Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

DAKLINZA 30 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Gastro-Entéro-Hépatologie
principes actifs: Daclatasvir
laboratoire: Bristol-Myers Squibb Eeig

Comprimé pelliculé
Boîte de 28 Plaquettes thermoformées de 1
Toutes les formes

Précautions d'emploi

Daklinza ne doit pas être administré en monothérapie. Daklinza doit être administré en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'infection à VHC chronique (voir rubriques Indications thérapeutiques et Posologie et mode d'administration).

G énéralités

La s écurité et l'efficacité de l'association de Daklinza et du sofosbuvir ont été évaluées dans une étude sur un nombre limité de patients dans laquelle n'ont pas été inclus de patients cirrhotiques. D'autres études cliniques avec cette association sont en cours.

Activit é selon le génotype

Pour les associations recommand ées selon les différents génotypes, voir rubrique Posologie et mode d'administration. En ce qui concerne les r ésultats virologiques et cliniques par génotype, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques.

En raison de l 'experience limitée de l'utilisation de sofosbuvir en association avec Daklinza chez les patients de g énotype 1 avec une cirrhose compensée, il existe des incertitudes quant au schéma th érapeutique le plus approprié chez ces patients (durée de traitement, rôle de la ribavirine).

Du fait des limites de l 'étude pivot, de nombreuses incertitudes demeurent quant au schéma th érapeutique à utiliser dans le traitement de l'infection par le génotype 2 et 3 et sur la façon d'adapter le traitement en fonction des facteurs qui affectent potentiellement lar éponse virologique.

Bien quel 'association de Daklinza et du sofosbuvir n'ait pas été étudiée chez les patients infectés par un VHC de g énotype 4, en se basant sur l'activité antivirale in vitro et sur les données cliniques disponibles avec Daklinza associ é au peg-interféron et à la ribavirine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), il est attendu que cette association ait la m ême activité antivirale pour ce génotype que celle observée avec le g énotype 1.

Daklinzan 'a pas été étudié chez les patients infectés par un VHC de génotype 5 et 6, et aucune recommandation ne peut être formulée.

Maladieh épatique décompensée

La s écurité et l'efficacité de Daklinza dans le traitement des patients infectés par le VHC et ayant une maladieh épatique décompensée n'ont pas été établies.

Retraitement avec daclatasvir

L 'efficacité de Daklinza chez les patients ayant déjà été exposés à un inhibiteur de NS5A lors d'un traitement ant érieur n'a pas été encore établie.

Exigences relatives à la grossesse et la contraception

Daklinza ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. L 'utilisation d'une méthode de contraception hautement efficace doit être maintenue pendant 5 semaines apr ès la fin de traitement par Daklinza (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Lorsque Daklinza est utilis é en association avec la ribavirine, les contre-indications et mises en garde de ce m édicament sont applicables. Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été d émontrés dans toutes les espèces animales exposées à la ribavirine ; par conséquent, toutes les pr écautions doivent être prises pour éviter toute grossesse chez les patientes et les partenaires f éminines de patients (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine).

Patients greff és

La s écurité et l'efficacité de Daklinza dans le traitement de l'infection à VHC chez les patients avant, pendant ou apr ès une transplantation hépatique ou une autre greffe d'organe n'ont pas été établies.

Co-infection à VHC/VIH (virus de l'immunodéficience humaine)

La s écurité et l'efficacité de Daklinza dans le traitement de l'infection à VHC chez les patients co-infectés par le VIH n'ont pas été établies.

Co-infection à VHC/VHB (virus de l'hépatite B)

La s écurité et l'efficacité de Daklinza dans le traitement de l'infection à VHC chez les patients co-infectés par le VHB n'ont pas été étudiées.

Sujets âgés

Les donn ées cliniques chez des patients âgés (≥ 65 ans) sont limitées. Dans les études cliniques associant Daklinza au sofosbuvir ou au peg-interféron et à la ribavirine, aucune différence n'a été observée au niveau de la réponse entre les patients âgés et les patients plus jeunes.

Interactions avec les m édicaments

La co-administration de Daklinza avec d 'autres médicaments peut modifier la concentration de ces derniers et d'autres médicaments peuvent altérer la concentration du daclatasvir. Se référer à la rubrique Contre-indications pour la liste des médicaments contre-indiqués qui peuvent entraîner une perte potentielle de l'effet thérapeutique de Daklinza. Se référer à la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions pour les interactions médicamenteuses connues et autres interactions potentiellement significatives.

