Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

BUSULFAN FRESENIUS KABI 6 mg/ml solution à diluer pour perfusion boîte de 8 flacons de 10 ml

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Busilvex
Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Busulfan
laboratoire: Fresenius Kabi Oncology

Solution à diluer pour perfusion IV
Toutes les formes

Précautions d'emploi

Une myélosuppression sévère rapportée chez tous les patients traités par BUSULFAN FRESENIUS KABI à la posologie recommandée est une conséquence du traitement. Peuvent se produire : une neutropénie sévère, une thrombocytopénie, une anémie ou toute association de ces effets. Un contrôle fréquent de l'hémogramme s'impose durant le traitement, avec détermination de la numération de la formule sanguine et des globules blancs et plaquettes, et ce, jusqu'au retour à la normale.

 

Un traitement anti-infectieux prophylactique ou curatif (infections bactérienne, fongique et/ou virale) doit être envisagé pour la prévention ou le traitement des infections pendant la période de neutropénie. Des transfusions de culots globulaires et/ou de plaquettes ainsi que l'utilisation de facteur de croissance hématopoïétique tel que le facteur de croissance granulocytaire G-CSF doivent être pratiquées suivant l'indication médicale.

 

Chez l'adulte, en médiane, 4 jours après la greffe, 100% des patients ont présenté une neutropénie (PN< 0,5.109/l, avec une durée médiane de la neutropénie de 6 et 9 jours respectivement après autogreffe et allogreffe). Le retour du nombre absolu de neutrophiles à une valeur > à 0,5x109/l est observé entre les 10ème et 13ème jours (en valeur médiane) respectivement après l'autogreffe et l'allogreffe.

 

Une thrombocytopénie (avec plaquettes< 25x109/l ou nécessitant une transfusion plaquettaire) est survenue en médiane vers le 5ème ou le6ème jour post-greffe chez 98% des patients.

Une anémie (hémoglobine< 8,0 g/dl) a été constatée chez 69% des patients.

 

Dans la population pédiatrique, en médiane, 3 jours après la greffe, 100% des patients ont présenté une neutropénie (PN< 0,5.109/l) qui a duré 5 jours après autogreffe et 18,5 jours après allogreffe. Chez l'enfant, une thrombocytopénie (avec plaquettes< 25x109 /l ou nécessitant une transfusion plaquettaire) est survenue chez 100% des patients. Une anémie (hémoglobine< 8,0 g/dl) a été observée chez 100% des patients.

 

Chez les enfants < 9 kg, un suivi thérapeutique sur la base des concentrations plasmatiques de busulfan peut être envisagé au cas par cas, en particulier chez les très jeunes enfants et les nouveau-nés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques)

 

Les patients ayant une anémie de Fanconi présentent une hypersensibilité aux agents alkylants qui entraînent des pontages inter et intra bras de l'ADN.

Il existe une expérience clinique limitée de l'utilisation du busulfan comme agent de conditionnement avant la greffe de CSH chez les enfants ayant une anémie de Fanconi. Par conséquent, BUSULFAN FRESENIUS KABI doit être utilisé avec précaution chez ce type de patients.

 

Chez l'insuffisant hépatique, le busulfan n'a pas été étudié. Le busulfan étant principalement métabolisé par le foie, son utilisation doit s'entourer de précautions chez des patients ayant des antécédents d'insuffisance de la fonction hépatique et particulièrement en cas d'insuffisance hépatique sévère. Durant le traitement de ces patients, il est recommandé de contrôler régulièrement les transaminases sériques, les phosphatases alcalines et la bilirubine durant les 28 jours suivant la greffe afin de détecter précocement tout signe d'hépatotoxicité.

 

La maladie veino-occlusive hépatique (MVO) est une complication majeure pouvant survenir pendant le traitement avec le busulfan. Le risque est accru chez les patients ayant été préalablement traités par radiothérapie, par 3 cycles de chimiothérapie ou plus, ou ayant un antécédent de greffe médullaire (voir rubrique Effets indésirables).

 

Le paracétamol pouvant diminuer le métabolisme du busulfan, il doit être utilisé avec prudence quand il est administré dans les 72 heures avant ou en même temps que le busulfan (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Dans les études cliniques, aucun patient traité n'a présenté de tamponnade cardiaque ou autres toxicités cardiaques spécifiques pouvant être attribuées au busulfan. Toutefois, la fonction cardiaque doit être contrôlée régulièrement chez les patients recevant du busulfan (voir rubrique Effets indésirables).

