Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

HARVONI 90 mg/400 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Gastro-Entéro-Hépatologie
principes actifs: Lédipasvir, Sofosbuvir
laboratoire: Gilead Sciences Internat

Comprimé pelliculé
Boîte de 1 Flacon de 28
Toutes les formes

Précautions d'emploi

Harvoni ne doit pas être administré en même temps que d'autres médicaments contenant du sofosbuvir.


Activité en fonction du génotype

Concernant les traitements recommandés pour les différents génotypes du VHC, voir la rubrique Posologie et mode d'administration.

Concernant l'activité virologique et clinique en fonction du génotype, voir la rubrique Propriétés pharmacodynamiques.


Les données cliniques soutenant l'utilisation d'Harvoni chez les patients infectés par un VHC de génotype 3 sont limitées (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). L'efficacité relative d'un traitement de 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine par rapport à un traitement de 24 semaines par sofosbuvir + ribavirine, n'a pas été étudiée. Un traitement conservateur de 24 semaines est conseillé chez tous les patients de génotype 3 préalablement traités et chez les patients naïfs de tout traitement présentant une cirrhose (voir rubrique Posologie et mode d'administration).


Les données cliniques soutenant l'utilisation d'Harvoni chez les patients infectés par un VHC de génotype 4 sont limitées (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).


L'efficacité de l'association lédipasvir/sofosbuvir contre le VHC de génotypes 2, 5 et 6 n'a pas été étudiée ; par conséquent, Harvoni ne doit pas être utilisé chez les patients infectés par ces génotypes.


Traitement des patients préalablement traités par des antiviraux à action directe contre le VHC
Chez les patients en échec de traitement par lédipasvir/sofosbuvir, une sélection de mutations de résistance dans la NS5A réduisant considérablement la sensibilité au lédipasvir est observée dans la majorité des cas (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Des données limitées indiquent que ce type de mutations dans la NS5A n'est pas réversible lors du suivi à long terme. Chez les patients en échec d'un traitement antérieur par lédipasvir/sofosbuvir, il n'existe actuellement aucune donnée soutenant l'efficacité du retraitement par un traitement contenant un inhibiteur de la NS5A. De même, chez les patients en échec d'un traitement antérieur par un inhibiteur de protéase NS3/4A, il n'existe actuellement aucune donnée soutenant l'efficacité des inhibiteurs de protéase NS3/4A. Chez ces patients, le traitement de l'infection par le VHC pourrait donc dépendre de l'utilisation d'autres classes de médicaments. Par conséquent, il conviendra d'envisager un traitement plus long chez les patients pour lesquels les possibilités de re-traitement ultérieur sont incertaines.


Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose d'Harvoni n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. La sécurité d'emploi d'Harvoni n'a pas été évaluée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 30 mL/min/1,73 m2) ou d'insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse. En cas d'utilisation d'Harvoni en association avec la ribavirine, consulter également le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine pour les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) < 50 mL/min (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).


Patients présentant une cirrhose décompensée et/ou en attente d'une transplantation hépatique ou en situation de post-transplantation hépatique

L'efficacité relative des traitements de 12 et 24 semaines n'a pas été établie. Par conséquent, un traitement de 24 semaines est recommandé (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques). Le traitement par Harvoni doit être défini sur la base d'une évaluation des bénéfices et des risques potentiels pour le patient concerné.


Utilisation avec des inducteurs puissants de la glycoprotéine P (P-gp)

Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la P-gp (comme la rifampicine, la carbamazépine et la phénytoïne) peuvent diminuer significativement les concentrations plasmatiques du lédipasvir et du sofosbuvir, ce qui peut réduire l'effet thérapeutique d'Harvoni. Ce type de médicaments ne doit donc pas être utilisé avec Harvoni (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).


Utilisation avec certains antirétroviraux contre le VIH

Il a été montré qu'Harvoni augmente l'exposition au ténofovir, en particulier lorsqu'il est utilisé en même temps qu'un traitement contre le VIH contenant du fumarate de ténofovir disoproxil et un booster pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat). La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement par Harvoni en présence d'un booster pharmacocinétique n'a pas été établie. Les risques et les bénéfices potentiels associés à la co-administration d'Harvoni avec le comprimé à dose fixe contenant l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil utilisés en association avec un inhibiteur de protéase du VIH boosté (p. ex. atazanavir ou darunavir) doivent être pris en compte, en particulier chez les patients présentant un risque accru de dysfonctionnement rénal. Chez les patients recevant de façon concomitante Harvoni avec l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou avec le fumarate de ténofovir disoproxil et un inhibiteur de protéase du VIH boosté, les effets indésirables associés au ténofovir doivent être surveillés. Voir le Résumé des caractéristiques du produit du fumarate de ténofovir disoproxil, de l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou de l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil pour connaître les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale.


Utilisation avec des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase

La co-administration d'Harvoni et d'inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (statines) peut augmenter significativement la concentration de la statine, ce qui augmente le risque de myopathie et de rhabdomyolyse (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).


