Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

BUCCOLAM 5 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Anesthésie, réanimation, antalgiques
principes actifs: Midazolam
laboratoire: Viropharma Sprl

Solution buccale
Seringues préremplies de 1 mL
Toutes les formes
84,52€* (remboursé à 65%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 85,34 €

Précautions d'emploi

Le midazolam doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance respiratoire chronique car il peut exacerber une dépression respiratoire.


Du fait du rapport métabolite/molécule mère élevé chez les jeunes enfants, le risque de dépression respiratoire différée due aux concentrations élevées du métabolite actif chez les enfants de 3 à 6 mois ne peut pas être exclu. Par conséquent, chez les enfants de 3 à 6 mois, BUCCOLAM ne doit être administré que sous la surveillance d'un professionnel de santé lorsqu'un équipement de réanimation est disponible, que la fonction respiratoire peut être surveillée et qu'un équipement d'assistance respiratoire est disponible en cas de besoin.


Le midazolam doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique, une insuffisance hépatique ou une insuffisance cardiaque. Le midazolam peut s'accumuler chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique ou une insuffisance hépatique, tandis que sa clairance peut être diminuée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque.


Les patients en mauvais état général sont plus sensibles aux effets des benzodiazépines sur le système nerveux central (SNC) et des doses plus faibles peuvent donc s'avérer nécessaires.


Le midazolam doit être évité chez les patients ayant des antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie.


Le midazolam peut provoquer une amnésie antérograde.

Interactions avec d'autres médicaments

Le midazolam est métabolisé par le CYP3A4. Les inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4 peuvent respectivement augmenter et diminuer les concentrations plasmatiques et donc les effets du midazolam, ce qui nécessite des adaptations de la dose en conséquence. Les interactions pharmacocinétiques avec les inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 sont plus prononcées avec le midazolam oral qu'avec les formulations buccales ou parentérales car les isoenzymes CYP34A sont également présentes dans les voies digestives hautes. Après une administration buccale, seule la clairance systémique est affectée. Après administration d'une dose unique de midazolam par voie buccale, la conséquence sur l'effet clinique maximal due à l'inhibition du CYP3A4 est mineure tandis que la durée de l'effet peut être prolongée. Par conséquent, une surveillance étroite des effets cliniques et des signes vitaux est recommandée en cas d'administration de midazolam avec un inhibiteur du CYP3A4, même après une dose unique.


Anesthésiques et antalgiques opiacés
: le fentanyl peut diminuer la clairance du midazolam.


Anti-épileptiques
: l'association avec le midazolam peut majorer la sédation ou la dépression respiratoire ou cardiovasculaire. Le midazolam peut interagir avec les autres médicaments métabolisés par voie hépatique, par exemple la phénytoïne, et entraîner une potentialisation des effets.


Inhibiteurs calciques
: le diltiazem et le vérapamil diminuent la clairance du midazolam et des autres benzodiazépines et peuvent potentialiser leurs actions.


Agents dopaminergiques
: le midazolam peut entraîner une inhibition de la lévodopa.


Myorelaxants
: par exemple baclofène. Le midazolam peut entraîner une potentialisation des myorelaxants, avec une majoration des effets dépresseurs du SNC.


Nabilone
: l'association avec le midazolam peut majorer la sédation ou la dépression respiratoire et cardiovasculaire.


Anti-ulcéreux
: la cimétidine, la ranitidine et l'oméprazole diminuent la clairance du midazolam et des autres benzodiazépines et peuvent potentialiser leurs actions.


Xanthines
: les xanthines accélèrent le métabolisme du midazolam et des autres benzodiazépines.


Médicaments inhibiteurs du CYP3A4


Après administration de midazolam par voie buccale, les interactions médicamenteuses sont probablement similaires à celles observées avec le midazolam administré par voie intraveineuse plutôt que par voie orale.


Antifongiques azolés


Le kétoconazole
a multiplié par 5 les concentrations plasmatiques de midazolam intraveineux tandis que la demi-vie terminale a été multipliée par 3 environ.


Le voriconazole
a multiplié par 3 l'exposition au midazolam intraveineux tandis que la demi-vie d'élimination a été multipliée par 3 environ.


Le fluconazole et l'itraconazole
ont multiplié par 2 à 3 les concentrations plasmatiques de midazolam intraveineux et la demi-vie terminale a été multipliée par 2,4 pour l'itraconazole et par 1,5 pour le fluconazole.


Le posaconazole
a multiplié par 2 environ les concentrations plasmatiques de midazolam intraveineux.

