Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

CAPECITABINE EG 150 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Xeloda
Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Capécitabine
laboratoire: EG Labo

Comprimé pelliculé
Boîte de 60
Toutes les formes
29,50€* (remboursé à 100%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 30,32 €
Tous les génériques

Précautions d'emploi

Les toxicités dose-limitantes comprennent notamment : diarrhées, douleurs abdominales, nausées, stomatites et syndrome main-pied (réaction cutanée main-pied, érythrodysesthésie palmo-plantaire). La plupart des effets secondaires sont réversibles et n'entraînent pas l'arrêt définitif du traitement bien que l'on soit amené à suspendre le traitement ou à réduire les doses.

Diarrhées :

Les patients présentant des diarrhées sévères doivent être surveillés attentivement. En cas de déshydratation, une réhydratation hydro-électrolytique par voie parentérale est nécessaire. Un traitement anti-diarrhéique standard (ex : lopéramide) peut être utilisé. Les diarrhées de grade 2 selon la NCIC CTC sont définies comme une augmentation des selles jusqu'à 4 à 6 /jour ou des selles nocturnes, les diarrhées de grade 3 comme une augmentation des selles jusqu'à 7 à 9 /jour ou une diarrhée profuse et malabsorption. Les diarrhées de grade 4 correspondent à une augmentation des selles jusqu'à 10 ou plus /jour ou des diarrhées très sanglantes ou la nécessité d'un apport parentéral. Une diminution de la dose sera envisagée si nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Déshydratation :

Les déshydratations doivent être prévenues ou corrigées le plus tôt possible. Les patients présentant une anorexie, une asthénie, des nausées, des vomissements ou des diarrhées peuvent rapidement se déshydrater. Si une déshydratation de grade 2 (ou plus) survient, le traitement par capécitabine doit être immédiatement interrompu et la déshydratation corrigée. Le traitement ne pourra être repris que lorsque le patient sera réhydraté et que toutes les causes aggravantes seront corrigées ou contrôlées. Les modifications de doses appliquées doivent correspondre aux événements indésirables à l'origine de la déshydratation (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Le syndrome main-pied (également connu sous le nom de réaction cutanée main-pied ou d'érythrodysesthésie palmo-plantaire ou d'érythème des extrémités chimio-induit) :

Le syndrome main-pied de grade 1 se définit par : engourdissement, dysesthésie/paresthésie, fourmillements, oedème sans douleur ou érythème des mains et/ou des pieds et/ou inconfort qui n'empêchent pas les activités normales du patient.

Le syndrome main-pied de grade 2 se définit par la présence d'un érythème douloureux et d'un oedème des mains et/ou des pieds, et/ou un inconfort entraînant une gêne du patient dans ses activités quotidiennes.

Le syndrome main-pied de grade 3 se définit par la présence d'une desquamation humide, d'ulcérations, de vésications et de douleurs sévères des mains et/ou des pieds, et/ou d'un inconfort sévère, empêchant le patient de travailler ou d'effectuer ses activités quotidiennes. Si un syndrome main-pied de grade 2 ou 3 survient, l'administration de capécitabine doit être interrompue jusqu'à disparition des symptômes ou régression à une intensité de grade 1. Après un syndrome main-pied de grade 3, les doses ultérieures de capécitabine devront être diminuées. Lorsque capécitabine et cisplatine sont associés, l'utilisation de la vitamine B6 (pyridoxine) en traitement symptomatique ou en traitement prophylactique secondaire du syndrome main-pied n'est pas recommandée, car les publications montrent qu'elle peut diminuer l'efficacité du cisplatine.

Cardiotoxicité :

Des manifestations cardiotoxiques ont été associées au traitement par les fluoropyrimidines, à type d'infarctus du myocarde, angor, troubles du rythme, choc cardiogénique, mort subite et anomalies électrocardiographiques (telles que de très rares cas d'allongement de l'intervalle QT). Ces effets indésirables peuvent être plus fréquents chez les patients ayant des antécédents de coronaropathies. Des cas d'arythmie cardiaque (tels que fibrillation ventriculaire, torsades de pointe et bradycardie), d'angor, d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque et de cardiomyopathie ont été rapportés chez des patients traités par la capécitabine. Il convient d'être prudent chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque significative, de troubles du rythme ou d'angine de poitrine (voir rubrique Effets indésirables).