Populationp édiatrique

Daklinzan 'est pas recommandé chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans, car la sécurité et l 'efficacité de Daklinza n'ont pas été établies dans cette population.

Informations importantes concernant certains composants de Daklinza

Daklinza contient du lactose. Il ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Interactions avec d'autres médicaments

Traitements concomitants contre-indiqu és (voir rubrique Contre-indications)

Daklinza est contre-indiqu é en association avec des médicaments inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, comme par exemple, la ph énytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital, la rifampicine, la rifabutine, la rifapentine, la dexam éthasone à usage systémique, et le millepertuis (Hypericum perforatum), qui peuvent être à l'origine d'une diminution de l'exposition et d'une perte d'efficacité de Daklinza.

Interactions potentielles avec d'autres m édicaments

Le daclatasvir est un substrat du CYP3A4 et de la P-gp. Les inducteurs puissants ou mod érés du CYP3A4 et de la P-gp sont susceptibles de diminuer les taux plasmatiques et l'effet thérapeutique de daclatasvir. La co-administration avec des inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp est contre-indiquée alors qu'une adaptation posologique de Daklinza est recommandée quand il est co-administré avec des inducteurs modérés du CYP3A4 et de la P-gp (voir Tableau 3). Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent augmenter les taux plasmatiques de daclatasvir. Une adaptation posologique de Daklinza est recommandée quand il est co-administré avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir Tableau 3). Il est probable que la co-administration avec des médicaments inhibant l'activité de la P-gp ait un effet limité sur l'exposition au daclatasvir.

Le daclatasvir est un inhibiteur de la P-gp, des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP) 1B1, des transporteurs de cations organiaques (OCT)1 et de la prot éine de résistance du cancer du sein (BCRP). L'administration de Daklinza peut augmenter l'exposition systémique aux médicaments qui sont des substrats des P-gp, OATP 1B1, OCT1 ou BCRP, ce qui peut augmenter ou prolonger leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables. Des précautions sont nécessaires si le médicament a un index thérapeutique étroit (voir Tableau 3).

Daclatasvir est un tr ès faible inducteur du CYP3A4 et induit une diminution de 13% de l'exposition au midazolam. Cependant, s'agissant d'un effet limité, une adaptation posologique des substrats du CYP3A4 administrés de façon concomitante n'est pas nécessaire.

Pour plus d'informations sur les interactions m édicamenteuses des médicaments co-administrés, il convient de consulter les Résumés des Caractéristiques du Produit respectifs.

Tableau des interactions

Le Tableau 3 pr ésente des informations issues des études d'interactions médicamenteuses relatives à daclatasvir, incluant des recommandations cliniques pour des interactions médicamenteuses établies ou potentiellement significatives. L'augmentation cliniquement significative de la concentration est indiquée par le symbole " ", la diminution cliniquement significative par le symbole " ", l'absence de modification significative par le symbole " ↔ ". Les rapports de moyennes géométriques, si ces données sont disponibles, sont présentés avec leurs intervalles de confiance (IC) à 90 % entre parenthèses. Les études présentées dans le Tableau 3 ont été menées chez des volontaires sains adultes, sauf mention contraire. Le tableau n'est pas exhaustif.

Tableau 3 : Interactions avec les autres médicaments et recommandations posologiques

M édicaments par classes thérapeutiques

Interaction

Recommandations concernant la co-administration

ANTIVIRAUX, VHC

Inhibiteur nucl éotidique de la polymérase

Tableau 3 : Interactions avec les autres médicaments et recommandations posologiques

M édicaments par classes thérapeutiques

Interaction

Recommandations concernant la co-administration

Sofosbuvir 400 mg une fois par jour

(daclatasvir 60 mg une fois par jour)

Daclatasvir*

Aucune adaptation posologique de Daklinza ou du sofosbuvir n'est n écessaire.

ASC : 0,95 (0,82, 1,10)

Cmax : 0,88 (0,78, 0,99)

Cmin : 0,91 (0,71, 1,16)

Etude men ée chez des patients atteints d'une hépatite C chronique

GS-331007**

ASC : 1,0 (0,95, 1,08)

Cmax : 0,8 (0,77, 0,90)

Cmin : 1,4 (1,35, 1,53)

* La comparaison par rapport au daclatasvir a été effectuée à titre de référence historique (données de 3 études sur l'administration de daclatasvir 60 mg une fois par jour en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine).

** GS-331007 est le m étabolite circulant majeur de la pro-drogue du sofosbuvir.

Inhibiteurs de prot éase

Boc éprévir

Interaction non étudiée.

