publicité

publicité

Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

CRESTOR 5 mg

Conditionnement modifié ou retiré de la vente depuis le 22.09.2009

Médicament générique du Classe thérapeutique: Métabolisme et nutrition
principes actifs: Rosuvastatine
laboratoire: Astrazeneca

Comprimé pelliculé
Boîte de 84
Toutes les formes
49,65€* (remboursé à 65%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 50,47 €

Précautions d'emploi

EFFETS RENAUX :
- Une protéinurie, détectée par bandelette urinaire et principalement d'origine tubulaire, a été observée chez les patients traités par de fortes doses de CRESTOR, en particulier à la dose de 40 mg.
- Elle est, dans la plupart des cas, transitoire ou intermittente. Cette protéinurie n'apparaît pas être un facteur prédictif d'une affection rénale aiguë ou évolutive (voir rubrique effets indésirables).
- Le taux de notification d'événements rénaux sérieux depuis la mise sur le marché est plus élevé à la dose de 40 mg.
- Des tests fonctionnels rénaux devront être envisagés régulièrement au cours du suivi des patients traités par une dose de 40 mg.
EFFETS MUSCULAIRES :
- Des effets musculaires tels que des myalgies, des myopathies et rarement des rhabdomyolyses ont été observés chez des patients traités par CRESTOR à toutes les doses, en particulier aux doses > 20 mg.
- De très rares cas de rhabdomyolyses ont été rapportés lors de l'utilisation d'ézétimibe en association avec les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Une interaction pharmacodynamique ne peut pas être exclue (voir rubrique interactions) et toute précaution doit être prise lors d'une utilisation associée. Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, le taux de notification de rhabdomyolyses associé à CRESTOR depuis la mise sur le marché est plus élevé à la dose de 40 mg.
- Dosage de la créatine phosphokinase (CPK) :
Le dosage des CPK ne doit pas être pratiqué après un effort musculaire intense ou en présence d'une autre cause possible d'élévation des CPK qui pourrait fausser l'interprétation des résultats. Si le taux de CPK initial est significativement élevé (supérieur à 5 fois la normale), le taux devra être recontrôlé dans les 5 à 7 jours suivants. Si le taux initial de CPK > 5 fois la normale est confirmé, le traitement ne devra pas être débuté.
- Avant le traitement :
. CRESTOR, comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, sera prescrit avec précaution chez les patients présentant des facteurs prédisposants de myopathie/rhabdomyolyse.
. Ces facteurs incluent :
* insuffisance rénale,
* hypothyroïdie,
* antécédents personnels ou familiaux de maladie musculaire génétique,
* antécédents personnels d'atteinte musculaire avec un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase ou avec un fibrate,
* consommation excessive d'alcool,
* âge > 70 ans,
* situations favorisant une élévation des taux plasmatiques de rosuvastatine (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques),
* association aux fibrates.
. Dans ces situations, il est nécessaire de bien évaluer l'intérêt du traitement et de surveiller le patient au plan clinique. Si le taux initial de CPK est significativement élevé (supérieur à 5 fois la normale), le traitement ne doit pas être débuté.
- Pendant le traitement :
. Il convient de demander au patient de signaler immédiatement tout symptôme musculaire inexpliqué, à type de douleurs, fatigue musculaire, crampes, particulièrement si elles sont associées à des malaises ou de la fièvre.