Co-infection VHC/VHB (virus de l'hépatite B)

Il n'existe pas de données sur l'emploi d'Harvoni chez des patients co-infectés par le VHC et le VHB.


Population pédiatrique

L'utilisation d'Harvoni n'est pas recommandée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans car la sécurité d'emploi et l'efficacité de ce médicament n'ont pas été établies dans cette population.


Excipients

Harvoni contient un colorant azoïque, la laque aluminique de Jaune orangé S (E110), qui peut provoquer des réactions allergiques. Il contient également du lactose. En conséquence, les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions avec d'autres médicaments

Harvoni contenant du lédipasvir et du sofosbuvir, toutes les interactions qui ont été observées avec ces principes actifs utilisés individuellement peuvent se produire avec Harvoni.


Effet potentiel d'Harvoni sur d'autres médicaments

Le lédipasvir est un inhibiteur in vitro du transporteur de médicaments P-gp et de la protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) et peut augmenter l'absorption intestinale des substrats de ces transporteurs, en cas de co-administration. Les données in vitro indiquent que le lédipasvir pourrait être un faible inducteur des enzymes du métabolisme telles que le CYP3A4, le CYP2C et l'UGT1A1. Les concentrations plasmatiques des composés qui sont des substrats de ces enzymes pourraient être réduites en cas de co-administration avec l'association lédipasvir/sofosbuvir. In vitro, le lédipasvir inhibe le CYP3A4 et l'UGT1A1 intestinaux. Les médicaments dont la marge thérapeutique est étroite et qui sont métabolisés par ces iso-enzymes doivent être utilisés avec précaution et sous étroite surveillance.


Effet potentiel d'autres médicaments sur Harvoni

Le lédipasvir et le sofosbuvir sont des substrats du transporteur de médicaments P-gp et de la BCRP, alors que le GS-331007 ne l'est pas. Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la P-gp (comme la rifampicine, le millepertuis, la carbamazépine ou la phénytoïne) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du lédipasvir et du sofosbuvir, ce qui réduit l'effet thérapeutique de l'association lédipasvir/sofosbuvir et ne doivent pas être administrés avec Harvoni (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). La co-administration de médicaments qui inhibent la P-gp et/ou la BCRP peut augmenter les concentrations plasmatiques du lédipasvir et du sofosbuvir sans augmenter celle du GS-331007 ; Harvoni peut être co-administré avec des inhibiteurs de la P-gp et/ou de la BCRP. Aucun effet cliniquement significatif sur l'association lédipasvir/sofosbuvir n'est attendu via les enzymes CYP450 ou UGT1A1.


Interactions entre Harvoni et d'autres médicaments

Le tableau 3 présente une liste des interactions médicamenteuses établies ou potentiellement significatives cliniquement (où l'intervalle de confiance [IC] à 90 % du rapport moyen des moindres carrés géométriques [GLSM] était dans les limites " ↔ ", en dépassement supérieur " ↑ ", ou en dépassement inférieur " ↓ " des limites d'équivalence prédéterminées). Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur des études conduites soit avec l'association lédipasvir/sofosbuvir, soit avec le lédipasvir et le sofosbuvir pris individuellement, ou sont des prévisions d'interactions médicamenteuses susceptibles de se produire avec l'association lédipasvir/sofosbuvir. Ce tableau n'est pas exhaustif.

Tableau 3 : Interactions ent r e Harvoni et d'autres médicament s

Médicament par classes thérapeutiques

Effets sur la concentration des

médicaments.

Rapport moyen (intervalle de

confiance à 90 %) pour l'ASC,

la Cmax et la Cmina, b

Recommandation concernant la co-administration avec Harvoni

RÉDUCTEURS D'ACIDITÉ

La solubilité du lédipasvir diminue à mesure que le pH augmente. Les médicaments qui augmentent le pH gastrique devraient diminuer la concentration du lédipasvir.

Antiacides

p. ex. hydroxyde d'aluminium ou de magnésium ; carbonate de calcium

Interaction non étudiée.

Il est conseillé de respecter un intervalle de 4 heures entre la prise d'un antiacide et celle d'Harvoni.

Prévisible :

↓ Lédipasvir

↔ Sofosbuvir

↔ GS-331007

(Augmentation du pH gastrique)

Antagonistes des récepteurs H2

Famotidine

(40 mg dose unique)/ lédipasvir (90 mg dose unique)c/ sofosbuvir (400 mg dose unique)c, d

Lédipasvir

Les antagonistes des récepteurs H2 peuvent être administrés en même temps que ou à distance d'Harvoni, à une dose ne dépassant pas l'équivalent de 40 mg de famotidine deux fois par jour.