 

La survenue d'un syndrome de détresse respiratoire aiguë suivi d'une défaillance respiratoire associée à une fibrose pulmonaire interstitielle a été rapportée chez un patient au cours d'une des études avec le busulfan. Le patient est décédé sans que l'étiologie du décès n'ait été identifiée. Le busulfan pourrait induire une toxicité pulmonaire s'ajoutant aux effets d'autres agents cytotoxiques. Une attention particulière doit donc être portée aux troubles pulmonaires chez les patients ayant des antécédents d'irradiation médiastinale ou pulmonaire (voir rubrique Effets indésirables).

 

La fonction rénale doit être périodiquement contrôlée pendant le traitement avec BUSULFAN FRESENIUS KABI (voir rubrique Effets indésirables).

 

Des convulsions ont été rapportées au cours de traitement par de fortes doses de busulfan. Une attention particulière doit être portée lors de l'administration de la dose recommandée de busulfan chez les patients ayant des antécédents de convulsions. Les patients doivent recevoir une prophylaxie adéquate par des anti-convulsivants efficaces. Dans les études menées chez l'adulte et l'enfant, les données avec le busulfan ont été obtenues avec l'utilisation concomitante de phénytoïne ou de benzodiazépines pour la prévention des convulsions. Les effets de ces anticonvulsivants sur la pharmacocinétique du busulfan ont été étudiés dans une étude de Phase II (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Le risque accru de développer une tumeur secondaire au traitement doit être expliqué au patient. Sur la base des données chez l'Homme, le busulfan a été classé par l'Agence Internationale de Recherche Contre le Cancer (IARC) parmi les substances carcinogènes humaines. L'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a reconnu une relation de causalité entre l'exposition au busulfan et la survenue de cancers. Certains patients leucémiques traités avec du busulfan ont développé plusieurs anomalies cytologiques différentes et certains d'entre eux des carcinomes. Le busulfan semble être leucémogène.

 

Fertilité :

Le busulfan peut diminuer la fertilité. Compte tenu de la probable stérilité irréversible liée au traitement avec du busulfan, il est conseillé aux hommes traités de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après le traitement, et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d'être traités. La suppression de la fonction ovarienne et des aménorrhées accompagnées de symptômes de la ménopause surviennent fréquemment chez les patientes préménopausées. Chez une pré-adolescente, le traitement par le busulfan a inhibé la puberté suite à l'arrêt de l'ovulation. Des cas d'impuissance, de stérilité masculine, d'azoospermie et d'atrophie testiculaire ont été rapportés. Le solvant, diméthylacétamide (DMA) peut aussi diminuer la fertilité. Le DMA diminue la fertilité chez les rongeurs mâles et femelles (voir rubriques Grossesse et allaitement et Données de sécurité précliniques).

Interactions avec d'autres médicaments

Aucune étude spécifique n'a été réalisée afin d'évaluer l'interaction pharmacocinétique entre le busulfan intraveineux et l'itraconazole. Selon la littérature, chez l'adulte, l'administration d'itraconazole chez des patients recevant de fortes doses de busulfan peut diminuer la clairance du busulfan. Les patients recevant des traitements antifongiques prophylactiques à base d'itraconazole doivent être surveillés afin de détecter les signes de toxicité due au busulfan intraveineux.

 

La littérature, chez l'adulte, rapporte que l'utilisation de kétobemidone (analgésique) pourrait être associée à des concentrations plasmatiques plus élevées de busulfan. L'association de ces deux médicaments doit donc s'accompagner d'une attention particulière.

 

Chez l'adulte, dans le cadre du protocole BuCy2, il a été rapporté que l'intervalle de temps entre la dernière administration orale de busulfan et la première administration de cyclophosphamide peut influencer la survenue de toxicités. L'incidence de la maladie veino-occlusive hépatique (MVO) et d'autres toxicités reliées au protocole d'administration est réduite lorsque le délai entre la dernière dose de busulfan oral et la première dose de cyclophosphamide est supérieur à 24 heures.

 

Il n'y a pas de voie métabolique commune entre busulfan et fludarabine.

 

Chez l'adulte, les études publiées sur l'association FB n'ont pas rapporté d'interaction médicamenteuse entre fludarabine et busulfan administrés par voie intraveineuse.

 

Dans la population pédiatrique, dans le cadre du protocole BuMel, il a été rapporté que l'administration de Melphalan moins de 24 heures après la dernière dose de busulfan orale peut influencer la survenue de toxicités.