Pr évisible en raison d'une inhibition du CYP3A4 par le bocéprévir :

Daclatasvir

La dose de Daklinza doit être réduite à 30 mg une fois par jour en cas de co-administration avec le bocéprévir ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4.

Sim éprévir 150 mg une fois par jour

(daclatasvir 60 mg une fois par jour)

Daclatasvir

ASC : 1,96 (1,84, 2,10)

Aucune adaptation posologique de Daklinza ou du sim éprévir n'est nécessaire.

Cmax : 1,50 (1,39, 1,62)

Cmin : 2,68 (2,42, 2,98)

Sim éprévir

ASC : 1,44 (1,32, 1,56)

Cmax : 1.39 (1,27, 1,52)

Cmin : 1,49 (1,33, 1,67)

T élaprévir 500 mg toutes les 12h

(daclatasvir 20 mg une fois par jour)

Daclatasvir

ASC : 2,32 (2,06, 2,62)

Cmax : 1,46 (1,28, 1,66)

La dose de Daklinza doit être réduite à 30 mg une fois par jour en cas de co-administration avec le télaprévir ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4.

Télaprévir

ASC : 0,94 (0,84, 1,04)

Cmax : 1,01 (0,89, 1,14)

T élaprévir 750 mg toutes les 8h

(daclatasvir 20 mg une fois par jour)

Daclatasvir

ASC : 2,15 (1,87, 2,48)

Cmax : 1,22 (1,04, 1,44)

Télaprévir

ASC : 0,99 (0,95, 1,03)

Cmax : 1,02 (0,95, 1,09)

Inhibition du CYP3A4 par le t élaprévir

Autres antiviraux VHC

Peg-interf éron alfa 180 µg une fois par semaine et ribavirine 1000 mg ou 1200 mg/jour en deux prises

(daclatasvir 60 mg une fois par jour)

Daclatasvir

ASC : ↔

Cmax : ↔ ∗

Cmin : ↔ ∗

Aucune adaptation posologique de Daklinza, du peg-interf éron alfa ou de la ribavirine n'est nécessaire.

Peg-interféron alfa

Cmin : ↔ ∗

Étude menée chez des patients atteints d'hépatite C chronique

Ribavirine

ASC : 0,94 (0,80, 1,11)

Cmax : 0,94 (0,79, 1,11)

Cmin : 0,98 (0,82, 1,17)

* Les param ètres PK du daclatasvir administré en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine dans cette étude ont été similaires à ceux observés dans une étude dans laquelle des sujets infectés par le VHC ont reçu du daclatasvir en monothérapie pendant 14 jours. Les concentrations PK minimales du peg-interféron alfa chez les patients ayant reçu du peg-interféron alfa, de la ribavirine et du daclatasvir ont été comparables à celles observées chez les patients ayant reçu du peg-interféron alfa, de la ribavirine et un placebo.

ANTIVIRAUX, VIH ou VHB

Inhibiteurs de la prot éase

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour

(daclatasvir 20 mg une fois par jour)

Daclatasvir

ASC* : 2,10 (1,95, 2,26)

Cmax* : 1,35 (1,24, 1,47)

Cmin * : 3,65 (3,25, 4,11)

La dose de Daklinza doit être réduite à 30 mg une fois par jour en cas de co-administration avec l'atazanavir/ritonavir ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4.

Inhibition du CYP3A4 par le ritonavir

* Les r ésultats sont normalisés pour une dose de 60 mg.

Darunavir/ritonavir Lopinavir/ritonavir

Interaction non étudiée.

Pr évisible en raison d'une inhibition du CYP3A4 par l'inhibiteur de protéase :

Daclatasvir

Du fait du manque de donn ées, la co-administration de Daklinza avec le darunavir ou le lopinavir n'est pas recommandée.

Inhibiteurs nucl éosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI)

Fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg une fois par jour

(daclatasvir 60 mg une fois par jour)

Daclatasvir

ASC : 1,10 (1,01, 1,21)

Cmax : 1,06 (0,98, 1,15)

Cmin : 1,15 (1,02, 1,30)

Aucune adaptation posologique de Daklinza ou du t énofovir n'est nécessaire.

Ténofovir

ASC : 1,10 (1,05, 1,15)

Cmax : 0,95 (0,89, 1,02)

Cmin: 1,17 (1,10, 1,24)

Lamivudine

Zidovudine

Emtricitabine

Abacavir

Didanosine

Stavudine

Interaction non étudiée.

Prévisible :

Daclatasvir

INTI

Aucune adaptation posologique de Daklinza ou d'un INTI n'est n écessaire.