Antibiotiques macrolides


L'érythromycine
a entraîné une multiplication par 1,6 à 2 environ des concentrations plasmatiques de midazolam intraveineux, avec une multiplication par 1,5 à 1,8 de sa demi-vie terminale.


La clarithromycine
a multiplié par 2,5 les concentrations plasmatiques de midazolam intraveineux, avec une multiplication par 1,5 à 2 de sa demi-vie terminale.


Inhibiteurs de la protéase du
VIH

Saquinavir et autres inhibiteurs de la protéase du VIH : l'association avec des inhibiteurs de la protéase peut entraîner une augmentation importante de la concentration de midazolam. Après administration concomitante avec le lopinavir amplifié par le ritonavir, les concentrations plasmatiques de midazolam intraveineux ont été multipliées par 5,4, avec une augmentation similaire de la demi-vie terminale.


Inhibiteurs calciques


Diltiazem
: après administration d'une dose unique de diltiazem, les concentrations plasmatiques de midazolam intraveineux ont été augmentées d'environ 25 % et la demi-vie terminale a été prolongée de 43 %.


Autres médicaments


Atorvastatine
: une multiplication par 1,4 des concentrations plasmatiques de midazolam intraveineux a été observée par rapport au groupe témoin.


Médicaments inducteurs du CYP3A4


La rifampicine
(600 mg une fois par jour pendant 7 jours) a diminué d'environ 60 % les concentrations plasmatiques de midazolam intraveineux. La demi-vie terminale a été réduite d'environ 50 à 60 %.


Plantes et aliments

Le millepertuis a diminué d'environ 20 à 40 % les concentrations plasmatiques de midazolam, avec une diminution de la demi-vie terminale d'environ 15 à 17 %. L'effet d'induction du CYP34 peut varier en fonction de l'extrait de millepertuis particulier.


Jus de pamplemousse
: il diminue la clairance du midazolam et potentialise son action.


Interactions médicamenteuses (IAM) pharmacodynamiques


La co-administration de midazolam avec d'autres agents sédatifs/hypnotiques et dépresseurs du SNC, incluant l'alcool, est susceptible d'augmenter la sédation et la dépression respiratoire.


Ces médicaments incluent par exemple les opiacés (utilisés sous forme d'antalgiques, d'antitussifs ou de traitements substitutifs), les neuroleptiques, les autres benzodiazépines utilisées comme anxiolytiques ou hypnotiques, les barbituriques, le propofol, la kétamine, l'étomidate, les antidépresseurs sédatifs, les antihistaminiques H 1 de première génération et les antihypertenseurs centraux.


L'alcool (y compris les médicaments contenant de l'alcool) peut majorer de façon importante l'effet sédatif du midazolam. La consommation d'alcool doit être strictement évitée en cas d'administration de midazolam (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Le midazolam diminue la concentration alvéolaire minimale (CAM) des anesthésiques inhalés.


L'effet des inhibiteurs du CYP3A4 peut être plus important chez les nourrissons puisqu'une partie de la dose buccale est probablement avalée et absorbée au niveau de l'appareil digestif.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données sont insuffisantes pour évaluer la sécurité du midazolam pendant la grossesse. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effet tératogène, mais une foetotoxicité a été observée, comme avec les autres benzodiazépines. Il n'existe pas de données sur l'utilisation du midazolam pendant les deux premiers trimestres de la grossesse.


L'administration de doses élevées de midazolam pendant le dernier trimestre de la grossesse ou pendant le travail peut entraîner des effets indésirables maternels ou foetaux (risque d'aspiration des liquides et du contenu de l'estomac pendant le travail chez la mère, irrégularités de la fréquence cardiaque chez le foetus, hypotonie, difficultés de succion, hypothermie et dépression respiratoire chez le nouveau-né).


Le midazolam peut être administré pendant la grossesse en cas de nécessité absolue. Le risque pour le nouveau-né doit être pris en compte en cas d'administration de midazolam pendant le troisième trimestre de la grossesse.


Allaitement

Le midazolam passe en faibles quantités (0,6 %) dans le lait maternel. Par conséquent l'allaitement ne doit pas nécessairement être arrêté après une dose unique de midazolam.


Fertilité

Les études animales n'ont pas mis en évidence une diminution de la fertilité (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Effet sur la conduite de véhicules

Le midazolam a une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.


