GEMCITABINE INTAS 100 mg/mL

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Gemcitabine
laboratoire: Intas Pharmaceuticals Ltd

Solution à diluer pour perfusion IV
Boîte de 1 Flacon de 10 ml
Toutes les formes

Indication

La gemcitabine est indiquée dans le traitement du cancer de la vessie localement avancé ou métastatique, en association avec le cisplatine.

La gemcitabine est indiquée dans le traitement de patients atteints d'adénocarcinome du pancréas localement avancé ou métastatique.

La gemcitabine, en association avec le cisplatine, est indiquée dans le traitement en première ligne des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique. Un traitement par gemcitabine en monothérapie peut être envisagé chez les patients âgés ou chez ceux ayant un indice de performance de 2.

La gemcitabine est indiquée dans le traitement du carcinome épithélial de l'ovaire localement avancé ou métastatique, en association avec le carboplatine, chez les patientes en rechute suite à un intervalle sans récidive d'au moins 6 mois après un traitement en première ligne à base de sels de platine.

La gemcitabine, en association avec le paclitaxel, est indiquée dans le cancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique, en rechute après une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline sauf si celle-ci est cliniquement contre-indiquée.

Posologie GEMCITABINE INTAS 100 mg/mL Solution à diluer pour perfusion IV Boîte de 1 Flacon de 10 ml

La gemcitabine ne peut être prescrite que par un médecin qualifié dans l'utilisation d'un traitement anticancéreux.

Posologie recommandée

Cancer de la vessie

En association

La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m² en perfusion intraveineuse de 30 minutes. La dose devra être administrée les jours 1, 8 et 15 pour un cycle de 28 jours en association avec le cisplatine. Le cisplatine est donné à la dose recommandée de 70mg/m² à J1 après la gemcitabine ou à J2 pour chaque cycle de 28 jours. Ce cycle de quatre semaines sera alors renouvelé. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.

Cancer du pancréas

La dose recommandée est de 1 000 mg/m², administrée en perfusion I.V. de 30 minutes. L'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 7 semaines consécutives suivies d'une semaine de repos. A partir du cycle suivant, l'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines consécutives toutes les 4 semaines. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.

Cancer bronchique non à petites cellules

En monothérapie

La dose recommandée est de 1 000 mg/m², administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes. L'administration devra être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines, suivie d'une période de repos d'une semaine. Ce cycle de 4 semaines sera alors renouvelé. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.

En association

La dose recommandée de gemcitabine est de 1 250 mg/m² de surface corporelle administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes, les Jours 1 et 8 du cycle de traitement (cycle de 21 jours). Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient. Le cisplatine a été administré à des doses comprises entre 75-100 mg/m² une fois toutes les 3 semaines.

Cancer du sein

En association

Pour l'utilisation de gemcitabine en association avec le paclitaxel, il est recommandé d'administrer le paclitaxel (175 mg/m²) au jour 1 en perfusion intraveineuse d'environ 3 heures suivie de l'administration de gemcitabine (1250 mg/m²) en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente. Les patientes devront avoir un nombre absolu de granulocytes d'au moins 1 500 (x 10⁶/l) avant l'instauration de la gemcitabine en association avec le paclitaxel.

Cancer de l'ovaire

En association

La dose recommandée de gemcitabine, en association avec le carboplatine, est de 1 000 mg/m² en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Le carboplatine sera administré après la gemcitabine au jour 1 à la posologie permettant d'atteindre une AUC cible de 4,0 mg/ml x min. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente.

Surveillance de la toxicité et modification des doses en raison d'une toxicité

Modifications des doses en raison d'une toxicité non hématologique

Un examen clinique et des contrôles périodiques des fonctions hépatique et rénale devront être réalisés afin de détecter une toxicité non-hématologique. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient. En général, en cas de toxicité non-hématologique sévère (Grade 3 ou 4), excepté les nausées/vomissements, le traitement par la gemcitabine devra être réduit ou suspendu suivant l'avis du médecin. Le traitement pourra être différé, suivant l'avis du médecin, jusqu'à résolution de la toxicité.

Pour l'ajustement des doses du cisplatine, du carboplatine et du paclitaxel, en association, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant.

Modification des doses en raison d'une toxicité hématologique

Initiation d'un cycle

Quelle que soit l'indication, les patients doivent être soumis, avant chaque administration, à une surveillance hématologique: Numération Formule Sanguine et taux de plaquettes. Avant l'instauration d'un cycle, les patients doivent avoir un nombre absolu de granulocytes d'au moins 1 500 (x 10⁶/l) et un nombre de plaquettes d'au moins 100 000 (x 10⁶/l).

