Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

FLOXYFRAL 100 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Neurologie-psychiatrie
principes actifs: Fluvoxamine
laboratoire: Mylan Medical

Comprimé pelliculé sécable
boîte de 15
Toutes les formes
8,44€* (remboursé à 65%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 9,26 €

Précautions d'emploi

Suicides/idées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires, d'auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu'à obtention d'une rémission significative. L'amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu'à obtention de cette amélioration. L'expérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.

Les autres troubles psychiatriques dans lesquels FLOXYFRAL est prescrit peuvent également être associés à un risque accru de comportement suicidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un épisode dépressif majeur. Les mêmes précautions d'emploi que celles mentionnées pour les patients souffrant d'épisodes dépressifs majeurs devront donc être appliquées aux patients présentant d'autres troubles psychiatriques.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo. Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose.

Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d'une aggravation clinique, l'apparition d'idées/comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.

Population pédiatrique

L'utilisation de FLOXYFRAL est déconseillée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans, à l'exception des patients présentant des troubles obsessionnels compulsifs. Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire l'objet d'une surveillance attentive pour détecter l'apparition de symptômes suicidaires.

De plus, on ne dispose d'aucune donnée de tolérance à long terme chez l'enfant et l'adolescent concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental.

Sujet âgé

Les données chez le sujet âgé ne montrent pas de différence cliniquement significative par rapport à l'adulte plus jeune en ce qui concerne les posologies habituelles. Cependant, chez le sujet âgé, l'adaptation posologique sera faite avec prudence et l'augmentation posologique sera plus lente.

Insuffisant hépatique ou rénal

Chez les insuffisants hépatiques ou rénaux, le traitement doit être débuté à faible dose et une surveillance étroite est nécessaire.

Le traitement par la fluvoxamine a été rarement associé à une augmentation des enzymes hépatiques accompagnée généralement de symptômes cliniques. Dans ce cas, le traitement doit être arrêté.

Symptômes de sevrage à l'arrêt du traitement par fluvoxamine

Les symptômes de sevrage à l'arrêt du traitement sont fréquents, particulièrement en cas d'interruption brutale (voir rubrique Effets indésirables). Au cours des essais cliniques, des effets indésirables ont été observés lors de l'arrêt du traitement chez environ 12% des patients traités par la fluvoxamine ; l'incidence chez les patients recevant un placebo est similaire. Le risque de symptômes de sevrage peut dépendre de plusieurs facteurs, dont la durée du traitement, la posologie et l'importance relative de la diminution de dose.

Les réactions les plus fréquemment rapportées sont : sensations vertigineuses, troubles sensoriels (incluant paresthésies, troubles visuels et sensations à type de décharge électrique), troubles du sommeil (incluant insomnie et rêves intenses), agitation ou anxiété, irritabilité, confusion, labilité émotionnelle, nausées et/ou vomissements et diarrhée, hypersudation et palpitations, céphalées et tremblement. Généralement, ces symptômes sont d'intensité légère à modérée, mais ils peuvent être d'intensité plus sévère chez certains patients. Ils surviennent généralement dans les premiers jours suivant l'arrêt du traitement, mais quelques très rares cas ont été rapportés chez des patients ayant accidentellement sauté une prise. Généralement, ces symptômes sont spontanément résolutifs en 2 semaines même si, chez certaines personnes, ils peuvent se prolonger (2-3 mois, voire plus). Il est donc conseillé de diminuer progressivement la dose de fluvoxamine sur une période de plusieurs semaines ou mois, selon les besoins du patient (voir « Symptômes de sevrage observés lors de l'arrêt de la fluvoxamine », rubrique Posologie et mode d'administration).

Affections psychiatriques

La fluvoxamine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant des antécédents de manie/hypomanie. La fluvoxamine doit être arrêtée chez tout patient entrant en phase maniaque.

Akathisie/agitation psychomotrice

L'utilisation de la fluvoxamine a été associée à l'apparition d'akathisie, caractérisée par un sentiment désagréable ou pénible d'agitation, et par le besoin de bouger souvent, accompagné d'une impossibilité à rester assis ou debout tranquillement. Ces symptômes surviennent plutôt au cours des premières semaines de traitement. Chez les patients développant ces symptômes, une augmentation de posologie peut être préjudiciable.