. Un dosage des CPK doit être pratiqué chez ces patients. Le traitement sera interrompu en cas d'élévation importante des CPK (supérieure à 5 fois la normale) ou en cas de symptomatologie musculaire importante avec gêne fonctionnelle quotidienne (même si les CPK sont inférieures à 5 fois la normale).
. Si les symptômes disparaissent et que le taux de CPK revient à la normale, la réintroduction de CRESTOR ou d'un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase, à la dose la plus faible pourra être envisagée sous surveillance clinique attentive.
. En l'absence de signes cliniques, la surveillance systématique des CPK n'est pas nécessaire.
. Durant les études cliniques, il n'a pas été mis en évidence d'augmentation des effets musculaires chez quelques patients traités par CRESTOR en association à d'autres traitements.
. Cependant, une augmentation de l'incidence des cas de myosites et de myopathies a été observée chez des patients traités par des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase en association avec des fibrates dont le gemfibrozil, la ciclosporine, l'acide nicotinique, les antifongiques azolés, les inhibiteurs de la protéase et les macrolides.
. Le gemfibrozil augmente le risque de myopathie quand il est associé à certains inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. L'association de CRESTOR et du gemfibrozil n'est donc pas recommandée. Le bénéfice obtenu de l'association de CRESTOR avec les fibrates ou la niacine sur les paramètres lipidiques sera évalué en fonction du risque potentiel de telles associations. La dose de 40 mg est contre-indiquée en cas d'association aux fibrates (voir rubriques interactions et effets indésirables).
. CRESTOR ne doit pas être utilisé en cas de survenue de symptômes graves, aigus suggérant une myopathie ou prédisposant à l'apparition d'une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (ex. infection aiguë sévère, hypotension, intervention chirurgicale majeure, traumatisme, troubles métaboliques, électrolytiques ou endocriniens sévères ou épilepsie non contrôlée).
EFFETS HEPATIQUES :
- Comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, CRESTOR doit être utilisé avec précaution chez les patients consommant d'importantes quantités d'alcool et/ou présentant des antécédents de maladie hépatique.
- Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant le début du traitement et 3 mois après. Une élévation des transaminases supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale doit conduire à l'arrêt du traitement ou à une diminution de la dose. Le taux de notification d'événements hépatiques sérieux (consistant principalement à une augmentation des transaminases hépatiques) depuis la mise sur le marché est plus élevé à la dose de 40 mg.
- Chez les patients avec une hypercholestérolémie secondaire à une hypothyroïdie ou à un syndrome néphrotique, la pathologie sous-jacente devra être traitée avant tout démarrage d'un traitement par CRESTOR.
RACE :
Les études de pharmacocinétique montrent une augmentation de l'exposition chez des sujets asiatiques comparativement aux caucasiens (voir rubriques contre-indications et propriétés pharmacocinétiques).
INHIBITEURS DE PROTEASES :
L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de protéases n'est pas conseillée (voir rubrique interactions).
- Grossesse : les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures de contraception adéquates.

