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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

GLUCOVANCE 500 mg/2,5 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Métabolisme et nutrition
principes actifs: Metformine, Glibenclamide
laboratoire: Merck Sante S.A.S

Comprimé pelliculé
Boîte de 30
Toutes les formes

Précautions d'emploi

Acidose lactique

L'acidose lactique est une complication métabolique rare mais grave (mortalité élevée en l'absence de traitement précoce), qui peut survenir en cas d'accumulation de metformine. Des cas d'acidose lactique rapportés chez des patients traités par la metformine sont survenus principalement chez des patients diabétiques souffrant d'une insuffisance rénale significative. L'incidence de l'acidose lactique peut et doit être réduite par une évaluation des autres facteurs de risque associés, tels qu'un diabète mal équilibré, une cétose, un jeûne prolongé, l'éthylisme (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), une insuffisance hépatocellulaire, ainsi que toute affection associée à une hypoxie.

Diagnostic

Le risque d'acidose lactique doit être considéré en cas de signes non spécifiques tels que des crampes musculaires avec des troubles digestifs comme des douleurs abdominales et une asthénie sévère.

Ces signes peuvent être suivis d'une dyspnée acidosique, de douleurs abdominales, d'une hypothermie et d'un coma. Le diagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin, une lactacidémie supérieure à 5 mmol/l, et sur une augmentation du trou anionique et du rapport lactates/pyruvates. Devant toute suspicion d'acidose métabolique, il convient d'arrêter ce médicament et d'hospitaliser le malade d'urgence (voir rubrique Surdosage).

Hypoglycémie

Ce médicament contenant un sulfamide hypoglycémiant, Glucovance expose au risque de survenue d'épisodes hypoglycémiques. Après l'initiation du traitement, une augmentation progressive de la posologie peut permettre d'éviter la survenue d'hypoglycémies.

Ce traitement ne sera prescrit que si le patient est susceptible de s'alimenter régulièrement (y compris la prise de petit déjeuner). Il est important que la prise d'hydrates de carbone soit régulière ; le risque d'hypoglycémies étant augmenté par la prise tardive d'un repas, par une alimentation insuffisante ou par un repas non équilibré en hydrates de carbone. L'hypoglycémie survient préférentiellement en période de régime hypocalorique, après un effort important ou prolongé, après ingestion d'alcool, ou lors de l'administration concomitante d'autres médicaments hypoglycémiants.

Diagnostic

Les symptômes d‘hypoglycémie sont : céphalées, faim, nausées, vomissements, fatigue extrême, troubles du sommeil, insomnie, agressivité, concentration et réactivité diminuées, dépression, confusion, troubles de l'élocution, troubles visuels, tremblements, paralysies et paresthésie, vertige, délire, convulsions, somnolence, perte de connaissance, respiration superficielle et bradycardie.

En raison d'une contre-régulation due à l'hypoglycémie, peuvent également survenir : sueurs, peur, tachycardie, hypertension, palpitations, angine de poitrine et arythmie. Ces symptômes peuvent être absents quand l'hypoglycémie survient lentement, en cas de neuropathie végétative ou si le patient est traité par bêta-bloquants, clonidine, réserpine, guanéthidine ou d'autres sympathomimétiques.

Traitement de l'hypoglycémie

Les symptômes modérés d‘hypoglycémie, sans perte de connaissance ni signes neurologiques, doivent être corrigés par un apport glucidique immédiat. Une adaptation de la posologie et/ou une modification du comportement alimentaire seront effectuées. Les réactions hypoglycémiques sévères, avec coma, convulsions ou autres troubles neurologiques sont possibles et constituent une urgence médicale nécessitant un traitement immédiat avec du glucose par voie intraveineuse, et ceci dès que la cause est diagnostiquée ou suspectée avant l'hospitalisation immédiate du patient.

Une sélection soigneuse des patients, de la posologie utilisée ainsi qu'une information adéquate des patients sont nécessaires pour diminuer le risque d'épisodes hypoglycémiques. Si le patient connaît des épisodes répétés d'hypoglycémie sévère ou des épisodes répétés d'hypoglycémie dont il n'a pas conscience, un traitement antidiabétique autre que Glucovance doit être envisagé.

Facteurs favorisant l'hypoglycémie

· administration concomitante d'alcool, en particulier chez des patients à jeun ;

· refus ou incapacité du patient à coopérer, en particulier chez le sujet âgé ;

· malnutrition, horaires irréguliers des repas, saut de repas, période de jeûne ou modification du régime ;

· déséquilibre entre exercice physique et prise d'hydrates de carbone;

· insuffisance rénale ;

· insuffisance hépatique sévère ;

· surdosage en Glucovance ;

· certains désordres endocriniens : insuffisance thyroïdienne, insuffisance hypophysaire et surrénale ;

· administration concomitante de certains autres médicaments (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Insuffisances rénale et hépatique

La pharmacocinétique et/ou la pharmacodynamie du Glucovance peuvent être modifiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale sévère. En cas de survenue d'une hypoglycémie chez ces patients, celle-ci risquant d'être prolongée, une prise en charge appropriée doit être instituée.