Affections du système nerveux central

Bien que les études chez l'animal n'aient pas montré de propriétés proconvulsivantes de la fluvoxamine, ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des antécédents de troubles convulsifs. La fluvoxamine doit être évitée en cas d'épilepsie instable. Les patients présentant une épilepsie bien contrôlée doivent être étroitement surveillés. Le traitement par fluvoxamine doit être arrêté en cas de survenue d'une crise convulsive ou en cas d'augmentation de la fréquence des crises.

L'apparition d'un syndrome sérotoninergique ou d'événements évoquant un syndrome malin des neuroleptiques a été observée dans de rares cas lors d'un traitement par la fluvoxamine, notamment lors d'association avec d'autres médicaments sérotoninergiques et/ou neuroleptiques.

Comme ces syndromes peuvent engager le pronostic vital du patient, leur survenue impose l'arrêt du traitement par fluvoxamine (ces syndromes sont caractérisés par la présence concomitante de symptômes tels que hyperthermie, rigidité, myoclonie, dysfonctionnement du système nerveux autonome avec possible fluctuation rapide des constantes vitales, altération de l'état mental incluant confusion, irritabilité, agitation extrême évoluant vers un délire et coma) et un traitement symptomatique d'appoint doit être instauré.

Dans des circonstances exceptionnelles, le linézolide (un antibiotique qui est un IMAO réversible non sélectif relativement faible) peut être donné en association avec la fluvoxamine sous réserve que des équipements soient disponibles pour une observation étroite, la prise en charge d'un syndrome sérotoninergique et le contrôle de la pression artérielle (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Si des symptômes apparaissent, le médecin doit envisager d'arrêter soit l'un soit les deux traitements.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Comme avec les autres ISRS, une hyponatrémie a été rarement rapportée et semble réversible à l'arrêt de la fluvoxamine. Quelques cas sont sans doute à rapporter à un syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique. La plupart des cas rapportés concernaient des patients âgés.

La glycémie peut être perturbée (par exemple hyperglycémie, hypoglycémie, diminution de la tolérance au glucose), particulièrement en tout début de traitement. Il peut donc être nécessaire d'adapter la posologie des médicaments antidiabétiques quand la fluvoxamine est administrée à des patients ayant des antécédents connus de diabète.

Affections oculaires

Comme avec d'autres ISRS, une mydriase a été rapportée chez des patients traités par fluvoxamine. Par conséquent, la fluvoxamine doit être prescrite avec prudence chez les patients présentant une augmentation de la pression intra-oculaire ou un risque de glaucome aigu à angle fermé.

Affections hématologiques

Les accidents hémorragiques suivants ont été rapportés avec les ISRS : saignements gastro-intestinaux, hémorragie gynécologique et autres saignements cutanés ou muqueux. Une attention particulière est recommandée chez les patients prenant des ISRS, notamment chez les sujets âgés et ceux qui prennent en même temps des médicaments connus pour agir sur la fonction plaquettaire (par exemple, les antipsychotiques atypiques et les phénothiazines, la plupart des antidépresseurs tricycliques, l'acide acétylsalicylique, les AINS) ou les médicaments qui augmentent le risque de saignement, ainsi que chez les patients présentant des antécédents de saignements ou chez les patients prédisposés (comme en cas de thrombocytopénie ou de trouble de la coagulation).

Affections cardiaques

La fluvoxamine ne doit pas être administrées en association à la terfénadine, à l'astémizole ou au cisapride, car l'augmentation résultante des concentrations plasmatiques de ces trois médicaments majore le risque d'allongement de l'intervalle QT/Torsade de Pointes.

En l'absence d'expérience clinique, une attention particulière est recommandée en cas de post-infarctus du myocarde immédiat.

Electro-convulsivothérapie

En raison d'une expérience clinique limitée, la prudence est de mise lors de l'association de fluvoxamine et d'électro-convulsivothérapie.

Interactions avec d'autres médicaments

L'association avec les IMAO est contre-indiquée (voir aussi rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

La fluvoxamine est un puissant inhibiteur du CYP1A2 et dans une moindre mesure des CYP2C et CYP3A4. En conséquence, en cas d'association, les médicaments dont le métabolisme dépend en grande partie de ces isoenzymes sont éliminés plus lentement et leur concentration plasmatique peut augmenter. Si ces derniers ont de surcroît une marge thérapeutique étroite, une surveillance accrue est nécessaire et, éventuellement, un ajustement de dose est recommandé. La fluvoxamine présente un effet inhibiteur négligeable sur le CYP2D6 et ne semble affecter ni le métabolisme non oxydatif ni l'excrétion rénale.