↓ Cmax 0,80 (0,69-0,93)

↔ ASC 0,89 (0,76-1,06)

Sofosbuvir

↑ Cmax 1,15 (0,88-1,50)

Famotidine administrée en

même temps qu'Harvonid

↔ ASC 1,11 (1,00-1,24)

GS-331007

↔ Cmax 1,06 (0,97-1,14)

Cimétidinee

Nizatidinee

Ranitidine

↔ ASC 1,06 (1,02-1,11)

(Augmentation du pH gastrique)

Famotidine

Lédipasvir

(40 mg dose unique)/

↓ Cmax 0,83 (0,69-1,00)

lédipasvir (90 mg dose

↔ ASC 0,98 (0,80-1,20)

unique)c/ sofosbuvir

(400 mg dose unique)c, d

Sofosbuvir

↔ Cmax 1,00 (0,76-1,32)

Famotidine administrée

↔ ASC 0,95 (0,82-1,10)

12 heures avant Harvonid

GS-331007

↔ Cmax 1,13 (1,07-1,20)

↔ ASC 1,06 (1,01-1,12)

(Augmentation du pH gastrique)

Inhibiteurs de la pompe à protons

Oméprazole

(20 mg une fois par jour)/ lédipasvir (90 mg dose unique)c/ sofosbuvir
(400 mg dose unique)c

Lédipasvir

Il est possible d'administrer les inhibiteurs de la pompe à protons à des doses comparables à 20 mg d'oméprazole en même temps qu'Harvoni. Les inhibiteurs de la pompe à protons ne doivent pas être pris avant Harvoni.

↓ Cmax 0,89 (0,61-1,30)

↓ ASC 0,96 (0,66-1,39)

Sofosbuvir

↔ Cmax 1,12 (0,88-1,42)

Oméprazole administré en même temps qu'Harvoni

↔ ASC 1,00 (0,80-1,25)

GS-331007

Lansoprazolee

↔ Cmax 1,14 (1,01-1,29)

Rabéprazolee

↔ ASC 1,03 (0,96-1,12)

Pantoprazolee

Ésoméprazolee

(Augmentation du pH gastrique)

ANTIARHYTHMIQUES

Digoxine

Interaction non étudiée.

La co-administration d'Harvoni avec la digoxine peut augmenter la concentration de digoxine. La prudence s'impose et il est conseillé de surveiller la concentration thérapeutique de la digoxine en cas de co-administration avec Harvoni.

Prévisible :

↑ Digoxine

↔ Lédipasvir

↔ Sofosbuvir

↔ GS-331007

(Inhibition de la P-gp)

ANTICOAGULANTS

Dabigatran étéxilate

Interaction non étudiée.

Une surveillance clinique recherchant des signes d'hémorragie et d'anémie est recommandée lorsque le dabigatran étéxilate est co-administré avec Harvoni. Un test de coagulation aidera à identifier les patients présentant un risque hémorragique accru dû à une exposition accrue au dabigatran.

Prévisible :

↑ Dabigatran

↔ Lédipasvir

↔ Sofosbuvir

↔ GS-331007

(Inhibition de la P-gp)

ANTICONVULSIVANTS

Carbamazépine

Interaction non étudiée.

La co-administration d'Harvoni avec la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital ou l'oxcarbazépine devrait diminuer la concentration du lédipasvir et du sofosbuvir, ce qui peut réduire l'effet thérapeutique d'Harvoni. Harvoni ne doit pas être utilisé avec la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital ou l'oxcarbazépine.

Phénytoïne

Prévisible :

Phénobarbital

↓ Lédipasvir

Oxcarbazépine

↓ Sofosbuvir

↓ GS-331007

(Induction de la P-gp)

ANTIMYCOBACTÉRIENS

Rifampicine (600 mg une fois par jour)/ lédipasvir (90 mg dose unique)d

Interaction non étudiée. Prévisible :

Rifampicine

↔ Cmax

Harvoni ne doit pas être utilisé avec la rifampicine qui est un puissant inducteur de la P-gp (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

↔ ASC

↔ Cmin

Observé :

Lédipasvir

↓ Cmax 0,65 (0,56-0,76)

↓ ASC 0,41 (0,36-0,48)

(Induction de la P-gp)

Rifampicine (600 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg dose unique)d

Interaction non étudiée. Prévisible :

Rifampicine

↔ Cmax

↔ ASC

↔ Cmin

Observé :

Sofosbuvir

↓ Cmax 0,23 (0,19-0,29)

↓ ASC 0,28 (0,24-0,32)

GS-331007

↔ Cmax 1,23 (1,14-1,34)

↔ ASC 0,95 (0,88-1,03)

(Induction de la P-gp)

Rifabutine

Rifapentine

Interaction non étudiée.

Prévisible :

↓ Sofosbuvir

↔ GS-331007

(Induction de la P-gp)

La co-administration d'Harvoni avec la rifabutine ou la rifapentine devrait diminuer la concentration du lédipasvir et du sofosbuvir, réduisant ainsi l'effet thérapeutique d'Harvoni. Une telle co-administration est déconseillée.

AGENTS ANTI-VHC

Siméprévir (150 mg une fois par jour)/ lédipasvir (30 mg une fois par jour)

Siméprévir

↑ Cmax 2,61 (2,39-2,86)

↑ASC 2,69 (2,44-2,96)

Les concentrations du lédipasvir, du sofosbuvir et du siméprévir augmentent lorsque le siméprévir est co-administré avec Harvoni. Cette co-administration est déconseillée.