Inhibiteurs non nucl éosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)

Éfavirenz 600 mg une fois par jour

(daclatasvir 60 mg une fois par jour/120 mg une fois par jour)

Daclatasvir

ASC* : 0,68 (0,60, 0,78)

Cmax* : 0,83 (0,76, 0,92)

Cmin * : 0,41 (0,34, 0,50)

La dose de Daklinza doit être augmentée à 90 mg une fois par jour en cas de co-administration avec l'éfavirenz.

Induction du CYP3A4 par l' éfavirenz

* Les r ésultats sont normalisés pour une dose de 60 mg.

Etravirine

N évirapine

Interaction non étudiée.

Pr évisible en raison d'une induction du CYP3A4 par l'étravirine ou la névirapine ↓ Daclatasvir

Du fait du manque de donn ées, la co-administration de Daklinza avec l'étravirine ou la névirapine n'est pas recommandée.

Rilpivirine

Interaction non étudiée.

Pr évisible :

↔Daclatasvir

↔Rilpivirine

Aucune adaptation posologique de Daklinza ou de la rilpivirine n'est n écessaire.

Inhibiteurs d'int égrase

Ralt égravir

Dolut égravir

Interaction non étudiée.

Pr évisible :

↔Daclatasvir

↔Inhibiteur d'intégrase

Aucune adaptation posologique de Daklinza ou de l'inhibiteur d'int égrase n'est nécessaire.

Inhibiteur de fusion

Enfuvirtide

Interaction non étudiée.

Pr évisible :

↔Daclatasvir

↔Enfuvirtide

Aucune adaptation posologique de Daklinza ou de l'enfuvirtide n'est n écessaire.

Antagoniste du r écepteur CCR5

Maraviroc

Interaction non étudiée.

Pr évisible :

↔Daclatasvir

↔Maraviroc

Aucune adaptation posologique de Daklinza ou du maraviroc n'est n écessaire.

Potentialisateur pharmacocin étique

M édicaments contenant du Cobicistat

Interaction non étudiée.

Pr évisible en raison de l'inhibition du CYP3A4 par le cobicistat :

Daclatasvir

La dose de Daklinza doit être réduite à 30 mg une fois par jour quand il est co-administré avec le cobicistat ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4.

ANTI-ACIDES

Antagonistes des r écepteurs histaminiques H2

Famotidine 40 mg dose unique

(daclatasvir 60 mg dose unique)

↔Daclatasvir

ASC : 0,82 (0,70, 0,96)

Cmax : 0,56 (0,46, 0,67)

Cmin : 0,89 (0,75, 1,06)

Aucune adaptation posologique de Daklinza n'est n écessaire.

Augmentation du pH gastrique

Inhibiteurs de la pompe à protons

Om éprazole 40 mg une fois par jour

(daclatasvir 60 mg dose unique)

Daclatasvir

Aucune adaptation posologique de Daklinza n'est n écessaire.

ASC : 0,84 (0,73, 0,96)

Cmax : 0,64 (0,54, 0,77)

Cmin : 0,92 (0,80, 1,05)

Augmentation du pH gastrique

ANTI-BACTERIENS

Clarithromycine

T élithromycine

Interaction non étudiée.

Pr évisible en raison de l'inhibition du CYP3A4 par l'anti bactérien :

Daclatasvir

La dose de Daklinza doit être réduite à 30 mg une fois par jour quand il est co-administré avec la clarithromycine , la télithromycine ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4.

Erythromycine

Interaction non étudiée.

Pr évisible en raison de l'inhibition du CYP3A4 par l'anti bactérien :

Daclatasvir

L'administration de Daklinza avec de l' érythromycine peut conduire à une augmentation des concentrations du daclatasvir. La prudence est recommandée.

Azithromycine Ciprofloxacine

Interaction non étudiée.

Pr évisible :

↔Daclatasvir

Azithromycine or Ciprofloxacine

Aucune adaptation posologique de Daklinza, ou de l'azithromycine ou de la ciprofloxacine n'est n écessaire.

ANTICOAGULANTS

Dabigatran étexilate

Interaction non étudiée.

Pr évisible en raison d'une inhibition de la P-gp par le daclatasvir:

Dabigatran étexilate

Une surveillance de la tol érance est recommandée en cas d'initiation d'un traitement par Daklinza chez les patients recevant du dabigatran étexilate ou d'autres substrats intestinaux de la P-gp qui ont un index thérapeutique étroit.

Warfarine

Interaction non étudiée.

Pr évisible :

↔Daclatasvir

Warfarine

Aucun adaptation posologique de Daklinza ou de la warfarine n'est n écessaire.