Interactions avec d'autres médicaments

- Ciclosporine :
Lors de l'administration concomitante de CRESTOR et de ciclosporine, les valeurs de l'ASC de la rosuvastatine sont en moyenne 7 fois plus élevées que celles observées chez le volontaire sain (voir rubrique contre-indications).
L'administration concomitante de ciclosporine et de CRESTOR ne modifie pas les concentrations plasmatiques de la ciclosporine.
- AntiVitamine K :
Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, l'initiation du traitement ou l'augmentation de la posologie de CRESTOR chez les patients traités par AVK (par exemple la warfarine ou un autre anticoagulant coumarinique) peut entraîner une augmentation de l'INR.
L'arrêt de CRESTOR ou la baisse de sa posologie peut entraîner une diminution de l'INR. Dans ces conditions, une surveillance de l'INR est recommandée.
- Gemfibrozil et autres hypolipémiants :
L'association de CRESTOR et du gemfibrozil, augmente la concentration maximale et l'ASC (multipliées par deux) de la rosuvastatine (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
Sur la base de données d'études d'interactions spécifiques, aucune interaction pharmacocinétique significative avec le fénofibrate n'est attendue ; cependant une interaction pharmacodynamique peut survenir.
Le gemfibrozil, le fénofibrate et les autres fibrates ou la niacine (acide nicotinique) à des doses hypolipémiantes (doses > = à 1 g/jour), administrés en association avec certains inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase augmentent le risque de myopathie, probablement parce qu'ils sont eux-mêmes à l'origine d'une myopathie lorsqu'ils sont administrés seuls. La dose de 40 mg est contre-indiquée lors de l'association aux fibrates (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi). Ces patients doivent aussi débuter leur traitement avec la dose de 5 mg.
- Ezétimibe :
L'association de CRESTOR et de l'ézétimibe n'entraîne pas de modification de l'ASC ni de la concentration maximale des deux médicaments. Cependant, une interaction pharmacodynamique au regard des effets indésirables entre CRESTOR et l'ézétimibe ne peut pas être exclue (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Inhibiteurs de protéases :
Bien que le mécanisme exact d'interaction n'ait pas été élucidé, une utilisation concomitante d'inhibiteurs de protéases peut augmenter fortement l'exposition à la rosuvastatine.
Au cours d'une étude de pharmacocinétique conduite chez des volontaires sains, l'administration concomitante de la rosuvastatine 20 mg à une association de deux inhibiteurs de protéases (400 mg de lopinavir / 100 mg de ritonavir) a entraîné, à l'état d'équilibre, une augmentation de l'ASC0-24 et de la Cmax de la rosuvastatine, respectivement d'environ 2 et 5 fois leur valeur. Par conséquent, l'utilisation concomitante de rosuvastatine et d'inhibiteurs de protéases n'est pas conseillée chez des patients infectés par le VIH (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Anti-acides :
La prise concomitante de CRESTOR et d'un anti-acide contenant un hydroxyde d'aluminium et de magnésium entraîne une diminution de la concentration plasmatique de rosuvastatine d'environ 50%. Cet effet diminue si l'anti-acide est administré 2 heures après CRESTOR. La signification clinique de cette interaction n'a pas été étudiée.
- Erythromycine :
L'utilisation concomitante de CRESTOR et d'érythromycine entraîne une diminution de 20% de l'ASC (0-t) et une diminution de 30% de la concentration maximale de rosuvastatine.
Cette interaction peut être due à une augmentation de la motilité intestinale induite par l'érythromycine.
- Contraception orale / traitement hormonal substitutif (THS) :
L'utilisation concomitante de CRESTOR et d'une contraception orale entraîne une augmentation de l'ASC de l'éthinylestradiol et du norgestrel (respectivement de 26% et 34%). Ces augmentations de taux plasmatiques doivent être prises en compte lors du choix de la dose du contraceptif oral. Bien qu'il n'existe pas de données pharmacocinétiques disponibles pour des sujets traités simultanément par CRESTOR et un THS, un effet similaire ne peut être exclu.
Cette association a été cependant largement utilisée chez des femmes au cours des essais cliniques et a été bien tolérée.
- Autres médicaments :
Sur la base des données d'études d'interactions spécifiques, aucune interaction cliniquement significative avec la digoxine n'est attendue.
- Cytochrome P450 :
Les résultats des études in vitro et in vivo montrent que la rosuvastatine n'est ni un inhibiteur ni un inducteur des iso-enzymes du cytochrome P450. De plus, la rosuvastatine est un substrat mineur pour ces iso-enzymes. Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée avec le fluconazole (inhibiteur du CYP2C9 et CYP3A4) ou le kétoconazole (inhibiteur du CYP2A6 et CYP3A4). L'administration concomitante d'itraconazole (inhibiteur du CYP3A4) et de rosuvastatine entraîne une augmentation de 28% de l'ASC de la rosuvastatine ; cette faible augmentation n'étant pas considérée comme cliniquement significative. Par conséquent, aucune interaction résultant du métabolisme via le cytochrome P450 n'est attendue.

Grossesse et allaitement

CRESTOR est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.
Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures de contraception adéquates.
Le cholestérol et ses dérivés étant essentiels au développement du foetus, le risque potentiel de l'inhibition de l'HMG-CoA réductase prime sur le bénéfice attendu d'un traitement par statine lors d'une grossesse. Les études sur l'animal mettent en évidence une toxicité limitée sur la reproduction (voir rubrique données de sécurité précliniques).
En cas de découverte d'une grossesse pendant le traitement, celui-ci doit être interrompu immédiatement.
Chez le rat, la rosuvastatine est excrétée dans le lait. Dans l'espèce humaine, il n'y a pas de données concernant le passage de la rosuvastatine dans le lait maternel (voir rubrique contre-indications).