Lédipasvir

↑ Cmax 1,81 (1,69-2,94)

↑ ASC 1,92 (1,77-2,07)

Siméprévirh

Siméprévir

↔ Cmax 0,96 (0,71-1,30)

↔ ASC 0,94 (0,67-1,33)

Sofosbuvir

↑ Cmax 1,91 (1,26-2,90)

↑ ASC 3,16 (2,25-4,44)

GS-331007

↓ Cmax 0,69 (0,52-0,93)

↔ ASC 1,09 (0,87-1,37)

AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE

Éfavirenz/ emtricitabine/

fumarate de ténofovir

disoproxil

(600 mg/ 200 mg/ 300 mg

une fois par jour)/ lédipasvir

(90 mg une fois par jour)c/

sofosbuvir (400 mg une fois

par jour)c, d

Éfavirenz

↔ Cmax 0,87 (0,79-0,97)

↔ ASC 0,90 (0,84-0,96)

↔ Cmin 0,91 (0,83-0,99)

Emtricitabine

↔ Cmax 1,08 (0,97-1,21)

↔ ASC 1,05 (0,98-1,11)

↔ Cmin 1,04 (0,98-1,11)

Ténofovir

↑ Cmax 1,79 (1,56-2,04)

↑ ASC 1,98 (1,77-2,23)

↑ Cmin 2,63 (2,32-2,97)

Aucune adaptation posologique d'Harvoni ni de l'éfavirenz/ emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil n'est nécessaire.

Lédipasvir

↓ Cmax 0,66 (0,59-0,75)

↓ ASC 0,66 (0,59-0,75)

↓ Cmin 0,66 (0,57-0,76)

Sofosbuvir

↔ Cmax 1,03 (0,87-1,23)

↔ ASC 0,94 (0,81-1,10)

GS-331007

↔ Cmax 0,86 (0,76-0,96)

↔ ASC 0,90 (0,83-0,97)

↔ Cmin 1,07 (1,02-1,13)

Emtricitabine/ rilpivirine/

fumarate de ténofovir

disoproxil

(200 mg/ 25 mg/ 300 mg

une fois par jour)/ lédipasvir

(90 mg une fois par jour)c/

sofosbuvir (400 mg une fois

par jour)c, d

Emtricitabine

↔Cmax 1,02 (0,98-1,06)

↔ ASC 1,05 (1,02-1,08)

↔ Cmin 1,06 (0,97-1,15)

Rilpivirine

↔Cmax 0,97 (0,88-1,07)

↔ ASC 1,02 (0,94-1,11)

↔ Cmin 1,12 (1,03-1,21)

Ténofovir

↔Cmax 1,32 (1,25-1,39)

↑ASC 1,40 (1,31-1,50)

↑ Cmin 1,91 (1,74-2,10)

Lédipasvir

↔Cmax 1,01 (0,95-1,07)

↔ ASC 1,08 (1,02-1,15)

↔ Cmin 1,16 (1,08-1,25)

Sofosbuvir

↔Cmax 1,05 (0,93-1,20)

↔ ASC 1,10 (1,01-1,21)

Aucune adaptation posologique d'Harvoni ni de l'emtricitabine/ rilpivirine/ fumarate de ténofovir disoproxil n'est nécessaire.

GS-331007

↔Cmax 1,06 (1,01-1,11)

↔ ASC 1,15 (1,11-1,19)

↔ Cmin 1,18 (1,13-1,24)

Abacavir/ lamivudine (600 mg/ 300 mg une fois par jour)/ lédipasvir (90 mg une fois par jour)c/ sofosbuvir (400 mg une fois

par jour)c, d

Abacavir

↔ Cmax 0,92 (0,87-0,97)

↔ ASC 0,90 (0,85-0,94)

Lamivudine

↔ Cmax 0,93 (0,87-1,00)

↔ ASC 0,94 (0,90-0,98)

↔ Cmin 1,12 (1,05-1,20)

Lédipasvir

↔ Cmax 1,10 (1,01-1,19)

↔ ASC 1,18 (1,10-1,28)

↔ Cmin 1,26 (1,17-1,36)

Sofosbuvir

↔Cmax 1,08 (0,85-1,35)

↔ ASC 1,21 (1,09-1,35)

GS-331007

↔ Cmax 1,00 (0,94-1,07)

↔ ASC 1,05 (1,01-1,09)

↔ Cmin 1,08 (1,01-1,14)

Aucune adaptation posologique d'Harvoni ni de l'abacavir/ lamivudine n'est nécessaire.

AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS DE PROTÉASE DU VIH

Atazanavir boosté par le

ritonavir

(300 mg/ 100 mg une fois

par jour)/ lédipasvir (90 mg

une fois par jour)c/

sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c, d

Atazanavir

↔ Cmax 1,07 (1,00-1,15)

↔ ASC 1,33 (1,25-1,42)

↑ Cmin 1,75 (1,58-1,93)

Lédipasvir

↑ Cmax 1,98 (1,78-2,20)

↑ ASC 2,13 (1,89-2,40)

↑ Cmin 2,36 (2,08-2,67)

Aucune adaptation posologique d'Harvoni ni de l'atazanavir (boosté par le ritonavir) n'est nécessaire.

