó des activitÚs qui pourraient comporter un risque pour eux ou pour les autres.

Comment ça marche ?

Aucune interaction pharmacocinÚtique n'est observÚe entre l'atovaquone et le proguanil aux doses recommandÚes.

Au cours d'Útudes cliniques durant lesquelles des enfants ont reþu prophylactiquement l'association atovaquone/proguanil Ó une posologie dÚpendant de leur poids corporel, les taux plasmatiques rÚsiduels de l'atovaquone, du proguanil et du cycloguanil observÚs chez les enfants Útaient semblables Ó ceux observÚs chez l'adulte (voir tableau ci-dessous) :

Taux plasmatiques rÚsiduels [Moyenne ? ET, (fourchette)] d'atovaquone, proguanil et cycloguanil durant la prophylaxie avec l'atovaquone/proguanil chez l'enfant* et l'adulte

 

62,5 mg/25 mg

125 mg/50 mg

187,5 mg/75 mg

250mg/100 mg

[CatÚgorie de poids]

[11-20 kg]

[21-30 kg]

[31-40 kg]

Adulte (>40 kg)

0,8 µg/ml

 

Nb de Sujets

2,2 + 1,1

(0,2-5,8)

n=87

3,2 + 1,8

(0,2-10,9)

n=88

4,1 + 1,8

(0,7-8,8)

n=76

2,1 + 1,2

(0,1-5,7)

n=100

Proguanil

(ng/ml)

Nb de Sujets

12,3 + 14,4

(<5,0-14,3)

n=72

18,8 + 11,2

(<5,0-87,0)

n=83

26,8 + 17,1

(5,1-55,9)

n=75

26,8 + 14,0

(5,2-73,2)

n=95

Cycloguanil

(ng/ml)

Nb de Sujets

7,7 + 7,2

(<5,0-43,5)

n=58

8,1 + 6,3

(<5,0-44,1)

n=69

8,7 + 7,3

(6,4-17,0)

n=66

10,9 + 5,6

(5,0-37,8)

n=95

* DonnÚes mises en commun Ó partir de deux Útudes

Absorption

L'atovaquone est une molÚcule trÞs lipophile. Elle est faiblement soluble dans l'eau. Chez les patients infectÚs par le VIH, la biodisponibilitÚ absolue d'une dose unique de 750 mg d'atovaquone comprimÚs prise pendant un repas est de 23 %, avec une variabilitÚ interindividuelle d'environ 45 %.

La prise d'un repas riche en graissesá augmente la vitesse et le degrÚ d'absorption de l'atovaquone. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) mesurÚes dans ces conditions est 2 Ó 3 fois plus importante et la concentration maximale (Cmax) est 5 fois plus ÚlevÚe que chez le sujet Ó jeun. Il est donc recommandÚ aux patients de prendre les comprimÚs d'atovaquone/proguanil au cours d'un repas ou avec une boisson lactÚe (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

L'absorption du chlorhydrate de proguanil est rapide et importante, ceci indÚpendamment des apports de nourriture.

Distribution

Le volume de distribution apparent de l'atovaquone et du proguanil dÚpend du poids corporel.

L'atovaquone est fortement liÚ aux protÚines plasmatiques (>99 %) mais, in vitro, elle ne dÚplace pas les autres mÚdicaments fortement liÚs aux protÚines, rendant ainsi peu probables des interactions significatives par dÚplacement de ces mÚdicaments.

AprÞs administration orale, le volume de distribution de l'atovaquone chez l'adulte et l'enfant est d'environ 8,8 l/kg.

La fixation protÚique du proguanil est de 75 %. Suite Ó l'administration orale, le volume de distribution du proguanil chez l'adulte et l'enfant varie de 20 Ó 42 l/kg.

Dans le plasma humain, l'administration simultanÚe des 2 principes actifs n'a pas modifiÚe la fixation protÚique de chacun des composants.

MÚtabolisme

Aucun mÚtabolisme de l'atovaquone n'a ÚtÚ mis en Úvidence et son Úlimination urinaire est nÚgligeable. Elle est ÚliminÚe majoritairement (> 90 %) sous forme inchangÚe dans les fÞces.

Le chlorhydrate de proguanil est partiellement mÚtabolisÚ, principalement par l'isoenzyme 2C19 du cytochrome P450 polymorphe, avec moins de 40 % excrÚtÚs sous forme inchangÚe dans les urines. Ses mÚtabolites, le cycloguanil et le 4-chlorophÚnyl-biguanide, sont Úgalement excrÚtÚs dans l'urine.

Lors de l'administration de l'association atovaquone/proguanil aux doses recommandÚes, le niveau de biotransformation du proguanil n'a aucune incidence sur le traitement ou la prophylaxie du paludisme.

?limination

La demi-vie d'Úlimination de l'atovaquone est de 1 Ó 2 jours chez l'enfant.

Les demi-vies d'Úlimination du proguanil et du cycloguanil sont d'environ 12 Ó 15 heures chacune chez l'enfant.

La clairance de l'atovaquone et du proguanil augmente avec le poids corporel, et est environ 70 % plus ÚlevÚe chez un sujet de 40 kg que chez un sujet de 20 kg. La clairance moyenne chez les patients pÚdiatriques et adultes pesant entre 5 et 40 kg Útait comprise entre 0,5 et 6,3 l/h pour l'atovaquone et entre 8,7 et 64 l/h pour le proguanil.

PharmacocinÚtique dans l'insuffisance rÚnale

On ne dispose d'aucune Útude chez l'enfant atteint d'insuffisance rÚnale.

La clairance et/ou l'aire sous la courbe de l'atovaquone, du proguanil et du cycloguanil observÚs chez les patients prÚsentant une insuffisance rÚnale lÚgÞre Ó modÚrÚe, sont semblables aux valeurs observÚes chez les patients prÚsentant une fonction rÚnale normale.

La Cmax et l'ASC de l'atovaquone sont rÚduites respectivement de 64 % et 54 % chez les patients adultes prÚsentant une insuffisance rÚnale sÚvÞre (<30 ml/min/1,73 m2).

Chez les patients adultes prÚsentant une insuffisance rÚnale sÚvÞre, les demi-vies d'Úlimination du proguanil (t½ 39 heures) et du cycloguanil (t½ 37 heures) sont prolongÚes, suggÚrant un risque d'accumulation du mÚdicament en cas de prises rÚpÚtÚes (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et prÚcautions d'emploi).

PharmacocinÚtique dans l'insuffisance hÚpatique

On ne dispose d'aucune Útude chez l'enfant atteint d'insuffisance hÚpatique.

Chez les patients adultes prÚsentant une insuffisance hÚpatique lÚgÞre Ó modÚrÚe, il n'y a pas de diffÚrence cliniquement significative dans l'exposition Ó l'atovaquone par rapport aux patients sains.

Chez les patients adultes prÚsentant une insuffisance hÚpatique lÚgÞre Ó modÚrÚe, il y a une augmentation de 85 % de l'ASC du proguanil, sans changement de la demi-vie d'Úlimination, et une diminution de 65 Ó 68 % de la Cmax et de l'ASC du cycloguanil.

Aucune donnÚe n'est disponible chez les patients adultes atteints d'insuffisance hÚpatique sÚvÞre (voir rubrique Posologie et mode d'administration).