Au cours d'un cycle Des modifications de doses de gemcitabine au cours d'un cycle devront être adaptées comme indiqué dans les tableaux ci-dessous :

Modification de doses de gemcitabine, administrée en monothérapie ou en association avec le cisplatine au cours d'un cycle dans le cancer de la vessie, dans le CBNPC et dans le cancer du pancréas
Nombre absolu de granulocytes (x 10⁶/l)		Nombre de plaquettes (x 10⁶/l)	Pourcentage de la dose moyenne de Gemcitabine(%)
> 1 000	et	> 100 000	100
500-1 000	ou	50 000-100 000	75
<500	ou	< 50 000	Aucune dose*

*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle avant que le nombre absolu de granulocytes n'atteigne au moins 500 (x10⁶/l) et que le nombre de plaquettes n'atteigne au moins 50 000 (x 10⁶/l).

Modification de doses de gemcitabine en association avec le paclitaxel au cours d'un cycle dans le cancer du sein
Nombre absolu de granulocytes (x 10⁶/l)		Nombre de plaquettes (x 10⁶/l)	Pourcentage de la dose moyenne de Gemcitabine (%)
≥ 1 200	et	>75 000	100
1 000- <1 200	ou	50 000-75 000	75
700- <1 000	et	≥ 50 000	50
<700	ou	<50 000	Aucune dose*

Modification de doses de gemcitabine en association avec le carboplatine au cours d'un cycle dans le cancer de l'ovaire
Nombre absolu de granulocytes (x 10⁶/l)		Nombre de plaquettes (x 10⁶/l)	Pourcentage de la dose moyenne de Gemcitabine (%)
> 1 500	et	≥ 100 000	100
1 000-1 500	ou	75 000-100 000	50
< 1 000	ou	< 75 000	Aucune dose*

*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle. Le traitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolu de granulocytes aura atteint au moins 1 500 (x10⁶/l) et que le nombre de plaquettes aura atteint 100 000 (x10⁶/l). Modifications des doses, dans les cycles suivants, en raison d'une toxicité hématologique, pour toutes les indications.

La dose de gemcitabine doit être réduite à 75% de la dose initiale du premier cycle, dansles cas où les toxicités hématologiques suivantes seraient observées :

· Nombre absolu de granulocytes < 500 x 10⁶/l pendant plus de 5 jours.

· Nombre absolu de granulocytes < 100 x 10⁶/l pendant plus de 3 jours.

· Neutropénie fébrile.

· Plaquettes < 25 000 x 10⁶/l.

· Report de cycle de plus d'une semaine en raison d'une toxicité.

Méthodes d'administration

La Gemcitabine est bien toléré au cours de la perfusion et peut être administré en ambulatoire. En cas d'extravasation, la perfusion devra généralement être interrompue immédiatement et réadministrée dans une autre veine. Une surveillance particulière devra être effectuée au patient après l'administration.

Pour des instructions sur la dilution, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Populations particulières

Insuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques

La gemcitabine devra être administrée avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale car les données issues des essais cliniques sont insuffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Patients âgés (> 65 ans)

La gemcitabine a été bien tolérée par les patients âgés de plus de 65 ans. En dehors des doses recommandées pour l'ensemble des patients, il n'existe pas de données justifiant une adaptation posologique chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Enfants (< 18 ans)

La gemcitabine n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 18 ans en raison de l'absence de données suffisantes de sécurité et d'efficacité.

Contre indications

· Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

· Allaitement (section 4.6).

· en association avec le vaccin antiamarile (fièvre jaune) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Effets indésirables Gemcitabine Intas

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés associés à Gemcitabine incluent: nausées avec ou sans vomissements, élevation des transaminases hépatiques (ASAT/ALAT), et des phosphatases alcalines, rapportée chez approximativement 60% des patients, protéinurie et hématurie rapportées chez approximativement 50% des patients; dyspnée rapportée chez 10 à 40% des patients (incidence plus importante chez les patients atteints de cancer bronchique), éruptions cutanées allergiques survenues chez approximativement 25% des patients, et associées à un prurit chez 10% des patients.

La fréquence et la gravité des effets indésirables sont dépendantes de la dose, du débit de perfusion et de l'intervalle entre les doses (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les effets indésirables dose-limitants sont: diminutions du nombre de plaquettes, leucocytes et granulocytes (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Données issues des études cliniques

Les fréquences sont définies comme suit: Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100), Rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000), Très rare (< 1/10 000).