Pour l'association de ténofovir/emtricitabine + atazanavir/ritonavir, voir ci-dessous.

Sofosbuvir

↔ Cmax 0,96 (0,88-1,05)

↔ ASC 1,08 (1,02-1,15)

GS-331007

↔ Cmax 1,13 (1,08-1,19)

↔ ASC 1,23 (1,18-1,29)

↔ Cmin 1,28 (1,21-1,36)

Atazanavir boosté par le ritonavir (300 mg/ 100 mg une fois par
jour) + emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/ 300 mg une fois par jour)/ lédipasvir (90 mg une fois par jour)c/ sofosbuvir (400 mg une fois

par jour)c, d

Atazanavir

↔ Cmax 1,07 (0,99-1,14)

↔ ASC 1,27 (1,18-1,37)

↑ Cmin 1,63 (1,45-1,84)

Lorsqu'il a été administré avec le fumarate de ténofovir disoproxil utilisé en association avec l'atazanavir/ritonavir, Harvoni a augmenté la concentration du ténofovir.

Administration simultanéef

Ritonavir

↔ Cmax 0,86 (0,79-0,93)

↔ ASC 0,97 (0,89-1,05)

↑ Cmin 1,45 (1,27-1,64)

Emtricitabine

↔ Cmax 0,98 (0,94-1,02)

↔ ASC 1,00 (0,97-1,04)

↔ Cmin 1,04 (0,96-1,12)

La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement par Harvoni en présence d'un booster pharmacocinétique (p. ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été établie.

Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant une surveillance fréquente de la fonction rénale, s'il n'existe aucune autre alternative (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Ténofovir

↑ Cmax 1,47 (1,37-1,58)

↔ ASC 1,35 (1,29-1,42)

↑ Cmin 1,47 (1,38-1,57)

Les concentrations de l'atazanavir sont également augmentées, avec un risque d'augmentation des taux de bilirubine/d'ictère. Ce risque est encore plus important si le traitement contre le VHC contient de la ribavirine.

Lédipasvir

↑ Cmax 1,68 (1,54-1,84)

↑ ASC 1,96 (1,74-2,21)

↑ Cmin 2,18 (1,91-2,50)

Sofosbuvir

↔ Cmax 1,01 (0,88-1,15)

↔ ASC 1,11 (1,02-1,21)

GS-331007

↔ Cmax 1,17 (1,12-1,23)

↔ ASC 1,31 (1,25-1,36)

↑ Cmin 1,42 (1,34-1,49)

Darunavir boosté par le

ritonavir

(800 mg/ 100 mg une fois

par jour)/ lédipasvir (90 mg

une fois par jour)d

Darunavir

Aucune adaptation posologique d'Harvoni ni du darunavir (boosté par le ritonavir) n'est nécessaire.

↔ Cmax 1,02 (0,88-1,19)

↔ ASC 0,96 (0,84-1,11)

↔ Cmin 0,97 (0,86-1,10)

Pour l'association de ténofovir/emtricitabine
+ darunavir/ritonavir, voir ci-dessous.

Lédipasvir

↑ Cmax 1,45 (1,34-1,56)

↑ ASC 1,39 (1,28-1,49)

↑ Cmin 1,39 (1,29-1,51)

Darunavir boosté par le

ritonavir

(800 mg/ 100 mg une fois

par jour)/ sofosbuvir

(400 mg une fois par jour)

Darunavir

↔ Cmax 0,97 (0,94-1,01)

↔ ASC 0,97 (0,94-1,00)

↔ Cmin 0,86 (0,78-0,96)

Sofosbuvir

↑ Cmax 1,45 (1,10-1,92)

↑ASC 1,34 (1,12-1,59)

GS-331007

↔ Cmax 0,97 (0,90-1,05)

↔ ASC 1,24 (1,18-1,30)

Darunavir boosté par le ritonavir (800 mg/ 100 mg une fois par jour) + emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/ 300 mg une fois par jour)/ lédipasvir (90 mg une fois par jour)c/ sofosbuvir (400 mg une fois

par jour)c, d

Darunavir

↔ Cmax 1,01 (0,96-1,06)

↔ ASC 1,04 (0,99-1,08)

↔ Cmin 1,08 (0,98-1,20)

Ritonavir

↔ Cmax 1,17 (1,01-1,35)

↔ ASC 1,25 (1,15-1,36)

↑ Cmin 1,48 (1,34-1,63)

Lorsqu'il a été administré avec le darunavir/ritonavir utilisé en association avec le fumarate de ténofovir disoproxil, Harvoni a augmenté la concentration du ténofovir.

La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement par Harvoni en présence d'un booster pharmacocinétique (p. ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été établie.

