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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

FLUDARABINE TEVA 25 mg/mL

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Fludarabine
laboratoire: Teva Sante

Solution à diluer injectable ou pour perfusion IV
Flacon de 2 ml
Toutes les formes

Précautions d'emploi

· Myélosuppression

Des myélosuppressions sévères ont été rapportées, en particulier une anémie, une thrombocytopénie, et une neutropénie chez les patients traités par phosphate de fludarabine. Au cours d'une étude de phase I, en administration intraveineuse, chez des patients atteints de tumeurs solides, le délai moyen pour atteindre le nadir a été de 13 jours (de 3 à 25 jours) pour les polynucléaires neutrophiles et de 16 jours (de 2 à 32 jours) pour les plaquettes. La plupart des patients avaient préalablement présenté des perturbations hématologiques soit en raison de leur maladie soit en raison d'une chimiothérapie myélosuppressive antérieure.

Un effet cumulatif sur la myélosuppression peut se manifester. Bien que la myélosuppression induite par la chimiothérapie soit souvent réversible, l'administration de phosphate de fludarabine nécessite une surveillance hématologique étroite.

Le phosphate de fludarabine est un agent antinéoplasique puissant pouvant induire des effets indésirables sévères. Les signes de toxicité hématologique ou non hématologique doivent être étroitement surveillés chez les patients en cours de traitement. Une surveillance régulière de la NFS est recommandée, pour détecter la survenue éventuelle d'une anémie, d'une neutropénie ou d'une thrombocytopénie.

Plusieurs cas d'hypoplasie ou d'aplasie médullaire ayant entrainé une pancytopénie, et parfois le décès on été rapportés chez des patients adultes. Pour les cas signalés, la durée des cytopénies, cliniquement significatives a varié entre 2 mois et environ 1 an. Ces épisodes ont été observés à la fois chez les patients ayant bénéficié d'un traitement antérieur et chez les sujets non traités.

Comme avec d'autres agents cytotoxiques, des précautions doivent être prises lorsqu'un recueil des cellules souches hématopoïétiques est envisagé.

· Affections auto-immunes

Indépendamment de tout antécédent d'affections auto-immunes et des résultats du test de Coombs, des troubles auto-immuns (voir rubrique Effets indésirables) parfois fatals ou mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportés pendant ou après le traitement avec le phosphate de fludarabine. La majorité des patients ayant présenté une anémie hémolytique a développé à nouveau un processus hémolytique lors de la ré-administration de fludarabine. Les patients traités par la fludarabine doivent être étroitement surveillés quant à la survenue de signes d'hémolyse.

En cas d'hémolyse, l'interruption du traitement par fludarabine est recommandée. Transfusions sanguines (sang irradié, voir ci-dessus) et corticoïdes constituent le traitement le plus usuel de l'anémie hémolytique auto-immune.

· Neurotoxicité

Les effets sur le système nerveux central d'une administration chronique de fludarabine ne sont pas connus. Cependant, des patients ont toléré la dose recommandée dans des études à long terme (jusqu'à 26 cures). Les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance à la recherche d'éventuels effets neurologiques.

Au cours des études de recherche de dose à doses élevées, chez des patients souffrant de leucémies aiguës, des effets indésirables neurologiques sévères ont été constatés tels que cécité, coma et décès. Les symptômes sont apparus entre 21 et 60 jours après administration de la dernière dose. Cette toxicité sévère sur le système nerveux central est apparue chez 36 % des patients traités avec des doses approximativement 4 fois plus élevées (96 mg/m2/j pendant 5 à 7 jours) que la dose recommandée dans les leucémies lymphoïdes chroniques. Chez des patients atteints de LLC traités aux doses recommandées, une toxicité neurologique sévère a été décrite, rarement (coma, crises convulsives et agitation) ou de façon peu fréquente (confusion mentale). (Voir rubrique Effets indésirables)

L'expérience recueillie depuis la mise sur le marché montre une neurotoxicité plus précoce ou plus tardive par rapport à celle constatée lors des essais cliniques.

· Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients atteints de LLC traités qui présentaient une importante masse tumorale. La fludarabine pouvant induire une réponse précoce dès la première semaine de traitement, des précautions devront être prises chez les patients ayant un risque de développer cette complication.

· Réaction du greffon contre l'hôte post-transfusionnelle

Une réaction post-transfusionnelle du greffon contre l'hôte (réaction des lymphocytes immunocompétents transfusés contre l'hôte) a été observée après transfusion de sang non irradié chez des patients traités par la fludarabine. Il a été rapporté de façon très fréquente que l'évolution de ce phénomène avait été fatale. C'est pourquoi, afin de minimiser le risque de réaction post-transfusionnelle du greffon contre l'hôte, les patients traités ou ayant été traités par la fludarabine et nécessitant une transfusion doivent être transfusés uniquement avec des produits sanguins irradiés.

· Cancer de la peau

Une aggravation ou une poussée de lésions dermatologiques cancéreuses préexistantes, ou encore l'apparition de nouvelles lésions dermatologiques cancéreuses a été rapportée pendant ou après un traitement par la fludarabine.

