Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
26/10/2016

GIOTRIF 50 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Afatinib
laboratoire: Boehringer Ingelheim

ComprimÚ pelliculÚ
bo¯te de 28 plaquettes prÚdÚcoupÚes de 1
Toutes les formes
1 962,38€* (remboursé à 100%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 1 963,20 €

Précautions d'emploi

?valuation du statut mutationnel de l'EGFR

Lors de l'Úvaluation du statut mutationnel de l'EGFR d'un patient, il est important de choisir une mÚthode robuste et bien validÚe pour Úviter les faux nÚgatifs ou les faux positifs.

 

DiarrhÚe

Des cas de diarrhÚe, y compris de diarrhÚe sÚvÞre, ont ÚtÚ rapportÚs chez des patients traitÚs par GIOTRIF (voir rubrique Effets indÚsirables). La diarrhÚe peut induire une dÚshydratation avec ou sans insuffisance rÚnale, ayant conduit au dÚcÞs dans de rares cas. La diarrhÚe est gÚnÚralement apparue au cours des 2 premiÞres semaines de traitement. La diarrhÚe de grade 3 est le plus souvent survenue au cours des 6 premiÞres semaines de traitement.

 

La prise en charge proactive de la diarrhÚe, avec une hydratation adÚquate associÚe Ó l'administration d'anti-diarrhÚiques, notamment au cours des 6 premiÞres semaines de traitement, est importante et doit dÚbuter dÞs l'apparition des premiers signes de diarrhÚe. Des anti-diarrhÚiques (par exemple, lopÚramide) doivent Ûtre utilisÚs et, si nÚcessaire, leur dose doit Ûtre augmentÚe jusqu'Ó la dose maximale recommandÚe autorisÚe. Des anti-diarrhÚiques doivent Ûtre disponibles immÚdiatement pour les patients de maniÞre Ó ce que le traitement puisse Ûtre initiÚ dÞs les premiers signes de diarrhÚe et poursuivi jusqu'Ó ce que les selles liquides cessent pendant 12 heures. Les patients prÚsentant une diarrhÚe sÚvÞre peuvent nÚcessiter une interruption du traitement par GIOTRIF et une rÚduction de la dose ou bien un arrÛt du traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration). En cas de dÚshydratation, une rÚhydratation hydro-Úlectrolytique intraveineuse peut Ûtre nÚcessaire.

 

?vÚnements indÚsirables cutanÚs

Des cas d'Úruption cutanÚe/acnÚ ont ÚtÚ rapportÚs chez des patients traitÚs par ce mÚdicament (voir rubrique Effets indÚsirables). En gÚnÚral, l'Úruption cutanÚe est de type ÚrythÚmateuse et acnÚique lÚgÞre ou modÚrÚe et peut appara¯tre ou s'aggraver sur les zones exposÚes au soleil. En cas d'exposition solaire, il est recommandÚ de porter des vÛtements protecteurs et d'utiliser une crÞme Úcran solaire. Une prise en charge prÚcoce (par exemple, avec des Úmollients, des antibiotiques) des rÚactions dermatologiques peut faciliter la poursuite du traitement par GIOTRIF. Les patients prÚsentant des rÚactions cutanÚes sÚvÞres peuvent Úgalement nÚcessiter une interruption temporaire du traitement, une rÚduction de dose (voir rubrique Posologie et mode d'administration), une intervention thÚrapeutique supplÚmentaire et l'orientation vers un spÚcialiste de la prise en charge de ces effets dermatologiques.

 

La survenue de bulles, de vÚsicules et d'exfoliations cutanÚes a ÚtÚ rapportÚe, y compris de rares cas suggÚrant un syndrome de Stevens-Johnson. Le traitement par ce mÚdicament doit Ûtre interrompu ou arrÛtÚ en cas d'apparition de bulles, de vÚsicules ou d'exfoliations sÚvÞres (voir rubrique Effets indÚsirables).