Emtricitabine

Administration simultanéef

↔ Cmax 1,02 (0,96-1,08)

↔ ASC 1,04 (1,00-1,08)

Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant une surveillance fréquente de la fonction rénale, s'il n'existe aucune autre alternative (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

↔ Cmin 1,03 (0,97-1,10)

Ténofovir

↑ Cmax 1,64 (1,54-1,74)

↑ ASC 1,50 (1,42-1,59)

↑ Cmin 1,59 (1,49-1,70)

Lédipasvir

↔ Cmax 1,11 (0,99-1,24)

↔ ASC 1,12 (1,00-1,25)

↔ Cmin 1,17 (1,04-1,31)

Sofosbuvir

↓ Cmax 0,63 (0,52-0,75)

↓ ASC 0,73 (0,65-0,82)

GS-331007

↔ Cmax 1,10 (1,04-1,16)

↔ ASC 1,20 (1,16-1,24)

↔ Cmin 1,26 (1,20-1,32)

Lopinavir boosté par le ritonavir + emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée. Prévisible :

↑ Lopinavir

↑ Ritonavir

↔ Emtricitabine

↑ Ténofovir

Lorsqu'il est administré avec le lopinavir/ritonavir utilisé en association avec le fumarate de ténofovir disoproxil, Harvoni devrait augmenter la concentration du ténofovir.

La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement par Harvoni en présence d'un booster pharmacocinétique (p. ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été établie.

↑ Lédipasvir

↔ Sofosbuvir

↔ GS-331007

Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant une surveillance fréquente de la fonction rénale, s'il n'existe aucune autre alternative (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Tipranavir boosté par le ritonavir

Interaction non étudiée. Prévisible :

↓ Lédipasvir

↓ Sofosbuvir

↔ GS-331007

(Induction de la P-gp)

La co-administration d'Harvoni et de tipranavir (boosté par le ritonavir) devrait diminuer la concentration du lédipasvir, réduisant ainsi l'effet thérapeutique d'Harvoni. Cette co-administration est déconseillée.

AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS DE L'INTÉGRASE

Raltégravir

(400 mg deux fois par jour)/lédipasvir (90 mg une fois par jour)d

Raltégravir

↓ Cmax 0,82 (0,66-1,02)

↔ ASC 0,85 (0,70-1,02)

↑ Cmin 1,15 (0,90-1,46)

Aucune adaptation posologique d'Harvoni ni du raltégravir n'est nécessaire.

Lédipasvir

↔ Cmax 0,92 (0,85-1,00)

↔ ASC 0,91 (0,84-1,00)

↔ Cmin 0,89 (0,81-0,98)

Raltégravir

(400 mg deux fois par jour)/sofosbuvir (400 mg une fois par jour)d

Raltégravir

↓ Cmax 0,57 (0,44-0,75)

↓ ASC 0,73 (0,59-0,91)

↔ Cmin 0,95 (0,81-1,12)

Sofosbuvir

↔ Cmax 0,87 (0,71-1,08)

↔ ASC 0,95 (0,82-1,09)

GS-331007

↔ Cmax 1,09 (0,99-1,19)

↔ ASC 1,02 (0,97-1,08)

Elvitégravir/ cobicistat/ emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (150 mg/ 150 mg/ 200 mg/ 300 mg une fois par jour)/ lédipasvir (90 mg une fois par jour)c/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c

Interaction non étudiée. Prévisible :

↔ Emtricitabine

↑ Ténofovir

Observé :

Elvitégravir

↔ Cmax 0,88 (0,82-0,95)

↔ ASC 1,02 (0,95-1,09)

↑ Cmin 1,36 (1,23-1,49)

Cobicistat

↔ Cmax 1,25 (1,18-1,32)

↑ ASC 1,59 (1,49-1,70)

↑ Cmin 4,25 (3,47-5.22)

Lédipasvir

↑ Cmax 1,63 (1,51-1,75)

↑ ASC 1,78 (1,64-1,94)

↑ Cmin 1,91 (1,76-2,08)

Sofosbuvir

↑ Cmax 1,33 (1,14-1,56)

↑ ASC 1,36 (1,21-1,52)

GS-331007

↑ Cmax 1,33 (1,22-1,44)

↑ ASC 1,44 (1,41-1,48)

↑ Cmin 1,53 (1,47-1,59)

Lorsqu'il est administré avec l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, Harvoni devrait augmenter la concentration du ténofovir.

La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement par Harvoni en présence d'un booster pharmacocinétique (p. ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été établie.

Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant une surveillance fréquente de la fonction rénale, s'il n'existe aucune autre alternative (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Dolutégravir

Interaction non étudiée.

Prévisible :

↔ Dolutégravir

↔ Lédipasvir

↔ Sofosbuvir

↔ GS-331007

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

PRODUITS DE PHYTOTHÉRAPIE

Millepertuis

Interaction non étudiée. Prévisible :

↓ Lédipasvir

↓ Sofosbuvir

↓ GS-331007

(Induction de la P-gp)

La co-administration d'Harvoni avec le millepertuis est contre-indiquée

(voir rubrique Contre-indications).