ANTICONVULSANTS

Carbamaz épine

Oxcarbazépine

Phénobarbital

Phénytoïne

Interaction non étudiée.

Pr évisible en raison d'une induction du CYP3A4 par l'anticonvulsivant :

Daclatasvir

La co-administration de Daklinza avec la carbamaz épine, l'oxcarbazépine, le phénobarbital, la phénytoïne ou d'autres inducteurs puissants du CYP3A4 est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

ANTID ÉPRESSEURS

Inhibiteurs s électifs de la recapture de la sérotonine

Escitalopram 10 mg une fois par jour

(daclatasvir 60 mg une fois par jour)

Daclatasvir

Aucune adaptation posologique de Daklinza ou de l'escitalopram n'est n écessaire.

ASC : 1,12 (1,01, 1,26)

Cmax : 1,14 (0,98, 1,32)

Cmin : 1,23 (1,09, 1,38)

↔EscitaloDram

ASC : 1,05 (1,02, 1,08)

Cmax : 1,00 (0,92, 1,08)

Cmin : 1,10 (1,04, 1,16)

ANTIFONGIQUES

K étoconazole 400 mg une fois par jour

(daclatasvir 10 mg dose unique)

Daclatasvir

ASC : 3,00 (2,62, 3,44)

Cmax : 1,57 (1,31, 1,88)

La dose de Daklinza doit être diminuée à 30 mg une fois par jour en cas de co-administration avec le kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4.

Inhibition du CYP3A4 par le

k étoconazole

Itraconazole

Posaconazole

Voriconazole

Interaction non étudiée.

Pr évisible en raison d'une inhibition du CYP3A4 par l'antifongique :

Daclatasvir

Fluconazole

Interaction non étudiée.

Pr évisible en raison d'une inhibition

du CYP3A4 par l'antifongique :

Daclatasvir

↔Fluconazole

Des augmentations mod érées des concentrations de daclatasvir sont attendues, mais aucune adaptation posologique de Daklinza ou du fluconazole n'est nécessaire.

ANTIMYCOBACT ÉRIENS

Rifampicine 600 mg une fois par jour

(daclatasvir 60 mg dose unique)

Daclatasvir

ASC : 0,21 (0,19, 0,23)

Cmax : 0,44 (0,40, 0,48)

La co-administration de Daklinza avec la rifampicine, la rifabutine, la rifapentine ou d'autres inducteurs puissants du CYP3A4 est contre-indiqu ée (voir rubrique Contre-indications).

Induction du CYP3A4 par la

rifampicine

Rifabutine

Rifapentine

Interaction non étudiée.

Pr évisible en raison d'une induction du CYP3A4 par l'antimycobactérien :

Daclatasvir

M ÉDICAMENTS CARDIOVASCULAIRES

Antiarythmiques

Digoxine 0,125 mg une fois par jour

(daclatasvir 60 mg une fois par jour)

Digoxine

La digoxine doit être utilisée avec précaution en cas de co-administration avec Daklinza. Il convient de prescrire initialement la plus faible dose de digoxine. Les concentrations sériques de digoxine doivent être surveillées et utilisées pour adapter la posologie de la digoxine afin d'obtenir l'effet clinique souhaité.

ASC : 1,27 (1,20, 1,34)

Cmax : 1,65 (1,52, 1,80)

Cmin : 1,18 (1,09, 1,28)

Inhibition de la P-gp par le daclatasvir

Inhibiteurs des canaux calciques

Diltiazem

Nif édipine

Amlodipine

Interaction non étudiée.

Pr évisible en raison d'une inhibition du CYP3A4 par l'inhibiteur calcique :

Daclatasvir

L'administration de Daklinza avec l'un de ces inhibiteurs calciques peut conduire à une augmentation des concentrations de daclatasvir. La prudence est recommandée.

V érapamil

Interaction non étudiée.

Pr évisible en raison d'une inhibition du CYP3A4 et de la P-gp par le vérapamil : Daclatasvir

L'administration de Daklinza avec le v érapamil peut conduire à une augmentation des concentrations de daclatasvir. La prudence est recommandée.

CORTICOST ÉROIDES

Dexam éthasone à usage systémique

Interaction non étudiée.

Pr évisible en raison d'une induction du CYP3A4 par la dexaméthasone :

Daclatasvir

La co-administration de Daklinza avec la dexam éthasone à usage systémique ou d'autres inducteurs puissants du CYP3A4 est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

PRODUITS DE PHYTOTHÉRAPIE

Millepertuis ( Hypericum perforatum)

Interaction non étudiée.