Le tableau suivant présentant les effets indésirables et leur fréquence est basé sur les données issues des études cliniques. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Classification de système d'organe	Groupe de fréquence
Affections hématologiques et du système lymphatique	Très fréquent · Leucopénie (Neutropénie Grade 3 = 19.3 %; Grade 4 = 6 %). La myélosuppression est généralement légère à modérée et affecte principalement le nombre de granulocytes (voir rubrique Posologie et mode d'administration). · Thrombopénie · Anémie. Fréquent · Neutropénie fébrile. Très rare · Thrombocytémie.
Affections du système immunitaire	Très Rare · Réaction anaphylactoïde.
Troubles du métabolisme et lanutrition	Fréquent · Anorexie.
Affections du système nerveux	Fréquent · Céphalées. · Insomnie. · Somnolence. Peu fréquent · Accident cérébrovasculaire.
Affections cardiaques	Peu fréquent · Arythmies (prédominant en supraventriculaire). · Insuffisance cardiaque. Rare · Infarctus du myocarde.
Affections vasculaires	Rare · Signes clinique de vascularite périphérique et gangrène. · Hypotension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Très fréquent · Dyspnée - habituellement légère et disparaissant rapidement sans traitement. Fréquent · Toux. · Rhinite. Peu fréquent · Pneumopathie interstitielle (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). · Bronchospasme - habituellement léger et transitoire mais pouvant nécessiter un traitement parentéral. Rare · Œdème pulmonaire. · Syndrome de Détresse Respiratoire de l'Adulte (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.).
Affections gastro-intestinales	Très fréquent · Vomissements. · Nausées. Fréquent · Diarrhée. · Stomatite et ulcérations buccales. · Constipation. Très rare · Colite ischémique.
Affections hépatobiliaires	Très fréquent · Elévation des transaminases hépatiques (ASAT et ALAT) et des phosphatases alcalines. Fréquent · Elévation de la bilirubine. Rare · Elévation du taux de gamma-glutamyl transférases (GGT). Peu fréquent · hépatotoxicité grave incluant insuffisance hépatique et décès.
Affections de la peau et du tissus sous-cutané	Très fréquent · Eruptions cutanées allergiques fréquemment associées à un prurit. · Alopécie. Fréquent · Prurit. · Sueurs. Rare · Réactions cutanées sévères, incluant desquamation et éruptions bulleuses. · Ulcération. · Formation de vésicules et d'ulcérations. · Desquamation. Très rare · Nécrose épidermique toxique. · (syndrome de Lyell). · Syndrome de Stevens-Johnson.
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Fréquent · Douleur dorsale. · Myalgies.
Affections du rein et des voies urinaires	Très fréquent · Hématurie. · Protéinurie faible. Peu fréquent · Insuffisance rénale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). · Syndrome hémolytique et urémique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Très fréquent · Symptômes grippaux - les symptômes les plus fréquents sont: fièvre, céphalées, frissons, myalgies, asthénie et anorexie. Toux, rhinite, sensation de malaise, sueurs et difficultés à dormir ont également été rapportées. · Œdèmes/oedèmes périphériques-incluant oedèmes de la face. Les oedèmes sont habituellement réversibles après l'arrêt du traitement. Fréquent · Fièvre. · Asthénie. · Frissons. Rare · Réactions au site d'injection- le plus souvent légère.
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures	Rare · Toxicité radique (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). · Réactivation radique.

En association dans le cancer du sein

La fréquence des toxicités hématologiques de grades 3 et 4, notamment de la neutropénie, augmente lorsque la gemcitabine est administrée en association avec le paclitaxel. Toutefois, l'augmentation de fréquence de ces effets indésirables n'est pas associée à une augmentation de l'incidence d'évènements infectieux ou hémorragiques.

Fatigue et neutropénie fébrile surviennent plus fréquemment lorsque la gemcitabine est administrée en association avec le paclitaxel. La fatigue, non associée à une anémie, disparaît généralement après le premier cycle.

Evènements indésirables de Grade 3 et 4 Paclitaxel versus gemcitabine plus paclitaxel
	Nombre(%) de patients
	Bras paclitaxel (n=259)		Bras Gemcitabine plus paclitaxel (n=262)
	Grade 3	Grade 4	Grade 3	Grade 4
Biologique
Anémie	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Thrombopénie	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Neutropénie	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Non biologique
Neutropénie fébrile	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Fatigue	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Diarrhée	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Neuropathie motrice	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Neuropathie sensitive	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

*Une neutropénie de grade 4 persistant plus de 7 jours a été rapportée chez 12,6% des patients inclus dans le bras gemcitabine en association avec le paclitaxel et chez 5,0% des patients inclus dans le bras recevant du paclitaxel.

En association dans le cancer de la vessie

Evènements indésirables de Grade 3 et 4 MVAC versus gemcitabine plus cisplatine
	Nombre (%) de patients
	Bras MVAC (méthotrexate, vinblastine, doxorubicine et cisplatine) (n=196)		Bras Gemcitabine plus cisplatine (n=200)
	Grade 3	Grade 4	Grade 3	Grade 4
Biologique
Anémie	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Thrombopénie	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Non Biologique
Nausées et vomissements	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Diarrhée	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Infections	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Stomatite	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

En association dans le cancer de l'ovaire

Evènements indésirables de Grade 3 et 4 Carboplatine versus gemcitabine plus carboplatine
	Nombre (%) de patients
	Bras carboplatine (n=174)		Bras Gemcitabine plus carboplatine (n=175)
	Grade 3	Grade 4	Grade 3	Grade 4
Biologique
Anémie	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Neutropénie	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Thrombopénie	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Leucopénie	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Non Biologique
Hémorragie	0 (0,0)	0 (0,0)	3 (1,8)	0 (0)
Neutropénie fébrile	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (1,1)	0 (0)
Infection sans neutropénie	0 (0)	0 (0,0)	0 (0)	1 (0,6)