Information du patient

Les risques d'hypoglycémie, ses symptômes et son traitement ainsi que les conditions qui y prédisposent, doivent être expliqués au patient et à sa famille. De même, le risque de survenue d'une acidose lactique doit être évoqué devant des signes non spécifiques tels que des crampes musculaires accompagnées de troubles digestifs, de douleurs abdominales, d'une asthénie sévère, d'une dyspnée acidosique, d'une hypothermie et  d'un coma.

Le patient doit être informé en particulier de l'importance du respect du régime alimentaire, du suivi d'un programme d'exercice physique régulier ainsi que de la surveillance régulière de la glycémie.

Déséquilibre glycémique

En cas d'intervention chirurgicale ou de toute autre cause de décompensation du diabète, une insulinothérapie temporaire doit être envisagée en remplacement de ce traitement.

Les symptômes d'hyperglycémie peuvent être : polyurie, soif intense et peau sèche.

Fonction rénale

Dans la mesure où la metformine est éliminée par le rein, la clairance de la créatinine (qui peut être estimée à partir des taux sériques de créatinine à l'aide de la formule de Cockcroft et Gault) doit être mesurée avant la mise en place du traitement, et contrôlée ensuite régulièrement :

· au moins une fois par an chez les sujets présentant une fonction rénale normale,

· au moins deux à quatre fois par an chez les patients dont la clairance de la créatinine est à la limite inférieure de la normale, ainsi que chez les sujets âgés.

Chez le sujet âgé, la survenue d'une insuffisance rénale est fréquente et asymptomatique. Des précautions particulières doivent être observées lorsque la fonction rénale est susceptible de s'altérer, comme par exemple lors de la mise en place d'un traitement antihypertenseur ou diurétique, ainsi qu'au début d'un traitement par un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS).

Administration de produits de contraste iodés

L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés au cours d'explorations radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. Cela peut induire une accumulation de metformine et exposer à un risque d'acidose lactique. Selon la fonction rénale, Glucovance doit être arrêté 48 heures avant ou au moment de l'examen pour n'être réintroduit que 48 heures après, et ce après s'être assuré de la normalité de la fonction rénale (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.)

Utilisation concomitante du glibenclamide avec d'autres produits médicaux

L'utilisation concomitante du glibenclamide avec l'alcool, la phénylbutazone ou le danazol n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Chirurgie

Glucovance contenant du chlorhydrate de metformine, il doit être interrompu 48 heures avant une intervention chirurgicale programmée avec anesthésie générale, spinale ou péridurale et ne devra pas être repris avant 48 heures après l'intervention ou la reprise de l'alimentation orale, et ce après s'être assuré de la normalité de la fonction rénale.

Autres précautions

· Tous les patients doivent poursuivre leur régime alimentaire, avec une répartition régulière de l'apport glucidique au cours de la journée. Les patients en surcharge pondérale doivent poursuivre le régime hypo-calorique.

· La pratique d'exercice physique régulier est nécessaire en même temps qu'un traitement par Glucovance .

· Les analyses biologiques recommandées (glycémie, HbA1c) pour la surveillance du diabète doivent être effectuées régulièrement.

· Le traitement des patients atteints d'un déficit en G6PD par des sulfamides hypoglycémiants peut entraîner une anémie hémolytique. Dans la mesure où le glibenclamide appartient à la classe chimique des sulfamides hypoglycémiants, il doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'un déficit en G6PD et une alternative thérapeutique sans sulfamides hypoglycémiants doit être envisagée.

· Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Interactions avec d'autres médicaments

Associations contre-indiquées

LIEES AU GLIBENCLAMIDE

+ Miconazole (voie générale, gel buccal)

Augmentation de l'effet hypoglycémiant avec survenue possible de manifestations hypoglycémiques, voire de coma (voir rubrique Contre-indications).

Associations déconseillées

LIEES AUX SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS

+ Alcool

Effet antabuse (intolérance à l'alcool), notamment pour chlorpropamide, glibenclamide, glipizide, tolbutamide.

Augmentation de la réaction hypoglycémique (inhibition des réactions de compensation) pouvant faciliter la survenue d'un coma hypoglycémique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Phénylbutazone (voie générale)

Augmentation de l'effet hypoglycémiant des sulfamides (déplacement de leur liaison aux protéines plasmatiques et/ou diminution de leur élimination). Utiliser de préférence un autre anti-inflammatoire moins interactif, sinon prévenir le patient et renforcer l'auto-surveillance ; adapter s'il y a lieu la posologie pendant le traitement par l'anti-inflammatoire et après son arrêt.