· Mauvais état de santé

Chez les patients présentant un mauvais état général, la fludarabine doit être administrée avec précaution et après avoir pris en compte le rapport bénéfice/risque. Ceci s'applique particulièrement aux patients ayant une insuffisance médullaire grave (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d'infection opportuniste.

· Insuffisance rénale

Il existe une corrélation entre  la clairance corporelle totale du principal métabolite plasmatique (2-F-ara-A) et la clairance de la créatinine, ce qui montre l'importance de l'excrétion rénale pour l'élimination du produit. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, on a observé une augmentation de l'exposition corporelle totale (ASC du 2F-ara-A). Il n'existe que peu de données cliniques concernant les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine inférieure à 70 ml/min).

La fludarabine doit être administré avec précaution chez les patients insuffisants rénaux. Chez un patient présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 70 ml/min), la dose doit être réduite jusqu'à 50% et le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Le traitement par la fludarabine est contre-indiqué si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min (voir rubrique Contre-indications).  

· Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la fludarabine doit être utilisée avec précaution, car elle est susceptible d'entraîner une toxicité hépatique. La fludarabine ne doit être administrée que si les bénéfices apportés sont supérieurs aux risques potentiels. Ces patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler toute toxicité excessive. Dans cette éventualité, la posologie devra alors être modifiée ou le traitement interrompu en fonction de la situation clinique. Voir également rubrique Posologie et mode d'administration.

· Sujets âgés

Les données cliniques étant limitées chez les patients âgés (> 75 ans), l'administration de fludarabine doit se faire avec précaution chez ce type de patients.

Pour les patients âgés de 65 ans ou plus, la clairance de la créatinine doit être évaluée avant de commencer le traitement, voir rubrique « Insuffisance rénale » et la rubrique Posologie et mode d'administration.

· Enfants

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de la fludarabine chez l'enfant. Par conséquent, le traitement de l'enfant par la fludarabine est déconseillé.

· Grossesse

La fludarabine ne doit pas être administrée pendant la grossesse à moins que ce ne soit clairement nécessaire, (par exemple situation mettant en danger le pronostic vital, absence d'alternatives thérapeutiques plus sûres sans compromettre le bénéfice clinique, traitement ne pouvant être évité). La fludarabine peut être néfaste pour foetus (voir les rubriques Grossesse et allaitement et Données de sécurité précliniques). Les médecins pourront envisager l'utilisation de la fludarabine que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le foetus.

Les femmes doivent éviter toute grossesse durant le traitement par fludarabine.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le foetus.

· Contraception

Chez les femmes en âge de procréer ou chez l'homme, des mesures contraceptives devront être prises pendant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).

· Vaccination

Pendant et après le traitement par la fludarabine, une vaccination avec des virus vivants doit être évitée.

· Options de traitement après un traitement initial avec Fludarabine TEVA

Les patients qui n'ont pas répondu initialement à un traitement par Fludarabine TEVA ne doivent pas être traités ultérieurement par le chlorambucil, car la majorité des patients résistants à la fludarabine ont montré une résistance au chlorambucil.

· Excipients

Chaque flacon de 50 mg de poudre de fludarabine, solution à diluer injectable ou pour perfusion contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ml, il est par considéré comme « sans sodium ».

Interactions avec d'autres médicaments

Au cours d'un essai clinique utilisant la fludarabine en association avec la pentostatine (déoxycoformycine) dans le traitement des LLC réfractaires, on a observé une fréquence inacceptable d'accidents pulmonaires mortels. En conséquence, l'association de fludarabine et de pentostatine n'est pas recommandée.

L'association du dipyramidole et d'autres inhibiteurs du captage de l'adénosine peut diminuer l'efficacité thérapeutique de Fludarabine TEVA.

Des études cliniques et des essais in vitro ont montré que l'association de fludarabine avec la cytarabine pouvait augmenter la concentration et l'exposition intracellulaire (pic) à l'Ara-CTP (métabolite de la cytarabine) dans les cellules leucémiques. Les concentrations plasmatiques d'Ara-C et les taux d'élimination d'Ara-CTP n'ont pas été modifiées.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données précliniques sur le rat ont démontré un passage de la fludarabine et/ou ses métabolites dans le placenta. Les résultats des études d'embryotoxicité effectuées chez le rat et le lapin, par voie intraveineuse, ont indiqué un potentiel embryolétal et tératogène potentiel aux doses thérapeutiques (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Les données sur l'utilisation de la fludarabine chez la femme enceinte au cours du premier trimestre sont très limitées.

La fludarabine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse à moins que cela ne soit clairement nécessaire (par exemple : situation mettant en danger le pronostic vital, absences d'alternatives thérapeutiques plus sures, sans compromettre le bénéfice clinique, traitement ne pouvant être évité).

La fludarabine peut être néfaste pour foetus (voir les rubriques Grossesse et allaitement et Données de sécurité précliniques). Les médecins pourront envisager l'utilisation de la fludarabine que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le foetus.

Les femmes doivent éviter toute grossesse durant le traitement par fludarabine.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le foetus.

Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces durant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Allaitement

L'existence d'un passage du Fludarabine et de ses métabolite dans le lait maternel n'est pas connue.

Cependant, les études précliniques ont montré que le phosphate de fludarabine et ses métabolites passaient dans le lait maternel.

En raison de possibles effets indésirables graves de la fludarabine chez l'enfant allaité, Fludarabine TEVA est contre-indiqué durant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

Chez l'homme, il n'existe aucune donnée relative aux effets de la fludarabine sur la fertilité. Chez l'animal, la fludarabine a affecté de manière négative le système reproductif chez le mâle ( voir rubrique Données de sécurité précliniques ).

Effet sur la conduite de véhicules

Fludarabine TEVA peut diminuer la capacité à conduire ou à utiliser des machines, dans la mesure où il peut entraîner fatigue, asthénie, troubles visuels, confusion, agitation et crises convulsives.

Comment ça marche ?

Pharmacocinétique plasmatique et urinaire de la fludarabine (2-F-ara-A)

Les propriétés pharmacocinétiques de la fludarabine (2F-ara-A) ont été étudiées après administration intraveineuse en bolus, en perfusion de courte durée ou en perfusion continue, de phosphate de fludarabine (fludarabine, 2F-ara-AMP).

Le 2F-ara-AMP est une prodrogue hydrosoluble, qui est rapidement et abondamment déphosphorylée chez l'homme en nucléoside fludarabine (2F-ara-A). Après perfusion d'une dose unique pendant 30 mn de 25 mg/m2 de 2F-ara-AMP à des patients cancéreux, le 2F-ara-A atteint une concentration plasmatique maximum moyenne de 3,5 - 3,7 µM à la fin de la perfusion.

Après une cinquième dose, les concentrations de 2F-ara-A montrent une accumulation modérée avec des valeurs de 4,4-4,8 µM à la fin de la perfusion. Pendant un traitement de 5 jours, les concentrations plasmatiques minimales de 2F-ara-A augmentent d'un facteur 2 environ. Une accumulation de 2F-ara-A au cours de plusieurs cycles de traitement peut être exclue. Après la Cmax, les concentrations diminuent en 3 phases, avec une demi-vie initiale d'à peu près 5 min, une demi-vie intermédiaire de 1 à 2 heures et une demi-vie terminale d'environ 20 heures.

Une comparaison inter-études des propriétés pharmacocinétiques du 2F-ara-A montre une clairance plasmatique totale moyenne (CL) de 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) et un volume moyen de distribution (Vss) de 83 ± 55 l/m2 (2,4 ± 1,6 l/kg). Les données montrent une grande variabilité interindividuelle. Les taux plasmatiques de 2F-ara-A et les aires sous la courbe augmentent de façon linéaire avec la dose alors que les demi-vies, la clairance plasmatique et les volumes de distribution sont indépendants de la dose, indiquant une pharmacocinétique dose-linéaire.

La survenue d'une neutropénie et de modifications de l'hématocrite témoignent d'une toxicité dose dépendante du phosphate de fludarabine sur l'hématopoïèse.

L'élimination de la 2F-ara-A se fait principalement par voie rénale. Quarante à soixante pour cent de la dose IV administrée a été excrétée dans les urines. Des études d'équilibre des masses (« masse balance ») chez l'animal avec du 3H-2F-ara AMP ont montré une complète restitution des substances radiomarquées dans les urines. Un autre métabolite, la 2F-ara-hypoxanthine, métabolite principal chez le chien, a été retrouvé en faible quantité chez l'homme. Chez certains sujets dont la fonction rénale était altérée, il a été montré une réduction de la clairance corporelle totale, indiquant la nécessité d'une réduction des posologies. Les études in vitro n'ont pas mis en évidence une forte liaison aux protéines plasmatiques humaines du 2F-ara-A.

Pharmacocinétique cellulaire du triphosphate de fludarabine

Le 2F-ara-A est transporté activement dans les cellules leucémiques, où il est rephosphorylé en monophosphate puis en di-et tri-phosphate. Le triphosphate 2F-ara-ATP est le principal métabolite intracellulaire et le seul métabolite connu pour avoir une activité cytotoxique. Les taux maximum de 2F-ara-ATP dans les lymphocytes leucémiques des patients atteints de LLC ont été observés après un délai médian de 4 heures et ont montré une variabilité considérable avec un pic de concentration médian approximativement égal à 20 µM. Les taux de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques ont toujours été considérablement plus élevés que les taux maximums de 2F-ara-A dans le plasma, indiquant une accumulation au niveau des sites cibles. L'incubation in vitro de lymphocytes leucémiques montre une relation linéaire entre l'exposition au 2F-ara-A (résultant de la concentration en 2F-ara-A et de la durée de l'incubation) et l'enrichissement intracellulaire en 2F-ara-ATP. L'élimination du 2F-ara-ATP des cellules cibles se fait selon une demi-vie médiane de 15 à 23 heures.

Il n'a pas été montré de corrélation claire entre les propriétés pharmacocinétiques du 2F-ara-A et l'efficacité du traitement chez les patients.

Fludarabine Teva existe aussi sous ces formes

Fludarabine Teva