Hypo-ou hypercalcémie :

Une hypo- ou une hypercalcémie a été rapportée au cours du traitement par capécitabine. La prudence est recommandée chez les patients présentant une hypo- ou une hypercalcémie préexistante (voir rubrique Effets indésirables).

Atteinte du système nerveux central ou périphérique :

La prudence doit être observée en cas d'atteinte du système nerveux central ou périphérique : métastases cérébrales ou neuropathie par exemple (voir rubrique Effets indésirables).

Diabète sucré ou troubles électrolytiques :

La prudence doit être de rigueur chez les patients atteints de diabète sucré ou présentant des troubles électrolytiques car ceux-ci peuvent être aggravés lors du traitement par la capécitabine.

Anticoagulant coumarinique :

Dans une étude d'interaction avec administration d'une dose unique de warfarine, il y a eu une augmentation significative de l'Aire Sous la Courbe (AUC) moyenne de S-warfarine (+57 %). Ces résultats suggèrent une interaction, probablement due à une inhibition de l'isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 par la capécitabine. Les paramètres de la coagulation (INR ou TP) des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants coumariniques doivent être surveillés régulièrement et la dose d'anticoagulants ajustée en conséquence (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Insuffisance hépatique :

En l'absence de données d'efficacité et de tolérance chez les insuffisants hépatiques, la capécitabine doit être administrée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, qu'il y ait présence ou non de métastases hépatiques. L'administration de capécitabine. doit être interrompue lorsque sont observées des élévations de la bilirubine liées au traitement 3 fois supérieures aux valeurs normales ou des élévations des transaminases hépatiques (ASAT, ALAT) liées au traitement 2,5 fois supérieures aux valeurs normales. Le traitement par capécitabine en monothérapie peut être repris lorsque le taux de bilirubine est ≤ à 3 fois la normale ou le taux de transaminases hépatiques ≤ à 2,5 fois la normale.

Insuffisance rénale :

Comparée à la population globale, l'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance à la créatinine : 30-50 ml/min) est augmentée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Contre-indications).

Ce médicament contenant du lactose anhydre comme excipient, il ne doit pas être administré aux patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose/galactose.

Alerte ANSM du 19/12/2013 :


• De très rares cas de réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), dont certains d’issue fatale, ont été rapportés lors de traitement par capécitabine.

• Les professionnels de santé doivent être avertis que de telles réactions sont possibles, et doivent arrêter le traitement par capécitabine immédiatement en cas de survenue.

• La capécitabine doit être définitivement arrêtée chez les patients qui présentent une réaction cutanée sévère pendant le traitement.

• Les patients doivent être informés de la survenue possible de ces réactions cutanées et avertis de la nécessité de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de tout symptôme de réaction cutanée sévère.

Interactions avec d'autres médicaments

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Interactions avec d'autres médicaments :

Anticoagulants coumariniques :

Des altérations des paramètres de la coagulation et/ou des saignements ont été rapportés chez des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants dérivés de la coumarine, comme la warfarine et la phenprocoumone. Les effets sont survenus dans les jours voire les mois suivant le début du traitement par capécitabine et dans quelques cas dans le mois suivant l'arrêt du traitement.

Dans une étude clinique d'interaction pharmacocinétique, après une dose unique de 20 mg de warfarine, un traitement par capécitabine a augmenté l'AUC de S-warfarine de 57 % avec une augmentation de 91 % de la valeur de l'International Normalized Ratio (INR). Du fait que le métabolisme de la R-warfarine n'a pas été affecté, ces résultats indiquent que la capécitabine diminue la régulation de l'isoenzyme 2C9, mais n'a pas d'effet sur les isoenzymes 1A2 et 3A4. Les paramètres de la coagulation (TP ou INR) des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants dérivés de la coumarine doivent être surveillés régulièrement et la dose d'anticoagulants ajustée en conséquence.