Pr évisible en raison d'une induction du CYP3A4 par le millepertuis :

Daclatasvir

La co-administration de Daklinza avec le millepertuis ou d'autres inducteurs puissants du CYP3A4 est contre-indiqu ée (voir rubrique Contre-indications).

CONTRACEPTIFS HORMONAUX

Éthinyloestradiol 35 ug une fois par jour pendant 21 jours + norgestimate 0,180/0,215/0,250 mg une fois par jour pendant 7/7/7 jours

(daclatasvir 60 mg une fois par jour)

↔Éthinyloestradiol

ASC : 1,01 (0,95, 1,07)

Cmax : 1,11 (1,02, 1,20)

↔Norelgestromine

ASC : 1,12 (1,06, 1,17)

Cmax : 1,06 (0,99, 1,14)

↔Norgestrel

ASC : 1,12 (1,02, 1,23)

Cmax : 1,07 (0,99, 1,16)

Un contraceptif oral contenant 35 µg d' éthinyloestradiol et 0,180/0,215/0,250 mg de norgestimate est recommandé avec Daklinza. Les autres contraceptifs oraux n'ont pas été étudiés.

IMMUNOSUPPRESSEURS

Cyclosporine 400 mg dose unique

(daclatasvir 60 mg une fois par jour)

↔Daclatasvir
ASC : 1,40 (1,29, 1,53)
Cmax : 1,04 (0,94, 1,15)
Cmin : 1,56 (1,41, 1,71)

Quand Daklinza est co-administr é avec la cyclosporine, le tacrolimus, le sirolimus ou le mycophénolate mofétil, aucune adaptation posologique de l'un de ces médicaments n'est nécessaire.

↔Cyclosporine
ASC : 1,03 (0,97, 1,09)
Cmax : 0,96 (0,91, 1,02)

Tacrolimus 5 mg dose unique

(daclatasvir 60 mg une fois par jour)

↔Daclatasvir

ASC : 1,05 (1,03, 1,07)

Cmax : 1,07 (1,02, 1,12)

Cmin : 1,10 (1,03, 1,19)

↔Tacrolimus

ASC : 1,00 (0,88, 1,13)

Cmax : 1,05 (0,90, 1,23)

Sirolimus
Mycophénolate mofétil

Interaction non étudiée.

Pr évisible :

↔Daclatasvir

↔Immunosuppresseur

M ÉDICAMENTS HYPOLIPÉMIANTS

Inhibiteurs de l'HMG-CoA r éductase

Rosuvastatine 10 mg dose unique

(daclatasvir 60 mg une fois par jour)

Rosuvastatine

ASC : 1,58 (1,44, 1,74)

Cmax : 2,04 (1,83, 2,26)

Inhibition de l 'OATP 1B1 et de la BCRP par le daclatasvir

Des pr écautions sont nécessaires en cas de co-administration de Daklinza et de rosuvastatine ou d'autres substrats de l'OATP 1B1 ou de la BCRP.

Atorvastatine

Interaction non étudiée.

Pr évisible en raison d'une inhibition

de l'OATP1B1 et/ou de la BCRP par

daclatasvir :

de la concentration de la statine

Fluvastatine

Simvastatine

Pitavastatine

Pravastatine

ANALG ÉSIQUES NARCOTIQUES

Bupr énorphine/naloxone, 8/2 mg à 24/6 mg une fois par jour en dose individuelle*

(60 mg de daclatasvir une fois par jour)

↔Daclatasvir

Aucune adaptation posologique de Daklinza ou de la bupr énorphine n'est nécessaire.

ASC : ↔*

Cmax : ↔*

Cmin : ↔*

Buprénorphine

* évaluée chez des adultes présentant une dépendance aux opioïdes recevant un traitement d'entretien stable par buprénorphine/naloxone.

ASC : 1,31 (1,15, 1,48)

Cmax : 1,30 (1,03, 1,64)

Cmin : 1,20 (1,15, 1,48)

↔Norbuprénorphine

ASC : 1,62 (1,33, 1,96)

Cmax : 1,65 (1,38, 1,99)

Cmin : 1,46 (1,16, 1,83)

* Par rapport aux donn ées historiques.

M éthadone, 40-120 mg une fois par jour en dose individuelle*

(60 mg de daclatasvir une fois par jour)

↔Daclatasvir

ASC: ↔*

Cmax: ↔*

Cmin *

Aucune adaptation posologique de Daklinza ou de la m éthadone n'est nécessaire.