 

Le paracétamol est décrit comme pouvant diminuer les taux de glutathion dans le sang et les tissus, et peut par conséquent diminuer la clairance du busulfan quand il est associé (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

La phénytoïne ou les benzodiazépines ont été administrées en prévention des convulsions chez les patients inclus dans les études cliniques avec busulfan intraveineux (voir rubrique Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Il a été rapporté que l'association de phénytoine avec de fortes doses de busulfan oral augmente la clairance du busulfan par un effet inducteur des enzymes glutathion-S-transférases alors qu'aucune interaction n'a été décrite avec l'utilisation des benzodiazépines telles que le diazépam, le clonazépam ou le lorazépam lorsque ces dernières sont utilisées en prévention des convulsions dues au busulfan oral. Aucune preuve d'un effet inducteur de la phénytoine n'a été observée avec l'utilisation du busulfan. Une étude clinique de phase II a été conduite afin d'évaluer l'influence de la prophylaxie anti- convulsivante sur la pharmacocinétique du busulfan après administration intraveineuse. Dans cette étude, 24 patients adultes ont reçu du clonazépam (perfusion continue en I.V. de 0,025-0,03 mg/kg/j) comme traitement anticonvulsivant et les données pharmacocinétiques collectées chez ces patients ont été comparées aux données historiques collectées chez les patients traités avec la phénytoine. Les résultats obtenus selon une approche de pharmacocinétique de population n'indiquent pas de différence de la clairance du busulfan entre le groupe traité au clonazépam et celui traité avec la phénytoine. Par conséquent, les expositions plasmatiques au busulfan intraveineux étaient similaires quel que soit le type de prophylaxie anti-convulsivante utilisé.

 

Le busulfan a été associé avec le fluconazole (agent antifongique) ou les antiémétiques 5-HT 3 tels que l'ondansétron ou le granisétron et aucune interaction n'a été observée.

Grossesse et allaitement

Grossesse

La greffe de CSH est contre-indiquée chez la femme enceinte ; par conséquent BUSULFAN FRESENIUS KABI est contre-indiqué pendant la grossesse.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (embryopathies létales et malformations chez le foetus) (Voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Les données sur l'utilisation soit du busulfan soit du DMA chez la femme enceinte sont limitées ou inexistantes. Quelques cas d'anomalies congénitales non obligatoirement attribuables à la substance active ont été rapportés avec de faibles doses de busulfan. L'exposition au cours du 3eme trimestre de grossesse pourrait être associée à un retard de développement intra-utérin.

 

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement.

 

Allaitement

On ne sait pas si le busulfan et le DMA sont excrétés dans le lait maternel. En raison du potentiel tumorigène démontré du busulfan chez l'homme et l'animal, l'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec BUSULFAN FRESENIUS KABI.

 

Fertilité

Le busulfan et le DMA peuvent diminuer la fertilité chez l'homme et chez la femme. C'est pourquoi, il est conseillé de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d'être traités compte tenu de la probable stérilité irréversible liée au traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Comment ça marche ?

La pharmacocinétique du busulfan a été étudiée. Les informations spécifiques relatives à la biotransformation et à l'élimination sont basées sur les données du busulfan oral.

 

Pharmacocinétique chez l'adulte Absorption

La pharmacocinétique de busulfan intraveineux a été étudiée chez 124 patients évaluables après l'administration sur quatre jours de 16 doses en perfusion de 2 heures.

Après perfusion intraveineuse de busulfan, la biodisponibilité est immédiate et complète. Les expositions plasmatiques sont comparables chez les patients adultes ayant reçu du busulfan oral et du busulfan intraveineux respectivement aux doses de 1 mg/kg et 0,8 mg/kg. Une analyse de pharmacocinétique de population effectuée sur 102 patients indique une faible variabilité inter-patient (CV = 21%) et intra-patient (CV = 12%) de l'exposition.

 

Distribution

Le volume de distribution de la phase terminale (V Z ) varie entre 0,62 et 0,85 l/kg.

Les concentrations de busulfan dans le liquide céphalorachidien sont comparables à celles observées dans le plasma bien que ces concentrations soient probablement insuffisantes pour avoir une activité anti-tumorale.

La liaison réversible aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 7%. La liaison irréversible, principalement à l'albumine, est de 32%.

 

Biotransformation

Le busulfan est métabolisé principalement par conjugaison au glutathion (spontanément et par la glutathion-S-transférase). Le glutathion conjugué est ensuite métabolisé dans le foie par oxydation. Aucun des métabolites ne semble contribuer significativement à l'efficacité et à la toxicité.

 

Elimination

La clairance totale varie de 2,25 à 2,74 ml/minute/kg. La demi-vie d'élimination varie de 2,8 à 3,9 heures. Approximativement 30% de la dose administrée est excrétée dans les urines pendant 48 h dont environ 1% sous forme inchangée. Des quantités négligeables sont retrouvées dans les fèces. La liaison irréversible aux protéines peut expliquer un bilan d'élimination incomplet. La contribution de métabolites lents n'est pas exclue.