LIEES A TOUS LES ANTIDIABETIQUES

+ Danazol

Si l'association ne peut être évitée, prévenir le patient et renforcer l'autosurveillance glycémique.

Adapter éventuellement la posologie du traitement antidiabétique pendant le traitement par le danazol et après son arrêt.

LIEES À LA METFORMINE

+ Alcool

L'intoxication alcoolique aiguë est associée à un risque majoré d'acidose lactique, particulièrement en cas :

· de jeûne (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) ou dénutrition,

· et d'insuffisance hépato-cellulaire.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

LIEES A TOUS LES ANTIDIABETIQUES

+ Chlorpromazine

A fortes posologies (100 mg par jour de chlorpromazine) : élévation de la glycémie (diminution de la libération d'insuline).

Précautions d'emploi : prévenir le patient et renforcer l'autosurveillance glycémique. Adapter éventuellement la posologie du traitement antidiabétique pendant le traitement par le neuroleptique et après son arrêt.

+ Corticoïdes (gluco-) et tétracosactide (voies générale et locale)

Elévation de la glycémie avec parfois cétose (diminution de la tolérance aux glucides par les corticoïdes).

Précautions d'emploi : prévenir le patient et renforcer l'autosurveillance glycémique.

Adapter éventuellement la posologie de l'antidiabétique pendant le traitement par les corticoïdes et après son arrêt.

+ Sympathomimétiques bêta-2

Elévation de la glycémie par effet bêta-2-stimulant.

Précautions d'emploi : prévenir le patient, renforcer la surveillance glycémique et modifier éventuellement le traitement avec passage à l'insuline.

+ Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (par ex. captopril, énalapril)

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent réduire la glycémie. Si nécessaire, adapter la posologie de Glucovance pendant le traitement par l'inhibiteur de l'enzyme de conversion et après son arrêt.

LIEES A LA METFORMINE

+ Diurétiques

Acidose lactique due à la metformine, déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle, liée aux diurétiques et plus spécialement aux diurétiques de l'anse.

+ Produits de contraste iodés

Survenue éventuelle d'une insuffisance rénale, liée à l'injection intravasculaire de produits de contraste iodés, pouvant entraîner une accumulation de metformine et exposer à un risque d'acidose lactique.

Selon la fonction rénale, Glucovance doit être suspendu 48 heures avant ou au moment de l'examen, pour n'être réintroduit que 48 heures après et après s'être assuré de la normalité de la fonction rénale.

LIEES AU GLIBENCLAMIDE

+ Bêtabloquants

Tous les bêtabloquants masquent certains symptômes de l'hypoglycémie : les palpitations et la tachycardie. La plupart des bêtabloquants non cardio-sélectifs augmentent l'incidence et la sévérité des hypoglycémies.

Prévenir le patient et renforcer, surtout en début de traitement, la surveillance glycémique.

+ Fluconazole

Augmentation du temps de demi-vie du sulfamide avec survenue possible de manifestations hypoglycémiques.

Prévenir le patient, renforcer la surveillance glycémique et adapter éventuellement la posologie du traitement antidiabétique pendant le traitement par le fluconazole et après son arrêt.

+ Bosentan

Risque de diminution de l'effet hypoglycémiant du glibenclamide du fait de la diminution de sa concentration plasmatique par le bosentan. Une augmentation du risque d'élévation des enzymes hépatiques a été signalée chez des patients recevant du glibenclamide de manière concomitante avec le bosentan.

Prévenir le patient, surveiller la glycémie et les enzymes hépatiques, et adapter la posologie du traitement antidiabétique si nécessaire.

Associations à prendre en compte

LIEES AU GLIBENCLAMIDE

+ Desmopressine

Diminution de l'activité antidiurétique de la desmopressine.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée préclinique et clinique sur des grossesses exposées à G lucovance n'est disponible.

Risque lié au diabète

Le diabète (gestationnel ou permanent), lorsqu'il n'est pas équilibré, est à l'origine d'une augmentation des malformations congénitales et de la mortalité périnatale. En période périconceptionnelle, un équilibre aussi bon que possible du diabète doit être réalisé, afin de réduire le risque malformatif.

Risque lié à la metformine (voir rubrique Données de sécurité précliniques)

Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères sur la grossesse, le développement embryonnaire ou foetal, l'accouchement ou le développement postnatal.

Le nombre limité de données sur l'utilisation de la metformine chez la femme enceinte n'indique pas une augmentation du risque d'anomalies congénitales.