 

Sexe fÚminin, faible poids corporel et insuffisance rÚnale sous-jacente

Une exposition plus ÚlevÚe Ó l'afatinib a ÚtÚ observÚe chez les patients de sexe fÚminin, les patients avec un poids corporel plus faible et ceux avec une insuffisance rÚnale sous-jacente (voir rubrique PropriÚtÚs pharmacocinÚtiques). Cela pourrait entra¯ner une augmentation du risque de dÚveloppement d'effets indÚsirables, en particulier diarrhÚe, Úruption cutanÚe/acnÚ et stomatite. Une surveillance plus Útroite est recommandÚe chez les patients prÚsentant ces facteurs de risque.

 

Affection pulmonaire interstitielle (API)

Des cas d'API ou des effets indÚsirables Ó type d'API (tels qu'infiltration pulmonaire, pneumonie, syndrome de dÚtresse respiratoire aiguÙ, alvÚolite allergique), y compris des cas d'Úvolution fatale, ont ÚtÚ rapportÚs chez des patients recevant GIOTRIF pour le traitement d'un CBNPC. Des effets indÚsirables Ó type d'API ont ÚtÚ rapportÚs chez 0,7 % des patients traitÚs avec GIOTRIF dans l'ensemble des essais cliniques (incluant 0,5 % des patients ayant des effets indÚsirables Ó type d'API de grade CTCAE ≥ 3). Les patients avec un antÚcÚdent d'API n'ont pas ÚtÚ ÚtudiÚs.

 

L'examen approfondi des patients prÚsentant une apparition aiguÙ et/ou une aggravation inexpliquÚe de sympt¶mes pulmonaires (dyspnÚe, toux, fiÞvre) est nÚcessaire afin d'Úcarter le diagnostic d'API. Le traitement avec ce mÚdicament doit Ûtre interrompu pendant l'exploration de ces sympt¶mes. Si une API est diagnostiquÚe, GIOTRIF doit Ûtre arrÛtÚ dÚfinitivement et un traitement adaptÚ doit Ûtre initiÚ si nÚcessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Insuffisance hÚpatique sÚvÞre

Des cas d'insuffisance hÚpatique, dont certains d'Úvolution fatale, ont ÚtÚ rapportÚs lors du traitement par ce mÚdicament chez moins de 1 % des patients. Les facteurs favorisants chez ces patients incluaient une maladie hÚpatique prÚexistante et/ou des comorbiditÚs associÚes Ó une progression de la tumeur sous-jacente. Une Úvaluation rÚguliÞre de la fonction hÚpatique est recommandÚe chez les patients prÚsentant une maladie hÚpatique prÚexistante. Dans les essais pivots, des augmentations de grade 3 de l'alanine aminotransfÚrase (ALAT) et de l'aspartate aminotransfÚrase (ASAT) ont ÚtÚ observÚes chez 2,4 % (LUX-Lung 3) et 1,6 % (LUX-Lung 8) des patients traitÚs par 40 mg/jour, avec des tests hÚpatiques initiaux normaux. Dans l'essai LUX-Lung 3, les augmentations de l'ALAT et de l'ASAT de grade 3 Útaient environ 3,5 fois plus ÚlevÚes chez les patients avec des tests hÚpatiques initiaux anormaux. Les augmentations de l'ALAT et de l'ASAT de grade 3 n'ont pas ÚtÚ observÚes chez les patients ayant un bilan hÚpatique initial anormal dans l'essai LUX-Lung 8 (voir rubrique Effets indÚsirables). Une interruption du traitement peut s'avÚrer nÚcessaire en cas d'aggravation de la fonction hÚpatique (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Chez les patients dÚveloppant une insuffisance hÚpatique sÚvÞre sous GIOTRIF, le traitement doit Ûtre arrÛtÚ.