 

Linéarité

Il a été démontré que l'exposition au busulfan augmentait de façon proportionnelle à la dose après administration intraveineuse de busulfan jusqu'à 1 mg/kg.

 

Comparée à l'administration en 4 fois par jour, l'administration en une seule perfusion quotidienne est caractérisée par une concentration maximale plus élevée, une absence d‘accumulation de produit, avec entre chaque dose une période sans concentration circulante de busulfan. L'analyse de la littérature a permis d'établir des comparaisons de séries PK dans une même étude ou entre différentes études, et a montré que les paramètres PK sont indépendants de la dose et du schéma d'administration. Il semble que l'administration intraveineuse de la dose recommandée de busulfan, que ce soit en une seule dose (3.2 mg/kg) ou en 4 doses (0.8 mg/kg), fournisse une exposition plasmatique équivalente avec des variabilités inter- et intra-patient similaires. Par conséquent, l'aire sous la courbe du busulfan intraveineux est inchangée et les deux schémas d'administration permettent un ciblage équivalent de la fenêtre thérapeutique.

 

Relation Pharmacocinétique/Pharmacodynamique

La littérature sur le busulfan suggère une fenêtre thérapeutique pour l'exposition plasmatique (AUC) située entre 900 et 1500 µmol/L.minute par administration (équivalent à une exposition quotidienne entre 3600 et 6000 µmol/L.minute) pour l'exposition plasmatique (AUC).

Pendant les études cliniques avec du busulfan en intraveineux à la dose de 0,8 mg/kg quatre fois par jour, 90% des patients avaient une exposition (AUC)< 1500 µmol/L minute et au moins 80% des AUC étaient dans la fenêtre thérapeutique recherchée (900-1500 µmol/L minute). ). Une administration intraveineuse de busulfan à 3.2 mg/kg permet d'atteindre l'exposition quotidienne de 3600 à 6000 µmol/L.minute chez une proportion similaire de patients.

 

Populations spéciales

Insuffisance rénale et hépatique

Les effets de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du busulfan intraveineux n'ont pas été évalués.

Les effets de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du busulfan intraveineux n'ont pas été évalués.

Cependant, il n'est pas exclu que le risque de toxicité hépatique puisse être accru dans cette population.

Les données disponibles de busulfan en intraveineux chez les patients de plus de 60 ans ne montrent pas d'effet lié à l'âge sur la clairance.

 

Population pédiatrique

Il a été établi que la clairance varie de manière continue de 2,49 à 3,92 ml/minute/kg chez l'enfant de moins de 6 mois jusqu'à 17 ans. La demi-vie d'élimination varie de 2,26 à 2,52 h.

Les variabilités inter et intra-patient de l'exposition plasmatique sont respectivement inférieures à 20% et à 10%.

Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée dans une cohorte de 205 patients dont les poids (3,5 à 62,5 kg), les caractéristiques biologiques et les pathologies (malignes et non malignes) sont représentatifs de l'hétérogénéité des enfants subissant une transplantation de cellules souches hématopoïétiques.

Cette étude a démontré que le poids est la covariable principale et prédominante sur l'âge ou la surface corporelle pour expliquer la variabilité pharmacocinétique du busulfan.

La posologie recommandée chez l'enfant, détaillée à la rubrique Posologie et mode d'administration., a permis d'atteindre la cible thérapeutique (900-1500µmol/L.minute) chez 70 à 90 % des patients ≥ 9 kg. Cependant, chez les enfants <9 kg, une plus forte variabilité pharmacocinétique a été observée conduisant à un pourcentage plus faible de patients (60%) atteignant la fenêtre thérapeutique (900-1500µmol/L.minute). Pour les 40% d'enfants < 9 kg en dehors de la cible, les AUC sont uniformément distribuées en dessous et au- dessus des limites ciblées (20 % < 900 et 20% > 1500µmol/L.minute) après une dose de 1 mg/kg. A cet égard, pour les enfants <9 kg, un suivi des concentrations plasmatiques (suivi thérapeutique de la molécule) de busulfan pour ajuster les doses peut améliorer la performance de ciblage, en particulier chez les très jeunes enfants et les nouveaux nés.

 

Relation Pharmacocinétique/Pharmacodynamique

La prise de greffe a été obtenue avec succès chez tous les patients inclus dans l'étude de phase II ; ceci illustre le bon contrôle des AUCs dans la fenêtre ciblée. La survenue de MVO n'a pas été corrélée à une surexposition plasmatique. Une relation PK/PD a été observée entre la sévérité des stomatites et l'augmentation des AUCs chez les patients autogreffés. Une analyse combinée des patients auto et allogreffés a montré une relation PK/PD entre l'augmentation de la bilirubine totale plasmatique et celle des AUCs.