La sédation, l'amnésie, la diminution de l'attention et l'altération de la fonction musculaire peuvent affecter l'aptitude à conduire, à rouler en bicyclette ou à utiliser des machines. Le patient doit être averti qu'il ne doit pas conduire ou utiliser une machine après l'administration de midazolam tant qu'il n'a pas complètement récupéré.

Comment ça marche ?

Les paramètres pharmacocinétiques simulés pour la posologie recommandée chez les enfants âgés de 3 mois à moins de 18 ans, basés sur une étude pharmacocinétique de population, sont présentés dans le tableau ci-dessous :


Dose

Age

Paramètre

Moyenne

ET

2,5 mg

3 mois < 1 an

ASC 0-inf (ng.h/ml)

168

98

C max (ng/ml)

104

46

5 mg

1 an < 5 ans

ASC 0-inf (ng.h/ml)

242

116

C max (ng.h/ml)

148

62

7,5 mg

5 ans < 10 ans

ASC 0-inf (ng.h/ml)

254

136

C max (ng/ml)

140

60

10 mg

10 ans < 18 ans

ASC 0-inf (ng.h/ml)

189

96

C max (ng/ml)

87

44


Absorption après administration buccale

Après administration buccale, le midazolam est absorbé rapidement. Chez l'enfant, la concentration plasmatique maximale est atteinte en 30 minutes. La biodisponibilité absolue du midazolam administré par voie buccale est d'environ 75 % chez l'adulte. La biodisponibilité du midazolam administré par voie buccale a été estimée à 87 % chez les enfants présentant un paludisme sévère et des convulsions.


Distribution

Le midazolam est très lipophile et fortement distribué. Après administration buccale, le volume de distribution à l'état d'équilibre est estimé à 5,3 l/kg.


La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 96 à 98 %, essentiellement à l'albumine. Le passage du midazolam dans le liquide céphalo-rachidien est lent et non significatif. Chez l'être humain, le midazolam traverse lentement la barrière placentaire et pénètre dans la circulation foetale. De faibles quantités de midazolam sont retrouvées dans le lait maternel.


Métabolisme

Le midazolam est presque totalement éliminé par métabolisme. La fraction de la dose extraite par le foie a été estimée à 30-60 %. Le midazolam est hydroxylé par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 et le principal métabolite urinaire et plasmatique est l'alpha-hydroxy-midazolam. Après administration buccale chez l'enfant, le rapport de l'aire sous la courbe de l'alpha-hydroxy-midazolam par rapport au midazolam est de 0,46.

Une étude pharmacocinétique de population a montré que les concentrations du métabolite sont plus élevées chez les jeunes enfants que chez les patients pédiatriques plus âgés et sont donc susceptibles d'avoir plus d'influence chez les enfants que chez les adultes.


Elimination

Après administration buccale, la clairance plasmatique du midazolam est de 30 ml/kg/min. chez l'enfant. Les demi-vies d'élimination initiale et terminale sont respectivement de 27 et 204 minutes. Le midazolam est éliminé essentiellement par voie rénale (60 à 80 % de la dose injectée) et récupéré sous forme d'alpha-hydroxy-midazolam glucuroconjugué. Moins de 1 % de la dose est retrouvé dans les urines sous forme inchangée.


Pharmacocinétique chez les populations particulières


Patients obèses

La demi-vie moyenne est plus longue chez les patients obèses que chez les patients non obèses (5,9 heures versus 2,3 heures). Cela est dû à une augmentation d'environ 50 % du volume de distribution corrigé pour le poids corporel total. La clairance n'est pas significativement différente chez les patients obèses ou non.


Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une cirrhose, la demi-vie d'élimination peut être plus longue et la clairance plus faible que celles observées chez les volontaires sains (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Insuffisance rénale

La demi-vie d'élimination est similaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique et chez les volontaires sains.


La demi-vie du midazolam est prolongée jusqu'à six fois chez les patients en état critique.


Insuffisance cardiaque

La demi-vie d'élimination est plus longue chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive que chez les volontaires sains (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Exposition après une seconde dose administrée au cours du même épisode convulsif
Les données d'exposition simulée montrent que l'aire sous la courbe concentration plasmatique-temps (ASC) totale est multipliée par 2 environ lorsqu'une seconde dose est administrée 10, 30 et 60 minutes après la première dose. Une seconde dose administrée à 10 minutes entraîne une multiplication significative de la Cmax moyenne par 1,7 à 1,9. A 30 minutes et 60 minutes, une élimination significative du midazolam est déjà survenue et l'augmentation de la C max moyenne est donc moins prononcée : multiplication par 1,3 à 1,6 et 1,2 à 1,5 respectivement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).