 

KÚratite

Les patients prÚsentant des sympt¶mes aigus ou s'aggravant, tels qu'inflammation oculaire, larmoiement, sensibilitÚ Ó la lumiÞre, vision floue, douleur oculaire et/ou yeux rouges, doivent Ûtre adressÚs rapidement Ó un spÚcialiste en ophtalmologie. Si un diagnostic de kÚratite ulcÚreuse est confirmÚ, le traitement doit Ûtre interrompu ou arrÛtÚ. Si une kÚratite est diagnostiquÚe, les bÚnÚfices et les risques de la poursuite du traitement devront Ûtre soigneusement ÚvaluÚs. Ce mÚdicament doit Ûtre utilisÚ avec prudence chez les patients ayant des antÚcÚdents de kÚratite, kÚratite ulcÚreuse ou de sÚcheresse oculaire sÚvÞre. L'utilisation de lentilles de contact est Úgalement un facteur de risque de kÚratite et d'ulcÚration (voir rubrique Effets indÚsirables).

 

Fonction ventriculaire gauche

Une dysfonction ventriculaire gauche a ÚtÚ associÚe Ó l'inhibition de HER2. Les donnÚes des essais cliniques disponibles ne suggÞrent pas que ce mÚdicament entra¯ne un effet indÚsirable sur la contractilitÚ cardiaque. Toutefois, ce mÚdicament n'a pas ÚtÚ ÚtudiÚ chez les patients prÚsentant des anomalies de la fraction d'Újection ventriculaire gauche (FEVG) ou chez ceux ayant des antÚcÚdents cardiaques significatifs. Chez les patients avec des facteurs de risque cardiaque et ceux qui prÚsentent des pathologies susceptibles de modifier la FEVG, une surveillance cardiaque, y compris la mesure de la FEVG avant et pendant le traitement, doit Ûtre envisagÚe. Chez les patients qui dÚveloppent des signes/sympt¶mes cardiaques significatifs pendant le traitement, une surveillance cardiaque, y compris la mesure de la FEVG, doit Ûtre envisagÚe.

 

Chez les patients ayant une fraction d'Újection infÚrieure Ó la limite infÚrieure de la normale de l'Útablissement, une consultation en cardiologie ainsi que l'interruption ou l'arrÛt du traitement doivent Ûtre envisagÚs.

 

Interactions avec la P-glycoprotÚine (P-gp)

La co-administration de puissants inducteurs de la P-gp peut rÚduire l'exposition Ó l'afatinib (voir rubrique Interactions avec d'autres mÚdicaments et autres formes d'interactions).

 

Lactose

Ce mÚdicament contient du lactose. Les patients prÚsentant des troubles hÚrÚditaires rares d'intolÚrance au galactose, de dÚficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce mÚdicament.

Interactions avec d'autres médicaments

Interactions avec les systÞmes de transport des mÚdicaments

Effets des inhibiteurs de la P-gp et de la protÚine de rÚsistance du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein : BCRP) sur l'afatinib

Les Útudes in vitro ont montrÚ que l'afatinib est un substrat de la P-gp et de la BCRP. Lorsque le ritonavir, puissant inhibiteur de la P-gp et de la BCRP a ÚtÚ administrÚ (Ó 200 mg deux fois par jour pendant 3 jours), 1 heure avant une dose unique de 20 mg de GIOTRIF, l'exposition Ó l'afatinib a augmentÚ de 48 % (aire sous la courbe (ASC0-∞)), et 39 % (concentration plasmatique maximale (Cmax)). En revanche, lorsque le ritonavir a ÚtÚ administrÚ simultanÚment ou 6 heures aprÞs 40 mg de GIOTRIF, la biodisponibilitÚ relative de l'afatinib a ÚtÚ respectivement de 119 % (ASC0-∞) et 104 % (Cmax) et de 111 % (ASC0-∞) et 105 % (Cmax). Il est donc recommandÚ d'administrer les puissants inhibiteurs de la P-gp (notamment mais pas exclusivement, le ritonavir, la ciclosporine A, le kÚtoconazole, l'itraconazole, l'Úrythromycine, le vÚrapamil, la quinidine, le tacrolimus, le nelfinavir, le saquinavir et l'amiodarone) le plus Ó distance possible de la prise d'afatinib en respectant, de prÚfÚrence, un intervalle de 6 heures ou de 12 heures par rapport Ó la prise de GIOTRIF (voir rubrique Posologie et mode d'administration)

.