Effet sur la conduite de véhicules

Aucune étude n'a été réalisée pour déterminer l'effet de CRESTOR sur l'aptitude à utiliser ou conduire des véhicules. Cependant, sur la base des propriétés pharmacodynamiques de CRESTOR, aucun effet n'est attendu. Lors de l'utilisation de véhicule ou de la conduite de machine, la survenue possible de vertiges doit être prise en compte.

Comment ça marche ?

ABSORPTION :
Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales de rosuvastatine sont atteintes en 5 heures environ. La biodisponibilité absolue est approximativement de 20%.
DISTRIBUTION :
La rosuvastatine est majoritairement captée par le foie, qui est l'organe principal de la synthèse du cholestérol et de la clairance de LDL-C. Le volume de distribution est d'environ 134 litres. Approximativement 90% de rosuvastatine sont liés aux protéines plasmatiques et principalement à l'albumine.
METABOLISME :
- La rosuvastatine subit un métabolisme limité (approximativement 10%).
- Les études de métabolisme in vitro utilisant des hépatocytes humains montrent que la rosuvastatine est un substrat mineur des cytochromes P450. Le CYP2C9 est le principal iso-enzyme impliqué avec, dans une moindre mesure, le 2C19, le 3A4 et le 2D6. Les principaux métabolites identifiés sont les métabolites N-desméthyl et lactone.
- Le métabolite N-desméthyl est approximativement 50% moins actif que la rosuvastatine alors que la lactone est considérée comme cliniquement inactive.
- La rosuvastatine est responsable de plus de 90% de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase circulante.
EXCRETION :
- Environ 90% de la dose de rosuvastatine sont excrétés sous forme inchangée dans les selles (fraction absorbée et non absorbée de la substance active), le reste étant excrété dans les urines. Approximativement 5% sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.
- La 1/2 vie d'élimination plasmatique est d'environ 19 heures et n'augmente pas avec les fortes doses. La moyenne géométrique de la clairance plasmatique est approximativement de 50 L/heure (coefficient de variation de 21,7%). Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, le passage hépatique implique le transporteur membranaire OATP-C. Ce transporteur joue un rôle important dans l'élimination hépatique de la rosuvastatine.
LINEARITE :
L'exposition systémique à la rosuvastatine augmente en fonction de la dose. Il n'y a pas de changement des paramètres pharmacocinétiques après une administration quotidienne répétée.
POPULATIONS PARTICULIERES :
- Age et sexe : pas d'effet clinique significatif sur la pharmacocinétique de la rosuvastatine.
- Race : les études de pharmacocinétique montrent une multiplication par 2 environ de l'ASC médiane et de la Cmax chez les asiatiques (Japonais, Chinois, Philippins, Vietnamiens et Coréens) comparativement aux caucasiens. Une augmentation de 1,3 de l'ASC médiane et de la Cmax a été montrée chez les Indiens. Une analyse de pharmacocinétique de population n'a démontré aucune différence cliniquement significative entre les populations caucasiennes et noires.
- Insuffisance rénale : dans une étude incluant des patients avec différents degrés d'insuffisance rénale, une altération légère à modérée de la fonction rénale n'a pas d'effet sur les concentrations plasmatiques de rosuvastatine ou de N-desméthyl. Cependant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) entraîne une multiplication par 3 des concentrations plasmatiques et une multiplication par 9 de la concentration du métabolite N-desméthyl comparées à celles des volontaires sains.
Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de la rosuvastatine chez les sujets hémodialysés étaient approximativement 50% plus élevées que chez les volontaires sains.
- Insuffisance hépatique : dans une étude avec des patients présentant différents degrés d'insuffisance hépatique, il n'a pas été démontré d'augmentation des concentrations de rosuvastatine chez les sujets présentant un score de Child-Pugh de 7 ou inférieur. Cependant, chez deux sujets présentant des scores de Child-Pugh de 8 et 9, une augmentation de l'exposition systémique au moins double de celle des sujets avec des scores de Child-Pugh inférieurs a été observée. Il n'existe pas de données chez les sujets ayant un score de Child-Pugh supérieur à 9.