Phénytoïne :

U ne augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne entraînant des symptômes d'intoxication à la phénytoïne a été rapportée dans des cas isolés lors de l'administration concomitante de capécitabine et de phénytoïne. Un contrôle régulier des patients prenant de façon concomitante de la phénytoïne avec de la capécitabine doit être effectué afin de surveiller l'augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne.

Acide folinique :

Une étude de l'association capécitabine-acide folinique a montré que l'acide folinique n'exerce aucun effet important sur la pharmacocinétique de la capécitabine et de ses métabolites. L'acide folinique influe cependant sur la pharmacodynamie de la capécitabine, dont la toxicité peut être augmentée par l'acide folinique : la dose maximale tolérée (DMT) de capécitabine seule, en traitement intermittent, est de 3000 mg/m² par jour, alors qu'elle n'est que de 2000 mg/m² par jour, lorsqu'il est associé avec l'acide folinique (30 mg x 2/jour par voie orale).

Sorivudine et apparentés :

Une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la sorivudine et le 5-FU a été décrite. Elle résulte de l'inhibition de la dihydro-pyrimidine déshydrogénase par la sorivudine. Cette interaction qui peut entraîner l'augmentation de la toxicité fluoropyrimidinique est potentiellement fatale. En conséquence, la capécitabine ne doit pas être administrée en même temps que la sorivudine ou apparentés, telle que la brivudine (voir rubrique Contre-indications). Un minimum de 4 semaines doit être observé entre la fin du traitement par la sorivudine ou apparentés, tels que la brivudine, et le début du traitement par capécitabine.

Antiacides :

L'effet d'un antiacide contenant de l'hydroxyde d'aluminium et de l'hydroxyde de magnésium sur la pharmacocinétique de la capécitabine a été étudié. Les concentrations plasmatiques de capécitabine et de l'un de ses métabolites (5'-DFCR) ont légèrement augmenté ; aucun effet n'a été constaté sur les trois métabolites majeurs (5'-DFUR, 5-FU et FBAL).

Allopurinol :

Des interactions entre le 5-FU et l'allopurinol ont été observées avec une diminution possible de l'efficacité du 5-FU. L'administration concomitante de l'allopurinol avec la capécitabine doit être évitée.

Interaction avec le cytochrome P-450 :

Pour les interactions potentielles avec les isoenzymes 1A2, 2C9 et 3A4, se reporter aux interactions avec les anticoagulants coumariniques.

Interféron alpha :

Associé à l'interféron alpha-2a (3 MUI/m² par jour), la DMT de la capécitabine était de 2000 mg/m² par jour, alors qu'elle était de 3000 mg/m² par jour lorsque la capécitabine était utilisée seule.

Radiothérapie :

La DMT de la capécitabine administré en monothérapie, avec un schéma intermittent, est de 3000 mg/m² par jour, alors qu'en association à la radiothérapie pour le cancer rectal, la DMT de la capécitabine est de 2000 mg/m² par jour administré soit en schéma continu, soit quotidiennement du lundi au vendredi pendant une cure de radiothérapie de 6 semaines.

Oxaliplatine :

Aucune différence cliniquement significative d'exposition à la capécitabine ou à ses métabolites, au platine libre ou au platine total n'a été observée lorsque la capécitabine a été administrée en association à l'oxaliplatine avec ou sans bevacizumab.

Bevacizumab :

Il n'y a pas eu d'effet cliniquement significatif du bevacizumab sur les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ou de ses métabolites, en présence d'oxaliplatine.

Interaction avec l'alimentation :

Dans tous les essais cliniques, les patients devaient prendre la capécitabine dans les 30 minutes suivant un repas. Les données actuelles de tolérance et d'efficacité étant fondées sur une telle administration, il est recommandé de prendre la capécitabine selon ce schéma. La prise de nourriture diminue l'absorption de la capécitabine (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Il convient de recommander aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse au cours du traitement par capécitabine. En cas de grossesse survenue sous capécitabine, les risques potentiels pour le foetus doivent être expliqués.