Effets des inducteurs de la P-gp sur l'afatinib

Un prÚtraitement par la rifampicine (600 mg une fois par jour pendant 7 jours), un puissant inducteur de la P-gp, a diminuÚ l'exposition plasmatique Ó l'afatinib de 34 % (ASC0-∞) et 22 % (Cmax) aprÞs l'administration d'une dose unique de 40 mg de GIOTRIF. Les puissants inducteurs de la P-gp (notamment mais pas exclusivement, la rifampicine, la carbamazÚpine, la phÚnyto´ne, le phÚnobarbital ou le millepertuis (Hypericum perforatum)) sont susceptibles de rÚduire l'exposition Ó l'afatinib (voir rubrique Mises en garde et prÚcautions d'emploi).

 

Effets de l'afatinib sur les substrats de la P-gp

Sur la base des donnÚes in vitro, l'afatinib est un inhibiteur modÚrÚ de la P-gp. Cependant, au vu des donnÚes cliniques, il est considÚrÚ comme peu probable que le traitement par GIOTRIF entra¯ne des modifications des concentrations plasmatiques d'autres substrats de la P-gp.

 

Interactions avec la BCRP

Les Útudes in vitro indiquent que l'afatinib est un substrat et un inhibiteur du transporteur BCRP. L'afatinib est susceptible d'augmenter la biodisponibilitÚ de substrats du BCRP administrÚs par voie orale (notamment mais pas exclusivement, la rosuvastatine et la sulfasalazine).

 

Effet des aliments sur l'afatinib

La co-administration d'un repas riche en graisse avec GIOTRIF a conduit Ó une baisse significative de l'exposition Ó l'afatinib en rÚduisant laCmax et l'ASC0-∞ respectivement de 50 % et 39 % environ. Ce mÚdicament doit Ûtre administrÚ en dehors des repas (voir rubriques Posologie et mode d'administration et PropriÚtÚs pharmacocinÚtiques).

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Par mesure de précaution, il doit être recommandé aux femmes en âge de procréer d'éviter une grossesse pendant le traitement par GIOTRIF. Des méthodes de contraception adéquates doivent être utilisées pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.

 

Grossesse

Sur la base de leur mécanisme d'action, tous les médicaments ciblant l'EGFR sont susceptibles d'avoir des effets nocifs sur le foetus.

Les études menées chez l'animal avec l'afatinib n'ont pas indiqué d'effet toxique direct ou indirect sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Les études menées chez l'animal jusqu'à des niveaux de doses létales pour la mère n'ont pas mis en évidence de signes de tératogénicité. Les manifestations indésirables étaient limitées au niveau des doses toxiques. Toutefois, les expositions systémiques atteintes chez les animaux étaient similaires ou inférieures aux taux observés chez les patients (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Il n'y a pas ou peu de données sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Le risque dans l'espèce humaine n'est donc pas connu. S'il est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente débute une grossesse pendant ou après le traitement par GIOTRIF, celle-ci doit être informée du danger potentiel pour le foetus.

 

Allaitement

Les données de pharmacocinétique disponibles chez les animaux ont montré que l'afatinib est excrété dans le lait maternel (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Sur la base de ces données, il est probable que l'afatinib soit excrété dans le lait humain. On ne peut pas exclure le risque pour l'enfant allaité. Les mères doivent être informées qu'elles ne doivent pas allaiter durant la prise de ce médicament.