↔R-méthadone

ASC : 1,08 (0,94, 1,24)

Cmax : 1,07 (0,97, 1,18)

Cmin : 1,08 (0,93, 1,26)

* évaluée chez des adultes présentant une dépendance aux opioïdes recevant un traitement d'entretien stable par la méthadone.

* Par rapport aux donn ées historiques.

S ÉDATIFS

Benzodiaz épines

Midazolam 5 mg dose unique

(daclatasvir 60 mg une fois par jour)

↔Midazolam

ASC : 0,87 (0,83, 0,92)

Cmax : 0,95 (0,88, 1,04)

Aucune adaptation posologique du midazolam, des autres benzodiaz épines ou des substrats

Triazolam
Alprazolam

Interaction non étudiée.

du CYP3A4 n'est n écessaire en cas de co-administration avec Daklinza

Pr évisible :

↔Triazolam

↔Alprazolam

Aucun effet pharmacocin étique cliniquement significatif n'est attendu lors de la co-administration du daclatasvir avec l'un des médicaments suivants : Inhibiteurs de la PDE-5, médicaments de la classe des inhibiteurs de l'Enzyme de Conversion (IEC) de l'Angiotensine (i.e. énalapril), médicaments de la classe des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (i.e. losartan, irbesartan, olmésartan, candésartan, valsartan), amiodarone, disopyramide, propafénone, flécaïnide, mexilitine, quinidine ou antiacides.

Populationp édiatrique

Les études d'interaction ont été menées uniquement chez les adultes.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n 'existe pas de données sur l'utilisation de daclatasvir chez la femme enceinte.

Les études sur le daclatasvir effectueés chez l'animal ont mis en évidence des effets embryotoxiques et t ératogènes (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu.

Daklinza ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n 'utilisant pas de contraception (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). L'utilisation d'une contraception hautement efficace doit être poursuivie pendant 5 semaines après la fin de traitement par Daklinza (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Daklinza étant utilisé en association avec d'autres médicaments, les contre-indications et mises en garde de ces autres médicaments sont applicables.

Pour des recommandations plus d étaillées concernant la grossesse et la contraception, consulter les Résumés des Caractéristiques du Produit respectifs de la ribavirine et du peg-interféron alfa.

Allaitement

On ignore si le daclatasvir est excr été dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques et toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de daclatasvir ou de ses métabolites dans le lait (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Un risque pour le nouveau né/nourrisson ne peut être exclu. Il sera demandé aux mères de ne pas allaiter si elles prennent Daklinza.

Fertilit é

Il n'existe pas de donn ées relatives à l'effet du daclatasvir sur la fertilité chez l'Homme.

Chez les rats, aucun effet sur l'accouplement ou la fertilit é n'a été observé (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Effet sur la conduite de véhicules

Des sensations vertigineuses ont été décrites lors d'un traitement par Daklinza en association au sofosbuvir, et des sensations vertigineuses, troubles de l'attention, vision trouble et baisse de l'acuité visuelle ont été décrits pendant le traitement par Daklinza en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine.

Comment ça marche ?

Les propri étés pharmacocinétiques du daclatasvir ont été évaluées chez des volontaires sains adultes et chez des sujets ayant une infection à VHC chronique. Après des doses orales multiples de daclatasvir 60 mg une fois par jour en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine chez des sujets naïfs de tout traitement porteurs d'une infection à VHC chronique de génotype 1, la moyenne géométrique (CV %) de la Cmax du daclatasvir était de 1 534 (58) ng/ml, celle de l'ASC0-24h était de 14 122 (70) ng•h/ml, et celle de la Cmin était de 232 (83) ng/ml.

Absorption

Le daclatasvir administr é en comprimé a été facilement absorbé après des doses orales multiples, avec des concentrations plasmatique maximales observ ées entre 1 et 2 heures après l'administration.

Les param ètres Cmax, ASC, et Cmin du daclatasvir ont augmenté de manière proportionnelle à la dose.

Un équilibre a été atteint après 4 jours d'administration quotidienne. À la dose de 60 mg, l'exposition au daclatasvir était similaire entre les volontaires sains et les sujets infectés par le VHC.

Des études in vitro et in vivo ont montré que le daclatasvir est un substrat de la P-gp. La biodisponibilit é absolue de la formulation en comprimé est de 67 %.

Effet de la nourriture sur l'absorption orale

Chez des volontaires sains, l'administration d'un comprim é de daclatasvir 60 mg après un repas riche en lipides a entraîné la diminution de la Cmax et de l'ASC du daclatasvir de respectivement 28 % et 23 %, comparativement à l'administration à jeun. L'administration d'un comprimé de daclatasvir 60 mg après un repas léger n'a pas induit de diminution de l'exposition au daclatasvir.