INHIBITEURS DE LA HMG -C o A RÉDUCTASE

Rosuvastatineg

↑ Rosuvastatine

La co-administration d'Harvoni avec la rosuvastatine peut augmenter

(Inhibition des transporteurs de

significativement la concentration de la

médicaments OATP et BCRP)

rosuvastatine (ASC plusieurs fois augmentée), ce qui est associé à un risque accru de myopathie, notamment de rhabdomyolyse. La co-administration d'Harvoni avec la rosuvastatine est contre-indiquée

(voir rubrique Contre-indications).

Pravastatineg

↑ Pravastatine

La co-administration d'Harvoni avec la pravastatine peut augmenter significativement la concentration de la pravastatine, ce qui est associé à un risque accru de myopathie. Un contrôle clinique et biochimique est recommandé chez ces patients et une adaptation posologique peut être nécessaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Autres statines

Prévisible :

Des interactions ne peuvent être exclues avec

↑ Statines

d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. En cas de co-administration avec Harvoni, une réduction de la dose des statines doit être envisagée et les effets indésirables des statines doivent être étroitement surveillés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

ANALGÉSIQUES NARCOTIQUES

Méthadone

Interaction non étudiée.

Aucune adaptation posologique d'Harvoni ni de la méthadone n'est nécessaire.

Prévisible :

↔ Lédipasvir

Méthadone

(traitement d'entretien par

méthadone [30 à

130 mg/jour])/ sofosbuvir

(400 mg une fois par jour)d

R-méthadone

↔ Cmax 0,99 (0,85-1,16)

↔ ASC 1,01 (0,85-1,21)

↔ Cmin 0,94 (0,77-1,14)

S-méthadone

↔ Cmax 0,95 (0,79-1,13)

↔ ASC 0,95 (0,77-1,17)

↔ Cmin 0,95 (0,74-1,22)

Sofosbuvir

↓ Cmax 0,95 (0,68-1,33)

↑ ASC 1,30 (1,00-1,69)

GS-331007

↓ Cmax 0,73 (0,65-0,83)

↔ ASC 1,04 (0,89-1,22)

IMMUNOSUPPRESSEURS

Ciclosporine8

Interaction non étudiée. Prévisible :

↑ Lédipasvir

↔ Ciclosporine

Aucune adaptation posologique d'Harvoni ni de la ciclosporine n'est nécessaire.

Ciclosporine

(600 mg dose unique)/

sofosbuvir (400 mg dose

unique)h

Ciclosporine

↑ Cmax 1,06 (0,94-1,18)

↔ ASC 0,98 (0,85-1,14)

Sofosbuvir

↑ Cmax 2,54 (1,87-3,45)

↑ ASC 4,53 (3,26-6,30)

GS-331007

↓ Cmax 0,60 (0,53-0,69)

↔ ASC 1,04 (0,90-1,20)

Tacrolimus

Interaction non étudiée.

Aucune adaptation posologique d'Harvoni ni du tacrolimus n'est nécessaire.

Prévisible :

↔ Lédipasvir

Tacrolimus

(5 mg dose unique)/

sofosbuvir (400 mg dose

unique)h

Tacrolimus

↓ Cmax 0,73 (0,59-0,90)

↑ ASC 1,09 (0,84-1,40)

Sofosbuvir

↓ Cmax 0,97 (0,65-1,43)

↑ ASC 1,13 (0,81-1,57)

GS-331007

↔ Cmax 0,97 (0,83-1,14)

↔ ASC 1,00 (0,87-1,13)

CONTRACEPTIFS ORAUX

Norgestimate/ éthinylestradiol (norgestimate 0,180 mg/ 0,215 mg/ 0,25 mg/ éthinylestradiol 0,025 mg)/ lédipasvir (90 mg une fois

par jour)d

Norelgestromine

Aucune adaptation posologique des contraceptifs oraux n'est nécessaire.

↔Cmax 1,02 (0,89-1,16)

↔ ASC 1,03 (0,90-1,18)

↔Cmin 1,09 (0,91-1,31)

Norgestrel

↔Cmax 1,03 (0,87-1,23)

↔ ASC 0,99 (0,82-1,20)

↔Cmin 1,00 (0,81-1,23)

Éthinylestradiol

↑ Cmax 1,40 (1,18-1,66)

↔ ASC 1,20 (1,04-1,39)

↔Cmin 0,98 (0,79-1,22)

Norgestimate/ éthinylestradiol (norgestimate 0,180 mg/ 0,215 mg/ 0,25 mg/ éthinylestradiol 0,025 mg)/ sofosbuvir (400 mg une fois

par jour)d

Norelgestromine

↔ Cmax 1,07 (0,94-1,22)

↔ ASC 1,06 (0,92-1,21)

↔ Cmin 1,07 (0,89-1,28)

Norgestrel

↔ Cmax 1,18 (0,99-1,41)

↑ ASC 1,19 (0,98-1,45)

↑ Cmin 1,23 (1,00-1,51)