Risque lié au glibenclamide (voir rubrique Données de sécurité précliniques)

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un effet malformatif ou foetotoxique du glibenclamide lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

Conduite à tenir

La rééquilibration du diabète permet de normaliser le déroulement de la grossesse pour cette catégorie de patientes. Glucovance ne doit pas être utilisé comme traitement antidiabétique pendant toute la durée de la grossesse.

Seule l'insuline doit être utilisée pour obtenir un équilibre glycémique adéquat.

Il est recommandé d'effectuer le relais d'un traitement oral par l'insuline dès l'instant qu'une grossesse est envisagée ou en cas de découverte fortuite d'une grossesse exposée à ce médicament.

Une surveillance néonatale de la glycémie est recommandée.

Allaitement

La metformine est excrétée dans le lait maternel humain. Aucun effet indésirable n'a été observé chez le nouveau-né et le nourrisson allaité par des femmes traitées exclusivement avec de la metformine. Cependant, en l'absence de données concernant le passage dans le lait maternel du glibenclamide chez l'homme, et compte tenu du risque d'hypoglycémie néonatale, ce médicament est contre-indiqué pendant l'allaitement.

Fertilité

La fertilité des rats mâles et femelles n'a pas été affectée par l'administration de doses de metformine allant jusqu'à 600 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ 3 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme rapportée à la surface corporelle.

La fertilité des rats mâles et femelles n'a pas été affectée par l'administration orale de doses de glibenclamide de 100 et 300 mg/kg/jour.

Effet sur la conduite de véhicules

Les patients devront être sensibilisés sur les symptômes d'hypoglycémie et devront être prudents en cas de conduite de véhicules et d'utilisation de machines.

Comment ça marche ?

LIEES A L'ASSOCIATION

La biodisponibilité de la metformine et du glibenclamide au sein de l'association est comparable à celle observée lors de la prise simultanée d'un comprimé de glibenclamide et d'un comprimé de metformine. La prise de nourriture ne modifie pas la biodisponibilité de la metformine au sein de l'association. La prise de nourriture ne modifie pas la biodisponibilité du glibenclamide mais augmente sa vitesse d'absorption.

LIEES A LA METFORMINE

Absorption

Après une administration orale d'un comprimé de metformine, la concentration maximale plasmatique (Cmax) est atteinte en 2h30 (tmax) environ.

Chez le sujet sain, la biodisponibilité absolue d'un comprimé de metformine de 500 mg ou de 850 mg est d'environ de 50 % à 60 %. Après une administration orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les selles est de 20 à 30 %.

Après une administration orale, l'absorption de la metformine est saturable et incomplète. Il semble que l'absorption de la metformine soit non linéaire. Aux doses et schémas posologiques habituels, les concentrations plasmatiques de metformine à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures, et sont généralement inférieures à 1 µg/ml. Dans des essais cliniques contrôlés, les concentrations plasmatiques maximales de metformine (Cmax) n'ont pas excédé 5 µg/ml, même aux posologies maximales.

Distribution

La fixation aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les érythrocytes. Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique, et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution.

Le volume de distribution (Vd) moyen est compris entre 63 et 276 litres.

Métabolisme

La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme.

Élimination

La clairance rénale de la metformine est supérieure à 400 ml/mn, indiquant une élimination par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire. Après une administration orale, la demi-vie apparente d'élimination terminale est d'environ 6,5 heures.

En cas d'altération de la fonction rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine. Ce phénomène conduit à un allongement de la demi-vie d'élimination, et entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de metformine.

LIEES AU GLIBENCLAMIDE

Absorption

Après une administration orale, le glibenclamide est très fortement absorbé (> 95 %). La concentration plasmatique maximale est atteinte en environ 4 heures.

Distribution

Le glibenclamide est fortement lié à l'albumine plasmatique (99 %), pouvant expliquer certaines interactions médicamenteuses.

Métabolisme

Le glibenclamide est complètement métabolisé par le foie en deux métabolites. L'insuffisance hépatocellulaire diminue le métabolisme et ralentit de manière importante son élimination.

Élimination

Le glibenclamide est éliminé sous forme de métabolites par voie biliaire (60 %) et rénale (40 %).

L'élimination est complète en 45 à 72 heures. La demi-vie d'élimination terminale est de 4 à 11 heures.

L'excrétion biliaire des métabolites augmente en cas d'insuffisance rénale, proportionnellement à la sévérité de l'atteinte rénale, jusqu'à une clairance de la créatinine de 30 ml/min. Ainsi l'élimination du glibenclamide n'est pas modifiée par l'insuffisance rénale tant que la clairance de la créatinine reste supérieure à 30 ml/mn.

Population pédiatrique :

Il n'y a pas de différence dans la pharmacocinétique du glibenclamide et de la metformine entre des patients pédiatriques et des adultes en bonne santé de même poids et de même sexe..