Grossesse

Il n'existe pas d'étude sur la capécitabine chez la femme enceinte ; toutefois on peut supposer que la capécitabine administrée chez la femme enceinte pourrait entraîner des effets nocifs chez le foetus. Lors d'études de la toxicité au cours de la reproduction chez l'animal, l'administration de capécitabine a provoqué une mortalité embryonnaire et des effets tératogènes. Ces effets observés sont attendus pour les dérivés de la fluoropyrimidine. La capécitabine est contre-indiquée au cours de la grossesse.

Allaitement

Le passage de la capécitabine dans le lait maternel n'est pas connu. Des quantités importantes de capécitabine et de ses métabolites ont été retrouvées dans le lait de souris allaitantes. L'allaitement doit être interrompu en cas de traitement par la capécitabine.

Effet sur la conduite de véhicules

La capécitabine a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La capécitabine peut provoquer des sensations de vertige, de fatigue et des nausées.

Comment ça marche ?

Les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ont été évalués dans l'intervalle posologique compris entre 502 et 3514 mg/m2/jour. Les paramètres de la capécitabine, des 5'-désoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR) et 5'-désoxy-5-fluorouridine (5'-DFUR) mesurés aux jours 1 et 14 étaient identiques. Au jour 14, l 'AUC du 5-FU était augmentée de 30 à 35 %. La diminution de l'exposition systémique au 5-FU n'est pas proportionnelle à la diminution de la dose de capécitabine, elle est plus importante en raison de la pharmacocinétique non linéaire du métabolite actif.

Absorption :

Après administration orale, la capécitabine est rapidement et largement absorbée, puis transformée de façon importante en ses métabolites : 5'-DFCR et 5'-DFUR. L'administration avec des aliments diminue le taux d'absorption de la capécitabine, mais n'a que peu d'effet sur l'ASC du 5'-DFUR et l'AUC du métabolite ultérieur, le 5-FU. A J14, à la dose de 1250 mg/m2, le produit étant administré après un repas, les pics de concentration plasmatique (Cmax en µg/ml) de la capécitabine, des 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU et FBAL étaient respectivement de 4,67 ; 3,05 ; 12,1 ; 0,95 et 5,46. Le délai d'obtention des pics de concentration plasmatique (Tmax en heures) était respectivement de 1,50 ; 2 ; 2 ; 2 et 3,34. Les valeurs de l'AUC 0-∞ en µg.h/ml étaient respectivement de 7,75 ; 7,24 ; 24,6 ; 2,03 et 36,3.

Liaison aux protéines :

Les études in vitro avec du plasma humain ont montré que la capécitabine, les 5'-DFCR, 5'-DFUR et 5-FU sont liés aux protéines, principalement à l'albumine, respectivement à 54 %, 10 %, 62 % et 10 %.

Métabolisme :

La capécitabine est d'abord métabolisée par la carboxylestérase hépatique en 5'-DFCR qui est ensuite converti en 5'-DFUR par la cytidine désaminase, principalement localisée dans le foie et les tissus tumoraux. L'activation catalytique du 5'-DFUR se déroule ensuite sous l'action de la thymidine phosphorylase (ThyPase). Les enzymes impliquées dans l'activation catalytique se trouvent dans les tissus tumoraux, mais aussi dans les tissus sains, bien qu'habituellement à des taux moindres. La biotransformation enzymatique séquentielle de la capécitabine en 5-FU conduit à des concentrations plus élevées dans les cellules tumorales. Dans le cas des tumeurs colorectales, la formation du 5-FU apparaît localisée en grande partie dans le stroma des cellules tumorales. Après l'administration orale de capécitabine à des patients présentant un cancer colorectal, le ratio de la concentration du 5-FU dans les tumeurs colorectales par rapport à la concentration dans les tissus voisins était de 3,2 (valeurs extrêmes 0,9 à 8,0). Le ratio tumeur/plasma de la concentration du 5-FU

était de 21,4 (valeurs extrêmes 3,9 à 59,9 ; n = 8), alors que le ratio tissus sains/plasma était de 8,9 (valeurs extrêmes 3,0 à 25,8 ; n = 8). L'activité thymidine phosphorylase mesurée était 4 fois plus élevée dans la tumeur colorectale primitive que dans le tissu sain voisin. Selon les études immuno-histochimiques, la thymidine phosphorylase apparaît localisée en grande partie dans le stroma des cellules tumorales.