 

Fertilité

Il n'a pas été conduit d'études sur la fertilité dans l'espèce humaine avec l'afatinib. Les données non cliniques de toxicologie disponibles ont montré des effets sur les organes reproducteurs aux doses les plus élevées. Par conséquent, un effet indésirable de ce médicament sur la fertilité humaine ne peut pas être exclu.

Effet sur la conduite de véhicules

GIOTRIF n'a qu'une influence mineure sur l'aptitude Ó conduire des vÚhicules et Ó utiliser des machines. Pendant le traitement, des effets secondaires oculaires (conjonctivite, sÚcheresse oculaire, kÚratite) ont ÚtÚ rapportÚs chez certains patients (voir rubrique Effets indÚsirables) ; ces effets sont susceptibles d'affecter la capacitÚ des patients Ó conduire ou Ó utiliser des machines.

Comment ça marche ?

Absorption

Après administration orale de GIOTRIF, les Cmax d'afatinib ont été observées après environ 2 à 5 heures. Les valeurs de la Cmax et de l'ASC0-∞ ont augmenté légèrement plus que la proportionnelle dans l'intervalle de doses allant de 20 mg à 50 mg de GIOTRIF. L'exposition systémique à l'afatinib a diminué de 50 % (Cmax) et 39 % (ASC0-∞) en cas d'administration avec un repas riche en graisse par rapport à l'administration à jeun. Sur la base des données de pharmacocinétique de population dérivées des essais cliniques conduits dans divers types tumoraux, une diminution moyenne de 26 % de l'ASCƬ,ss a été observée lorsque des aliments ont été consommés au cours des 3 heures précédant la prise de GIOTRIF ou 1 heure après la prise. Les aliments ne doivent donc pas être consommés au moins 3 heures avant et au moins 1 heure après la prise de GIOTRIF (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Distribution

In vitro, la fixation de l'afatinib aux protéines plasmatiques humaines est de l'ordre de 95 %. L'afatinib se lie aux protéines à la fois de manière non covalente (fixation habituelle aux protéines) et covalente.

 

Biotransformation

Les réactions métaboliques catalysées par des enzymes jouent un rôle négligeable dans le métabolisme de l'afatinib in vivo. Les principaux métabolites circulants de l'afatinib ont été des adduits covalents formés avec les protéines.

 

Élimination

Dans l'espèce humaine, l'afatinib est principalement excrété dans les fèces. Après l'administration d'une solution buvable de 15 mg d'afatinib, 85,4 % de la dose ont été retrouvés dans les fèces et 4,3 % dans les urines. La molécule mère afatinib a représenté 88 % de la dose retrouvée. L'afatinib est éliminé avec une demi-vie effective d'environ 37 heures. Par conséquent, l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques d'afatinib a été atteint dans les 8 jours avec des administrations répétées d'afatinib, se traduisant par une accumulation d'un facteur de 2,77 (ASC0-∞) et 2,11 (Cmax). La demi-vie terminale a été estimée à 344 h chez les patients traités pendant plus de 6 mois par l'afatinib.

 

Populations particulières

 

Insuffisance rénale

Moins de 5 % d'une dose unique d'afatinib sont excrétés par voie rénale. La sécurité, la pharmacocinétique et l'efficacité de GIOTRIF n'ont pas été étudiées spécifiquement chez les patients insuffisants rénaux. Sur la base de données de pharmacocinétique de population dérivées des essais cliniques conduits dans divers types tumoraux, aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir “Analyse pharmacocinétique de population dans des populations particulières” ci-dessous et rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Insuffisance hépatique

L'afatinib est essentiellement éliminé par excrétion biliaire/fécale. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B), l'exposition a été similaire à celle observée chez les volontaires sains après l'administration d'une dose unique de 50 mg de GIOTRIF. Cela est cohérent avec les données de pharmacocinétique de population dérivées des essais cliniques conduits dans divers types tumoraux (voir “Analyse pharmacocinétique de population dans des populations particulières ” ci-dessous). Aucune adaptation de la posologie initiale n'apparait nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique Posologie et mode d'administration). La pharmacocinétique de l'afatinib n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Analyse pharmacocinétique de population dans des populations particulières Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée chez 927 patients atteints d'un cancer (764 avec un CBNPC) traités par GIOTRIF en monothérapie. Aucune adaptation de la posologie initiale n'a été considérée comme nécessaire pour chacune des covariables suivantes étudiées.