CYP1A2

En association avec la fluvoxamine, il a été décrit une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés principalement par le cytochrome P450 1A2, comme certains antidépresseurs tricycliques (ex. clomipramine, imipramine, amitriptyline) ou certains antipsychotiques (ex. clozapine, olanzapine, quétiapine). Par conséquent, lors de l'instauration d'un traitement par fluvoxamine, une diminution de la posologie de ces médicaments devrait être envisagée.

Si les médicaments associés, métabolisés par le CYP1A2, ont une marge thérapeutique étroite (comme la tacrine, théophylline, méthadone, méxilétine), une surveillance accrue est nécessaire et, éventuellement, un ajustement de la dose est recommandé.

Des cas isolés de toxicité cardiaque ont été rapportés lors de l'association de la thioridazine à la fluvoxamine.

En association avec la fluvoxamine, les concentrations plasmatiques de propranolol augmentent, il peut donc être nécessaire de diminuer la posologie de ce dernier.

La concentration plasmatique de caféine peut augmenter en cas d'administration concomitante de fluvoxamine. Ainsi, les patients consommant des quantités importantes de boissons contenant de la caféine doivent diminuer leur apport si des effets indésirables liés à la caféine sont observés (tels que tremblements, palpitations, nausées, agitation, insomnie).

En association avec la fluvoxamine, les concentrations plasmatiques du ropinirole pouvant augmenter, une surveillance et une diminution de la posologie du ropinirole pendant le traitement par la fluvoxamine et après son interruption peut être nécessaire.

CYP2C

Les patients recevant de la fluvoxamine et des médicaments métabolisés par le CYP2C avec une marge thérapeutique étroite (comme la phénytoïne) doivent être surveillés et, si nécessaire, un ajustement de la posologie de ces médicaments est recommandé.

Warfarine

L'association à la fluvoxamine a entraîné une augmentation significative des concentrations plasmatiques de warfarine et un allongement du temps de prothrombine.

Les isoenzymes du cytochrome P450 impliquées dans le métabolisme de la warfarine incluent le 2C9, 2C19, 2C18, 1A2 et 3A4. Il est probable que le 2C9 soit la principale forme de P450 hépatique humain qui module l'activité anticoagulante in vivo de la warfarine.

CYP3A4

Terfénadine, astémizole, cisapride, sildénafil : voir aussi rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Les patients recevant de la fluvoxamine et des médicaments métabolisés par le CYP3A4 avec une marge thérapeutique étroite (comme la carbamazépine, la ciclosporine) doivent être surveillés et, si nécessaire, un ajustement de la posologie de ces médicaments est recommandé.

Les niveaux plasmatiques des benzodiazépines métabolisées par oxydation (ex. triazolam, midazolam, alprazolam et diazépam) peuvent augmenter en cas de co-administration avec la fluvoxamine. La dose de ces benzodiazépines doit alors être réduite.

Glucuronidation

La fluvoxamine n'affecte pas les concentrations plasmatiques de digoxine.

Excrétion rénale

La fluvoxamine n'affecte pas les concentrations plasmatiques de l'aténolol

Interactions pharmacodynamiques

Une potentialisation des effets sérotoninergiques peut être observée lors de l'association avec d'autres agents sérotoninergiques (y compris le tramadol, les triptans, le linézolide, les ISRS et les préparations de millepertuis) (voir aussi rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

La fluvoxamine a été utilisée en association avec le lithium pour le traitement de patients dépressifs sévères et résistants aux traitements. Cependant, le lithium (et peut-être le tryptophane) augmente les effets sérotoninergiques de la fluvoxamine. L'association doit être réalisée avec précaution en cas de dépression sévère résistante au traitement.

L'association avec les anticoagulants oraux nécessite une surveillance accrue étant donné l'augmentation du risque d'hémorragie.

Comme pour tout médicament psychotrope, lors de la prise de fluvoxamine il est conseillé d'éviter la consommation d'alcool.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation d'ISRS pendant la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pourrait augmenter le risque d'hypertension artérielle pulmonaire persistante (HTAP) du nouveau-né. Le risque observé a été d'environ 5 cas pour 1000 grossesses. Dans la population générale, le risque d'HTAP est de 1 à 2 cas pour 1000 grossesses.