Le 5-FU est ensuite catabolisé par l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5 fluorouracil (FUH2) beaucoup moins toxique. La dihydropyrimidinase clive le noyau pyrimidine pour donner l'acide 5-fluorouréidopropionique (FUPA). Finalement la β-uréidopropionase clive le FUPA en α-fluoro-β-alanine (FBAL) qui est éliminé dans l'urine. L'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) constitue l'étape limitante. Un déficit en DPD peut conduire à une augmentation de la toxicité de la capécitabine (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Élimination :

Les demi-vies d'élimination (t1/2 en heures) de la capécitabine, des 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU et FBAL étaient respectivement de 0,85 ; 1,11 ; 0,66 ; 0,76 et 3,23. La capécitabine et ses métabolites sont excrétés essentiellement dans les urines ; 95,5 % de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines. L'excrétion fécale est minimale (2,6 %). Le métabolite principal éliminé dans les urines est le FBAL qui représente 57 % de la dose administrée. Environ 3 % de la dose administrée sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.

Traitement associé :

Une étude de phase I évaluant l'effet de capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel et réciproquement, n'a démontré aucun effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel (Cmax et AUC) ni d'effet du docétaxel ou du paclitaxel sur la pharmacocinétique du 5'DFUR.

Pharmacocinétique chez des populations particulières :

Une analyse de la pharmacocinétique a été réalisée chez 505 patients présentant un cancer colorectal après l'administration de capécitabine à la posologie de 1250 mg/m² deux fois par jour. Sexe, présence ou absence de métastases hépatiques avant traitement, score de Karnofsky, bilirubine totale, sérum-albumine, ASAT ou ALAT, n'ont eu aucun effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR, du 5-FU et du FBAL.

Patients présentant une insuffisance hépatique due à des métastases hépatiques :

 D'après les résultats d'une étude pharmacocinétique chez des patients cancéreux présentant une insuffisance hépatique légère à modérée à la suite de métastases hépatiques, la biodisponibilité de la capécitabine et l'exposition au 5-FU peuvent être augmentées en comparaison aux patients dont la fonction hépatique est normale. On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique sur les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Patients présentant une insuffisance rénale :

D'après les résultats d'une étude pharmacocinétique chez des patients cancéreux présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, la clairance à la créatinine n'a aucune influence évidente sur la pharmacocinétique du produit intact et du 5-FU. La clairance à la créatinine a une influence sur l'exposition systémique au 5'-DFUR (35 % d'augmentation dans l'AUC lorsque la clairance à la créatinine diminue de 50 %) et du FBAL (114 % d'augmentation dans l'AUC lorsque la clairance à la créatinine diminue de 50 %). FBAL est un métabolite sans activité anti-proliférative.

Patients âgés :

D'après les résultats de l'analyse pharmacocinétique d'une population avec une large fourchette d'âges (27 à 86 ans) et incluant 234 patients âgés de 65 ans au moins (46 %), l'âge n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR et du 5-FU. L'AUC du FBAL a augmenté avec l'âge (une augmentation de 20 % de l'âge entraîne une augmentation de 15 % de l'AUC du FBAL). Cette augmentation est probablement due à une modification de la fonction rénale.

Facteurs ethniques :

Suite à l'administration orale de 825 mg/m² de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours, les patients japonais (n = 18) ont eu une diminution de la Cmax d'environ 36 % et une diminution de l'AUC de 24 % de la capécitabine par rapport aux patients caucasiens (n = 22). Les patients japonais ont également eu une diminution de la Cmax d'environ 25 % et une diminution de l'AUC de 34 % pour le FBAL par rapport aux patients caucasiens. La pertinence clinique de ces différences est inconnue. Aucune différence significative dans l'exposition aux autres métabolites (5'-DFCR, 5'-DFUR et 5-FU) n'est intervenue.