Distribution

À l'équilibre, la fixation aux protéines du daclatasvir chez les sujets infectés par le VHC était d'environ 99 % et ind épendante de la dose selon les doses étudiées (1 mg à 100 mg). Chez les sujets ayant reçu un comprim é de daclatasvir 60 mg par voie orale suivi d'une dose à 100 µg de [13C, 15N]-daclatasvir en intra-veineux, le volume de distribution à l'état d'équilibre était de 47 l.

Daclatasvir est un inhibiteur des P-gp, OATP1B1 et BCRP. In vitro, daclatasvir est un inhibiteur des transporteurs r énaux, des transporteurs d'anions organiques (OAT) 1 et 3, et OCT2, mais il ne devrait pas avoir d'effet clinique sur la pharmacocin étique des substrats de ces transporteurs.

Biotransformation

Les études in vitro et in vivo indiquent que le daclatasvir est un substrat du CYP3A, l'isoenzyme CYP3A4 étant la principale isoforme de CYP responsable du métabolisme. Aucun métabolite ne circulait à des taux supérieurs à 5 % de la concentration du produit parent. Le daclatasvir, in vitro, n'a pas inhibé (CI50 > 40 µM) les enzymes du CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ou 2D6.

Élimination

Apr ès l'administration de doses orales uniques de 14C-daclatasvir chez des volontaires sains, 88 % de la radioactivité totale ont été récupérés dans les fèces (53 % sous forme de médicament inchangé) et 6,6 % étaient excrétés dans l'urine (principalement sous forme de médicament inchangé). Après l'administration de doses multiples de daclatasvir chez des sujets infectés par le VHC, la demi-vie d'élimination terminale du daclatasvir était comprise entre 12 et 15 heures. Chez les sujets ayant reçu un comprimé de daclatasvir 60 mg par voie orale suivi d'une dose à 100 µg de [13C, 15N]-daclatasvir en intra-veineux, la clairance totale était de 4,24 l/h.

Populations particuli ères

Insuffisance rénale

La pharmacocin étique de daclatasvir suivant une dose orale unique de 60 mg a été étudiée chez des sujets non infectés par le VHC avec une insuffisance rénale. L'ASC de daclatasvir non lié était estimée être 18 %, 39 % et 51 % plus élevée pour les sujets avec des valeurs de la clairance de la créatinine (Clcr) respectivement de 60, 30 et 15 ml/min, par rapport aux sujets avec une fonction rénale normale. Les sujets avec une insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse avaient une augmentation de 27 % de l'ASC de daclatasvir et de 20 % de l'ASC de daclatasvir non lié par rapport aux sujets avec une fonction rénale normale (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisanceh épatique

La pharmacocin étique du daclatasvir après l'administration d'une dose orale unique de 30 mg a été étudiée chez des sujets non infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh B), et sévère (Child-Pugh C), comparativement à des sujets non insuffisants hépatiques. La Cmax et l'ASC de daclatasvir total (médicament libre et lié aux protéines) étaient inférieures chez les insuffisants hépatiques ; cependant, l'insuffisance hépatique n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur les concentrations de daclatasvir libre (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Sujets âgés

L'analyse de la pharmacocin étique de population effectuée sur les données des études cliniques a indiqué que l'âge n'avait pas d'effet apparent sur la pharmacocinétique du daclatasvir. Les données chez les patients ≥ 65 ans sont limitées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Populationp édiatrique

La pharmacocin étique du daclatasvir chez les patients pédiatriques n'a pas été évaluée.

Sexe

L'analyse de la pharmacocin étique de population a montré que le sexe était une covariable statistiquement significative sur la clairance orale apparente du daclatasvir (CL/F), les sujets de sexe féminin ayant une CL/F légèrement inférieure, mais l'amplitude de l'effet sur l'exposition au daclatasvir n'est pas cliniquement important.

Race

L'analyse de la pharmacocin étique de population effectuée sur les données des études cliniques a identifié la race (catégories "autres" [sujets qui ne sont ni noirs/afro-américains, ni caucasiens ni asiatiques] et “noirs/afro-américains ”) comme une co-variable statistiquement significative sur la clairance orale (CL/F) du daclatasvir et sur le volume apparent de distribution (Vc/F) entraînant une légère augmentation de l'exposition par rapport aux caucasiens, mais l'ampleur de l'effet sur l'exposition au daclatasvir n'est pas cliniquement significatif.