 

Age

Aucun impact significatif de l'âge (intervalle : 28 ans-87 ans) sur la pharmacocinétique de l'afatinib n'a été observé.

 

Poids corporel

L'exposition plasmatique (ASCƬ,ss) a augmenté de 26 % pour un patient de 42 kg (2,5ème percentile) et elle a diminué de 22 % pour un patient de 95 kg (97,5ème percentile) par rapport à un patient pesant 62 kg (poids corporel médian des patients de la population générale de patients).

 

Sexe

L'exposition plasmatique a été plus élevée de 15 % chez les femmes (ASCƬ,ss, corrigée pour le poids corporel) que chez les hommes.

 

Ethnie

L'ethnie n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de l'afatinib sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population portant sur les groupes ethniques Asiatiques, Blancs et Noirs. Les données issues de groupes éthniques Noirs étaient limitées.

 

Insuffisance rénale

L'exposition à l'afatinib a augmenté de façon modérée avec la diminution de la clairance de la créatinine (ClCr, calculée selon la formule de Cockcroft Gault), c'est-à-dire que pour un patient avec une ClCr de 60 mL/min ou 30 mL/min, l'exposition (ASCƬ,ss) à l'afatinib a augmenté de respectivement 13 % et 42 % et, pour un patient avec une ClCr de 90 mL/min ou 120 mL/min, elle a diminué de respectivement 6 % et 20 % comparativement à un patient avec une ClCr de 79 mL/min (ClCr médiane des patients de la population générale de patients analysée).

 

Insuffisance hépatique

Aucune modification significative de l'exposition à l'afatinib n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, identifiée sur la base d'anomalies des tests de la fonction hépatique. Les données disponibles pour l'insuffisance hépatique modérée et sévère sont limitées.

 

Autres caractéristiques/facteurs intrinsèques des patients

Les autres caractéristiques/facteurs intrinsèques des patients ayant eu un impact significatif sur l'exposition à l'afatinib ont été les suivants : indice de performance ECOG, taux de lactate déshydrogénase, taux de phosphatases alcalines et de protéines totales. L'amplitude de l'effet de ces covariables à l'échelle individuelle a été considérée comme non cliniquement pertinente.

Les antécédents tabagiques, la consommation d'alcool (données limitées) ou la présence de métastases hépatiques n'ont pas eu d'impact significatif sur la pharmacocinétique de l'afatinib.

 

Autres informations sur les interactions médicamenteuses

 

Interactions avec les systèmes de transport des médicaments

Les données in vitro ont indiqué que des interactions médicamenteuses avec l'afatinib dues à l'inhibition des transporteurs OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 et OCT3 sont considérées comme peu probables.

 

Interactions avec les enzymes du Cytochrome P450 (CYP)

Dans l'espèce humaine, il a été montré que les réactions métaboliques catalysées par les enzymes jouent un rôle négligeable dans le métabolisme de l'afatinib. Environ 2 % de la dose d'afatinib ont été métabolisés par le FMO3 et la N-déméthylation dépendant du CYP3A4 était trop faible pour être quantitativement détectée. L'afatinib n'est pas un inhibiteur ni un inducteur des enzymes du CYP. Par conséquent, il est peu probable que ce médicament interagisse avec d'autres médicaments qui modulent ou sont métabolisés par les enzymes du CYP.

 

Effet de l'inhibition de l'UDP-glucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1) sur l'afatinib

Les données in vitro ont indiqué que des interactions médicamenteuses avec l'afatinib dues à l'inhibition de l'UGT1A1 sont considérées comme peu probables.