Les études de toxicité sur la reproduction chez l'animal ont montré une augmentation de l'embryotoxicité (mort embryo-foetale, anomalies oculaires foetales) liée au traitement. La pertinence de ces données pour le cas de l'espèce humaine n'est pas connue. La marge de sécurité en toxicité sur la reproduction est inconnue (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

La fluvoxamine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, sauf si l'état clinique de la femme nécessite un traitement par la fluvoxamine.

Des cas isolés de syndrome de sevrage ont été décrits chez le nouveau-né après utilisation de fluvoxamine en fin de la grossesse.

Certains nouveau-nés ont présenté des difficultés à se nourrir et/ou à respirer, des convulsions, une température instable, une hypoglycémie, des tremblements, un tonus musculaire anormal, une agitation, une cyanose, une irritabilité, une léthargie, une somnolence, des vomissements, des difficultés à dormir et des pleurs constants après exposition aux ISRS pendant le troisième trimestre. Une hospitalisation prolongée peut être nécessaire.

Allaitement

La fluvoxamine passe en petite quantité dans le lait maternel. Ce médicament ne doit donc pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

Les études de toxicité sur la reproduction chez l'animal ont montré que la fluvoxamine diminue la fécondité masculine et féminine. La marge de sécurité de cet effet n'a pas été identifiée. La pertinence de ces résultats pour l'homme n'est pas connue (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Les données chez l'animal ont montré que la fluvoxamine pourrait affecter la qualité du sperme (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Des cas rapportés chez l'homme traité par ISRS ont montré que l'effet sur la qualité du sperme est réversible. L'impact sur la fécondité humaine n'a pas été observé à ce jour.

La fluvoxamine ne doit pas être utilisée chez les patientes qui tentent de concevoir, sauf si l'état clinique de la patiente nécessite un traitement par la fluvoxamine.

Effet sur la conduite de véhicules

La fluvoxamine, à des posologies inférieures à 150 mg par jour a peu ou pas d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Aucun effet sur les capacités psychomotrices associées à la conduite ou à l'utilisation de machines n'a été montré chez les volontaires sains. Cependant, des cas de somnolence ont été rapportés pendant le traitement par la fluvoxamine. En conséquence, il est recommandé d'être prudent jusqu'à ce que la tolérance individuelle au médicament soit connue.

Comment ça marche ?

Absorption

La fluvoxamine est complètement absorbée après administration orale. Le pic de concentration plasmatique est atteint au bout de 3 à 8 heures. La biodisponibilité moyenne absolue est de 53 % en raison d'un effet de premier passage hépatique.

La prise concomitante de nourriture n'influence pas la biodisponibilité de la fluvoxamine

Distribution

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est de 80 %. Le volume de distribution chez l'homme est de 25 l/kg.

Métabolisme

La fluvoxamine est fortement métabolisée par le foie. Bien que le CYP2D6 soit in vitro la principale isoenzyme impliquée dans le métabolisme de la fluvoxamine, les concentrations plasmatiques chez les sujets métaboliseurs lents du CYP2D6 ne sont pas beaucoup plus élevées que chez les sujets métaboliseurs rapides.

La demi-vie plasmatique moyenne observée après une prise unique est approximativement de 13 à 15 heures. Elle est plus longue (17 à 22 heures) en cas de prises répétées. L'état d'équilibre est atteint au bout de 10 à 14 jours d'administration.

La fluvoxamine est principalement métabolisée par déméthylation oxydative donnant lieu, au moins, à neuf métabolites excrétés par voie rénale. Les deux principaux métabolites ont montré une activité pharmacologique négligeable. La fluvoxamine est un inhibiteur puissant du CYP1A2 et un inhibiteur modéré du CYP2C et du CYP3A4, avec seulement une activité inhibitrice faible sur le CYP2D6. La pharmacocinétique de la fluvoxamine n'est pas dose dépendante.

La cinétique de la fluvoxamine après dose unique est linéaire. Les concentrations à l'équilibre sont plus élevées que celles calculées sur la base des données « dose unique », et augmentent avec la dose journalière, mais de manière non proportionnelle.

Populations à risque

Les données pharmacocinétiques de la fluvoxamine sont identiques chez les adultes sains, les patients âgés et les insuffisants rénaux. Le métabolisme de la fluvoxamine est altéré chez les patients atteints d'une maladie hépatique.

Les concentrations plasmatiques de fluvoxamine observées à l'équilibre sont deux fois plus élevées chez l'enfant (de 6 à 11 ans) que chez l'adolescent (de 12 à 17 ans). Les concentrations plasmatiques  chez l'adolescent sont similaires à celles de l'adulte