Éthinylestradiol

↔ Cmax 1,15 (0,97-1,36)

↔ ASC 1,09 (0,94-1,26)

↔ Cmin 0,99 (0,80-1,23)

a. Rapport moyen (IC 90 %) des paramètres pharmacocinétiques des médicaments co-administrés avec un seul médicament étudié ou en association avec les deux médicaments étudiés. Absence d'effet = 1,00.

b. Toutes les études d'interaction ont été conduites chez des volontaires sains.

c. Administré sous la forme d'Harvoni.

d. Absence d'interaction pharmacocinétique dans les limites de 70-143 %.

e. Il s'agit de médicaments appartenant à une classe avec laquelle des interactions sont anticipées.

f. L'administration à distance (à 12 heures d'intervalle) de l'atazanavir/ritonavir + emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou du darunavir/ritonavir + emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil et d'Harvoni a donné des résultats similaires.

g. Cette étude a été conduite en présence de deux autres agents antiviraux à action directe.
h. Limites de bioéquivalence/d'équivalence de 80-125 %.

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / contraception chez les hommes et les femmes Lorsque Harvoni est utilisé en association avec la ribavirine, il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d'éviter toute grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients. Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Les femmes en âge de procréer ou leurs partenaires masculins doivent utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement et pendant un certain temps après la fin du traitement, tel que recommandé dans le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine. Consulter le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine pour plus d'informations.


Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de lédipasvir, de sofosbuvir ou d'Harvoni chez la femme enceinte.


Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs sur la reproduction. Aucun effet significatif sur le développement foetal n'a été observé chez le rat et le lapin avec le lédipasvir ou le sofosbuvir. Cependant, il n'a pas été possible d'évaluer complètement les marges d'exposition avec le sofosbuvir chez le rat par rapport à l'exposition chez l'homme, à la dose clinique recommandée (voir rubrique Données de sécurité précliniques).


Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation d'Harvoni pendant la grossesse.


Allaitement

On ne sait pas si le lédipasvir ou le sofosbuvir et leurs métabolites sont excrétés dans le lait maternel.


Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de lédipasvir et de métabolites du sofosbuvir dans le lait (voir rubrique Données de sécurité précliniques).


Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, Harvoni ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.


Fertilité

Il n'existe pas de données quant à l'effet d'Harvoni sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères du lédipasvir ou du sofosbuvir sur la fertilité.


Si la ribavirine est co-administrée avec Harvoni, les contre-indications concernant l'utilisation de la ribavirine pendant la grossesse et l'allaitement s'appliquent (voir également le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine).

Effet sur la conduite de véhicules

Harvoni (administré seul ou en association avec la ribavirine) n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, les patients doivent être informés que la fatigue a été plus fréquente chez les patients traités par lédipasvir/sofosbuvir que chez ceux ayant reçu le placebo.

Comment ça marche ?

Absorption

Après administration orale de lédipasvir/sofosbuvir chez des patients infectés par le VHC, le pic plasmatique médian du lédipasvir a été atteint 4,0 heures après l'administration de la dose. Le sofosbuvir a été rapidement absorbé et les pics plasmatiques médians ont été atteints ~1 heure après l'administration de la dose. Le pic plasmatique médian de GS-331007 a été atteint 4 heures après

l'administration.

D'après l'analyse pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VHC, les moyennes géométriques de l'ASC0-24 à l'équilibre pour le lédipasvir (n = 2 113), le sofosbuvir (n = 1 542) et le GS-331007 (n = 2 113) étaient respectivement de 7 290, 1 320 et 12 000 ng•h/mL. La Cmax à l'équilibre pour le lédipasvir, le sofosbuvir et le GS-331007 était respectivement de 323, 618 et 707 ng/mL. L'ASC0-24 et la Cmax du sofosbuvir et du GS-331007 étaient similaires chez les volontaires sains adultes et les patients infectés par le VHC. Par rapport aux sujets sains (n = 191), l'ASC0-24 et la Cmax du lédipasvir étaient inférieures de 24 % et 32 %, respectivement, chez les patients infectés par le VHC. L'ASC du lédipasvir est proportionnelle à la dose dans une plage de doses allant de 3 à 100 mg. Les ASC du sofosbuvir et du GS-331007 sont quasi-proportionnelles à la dose dans une plage de doses de 200 mg à 400 mg.

Effets de la prise de nourriture

Par rapport à une prise à jeun, l'administration d'une dose unique de lédipasvir/sofosbuvir avec un repas à teneur modérée ou à teneur élevée en matières grasses a augmenté l'ASC0-inf du sofosbuvir d'un facteur 2 environ, mais n'a pas modifié significativement la Cmax du sofosbuvir. Les expositions au GS-331007 et au lédipasvir n'ont pas été modifiées par ces deux types de repas. Harvoni peut être administré indifféremment avec ou sans nourriture.

Distribution

La liaison du lédipasvir aux protéines plasmatiques humaines est > 99,8 %. Après l'administration d'une dose unique de 90 mg de [14C]-lédipasvir chez des sujets sains, le ratio de radioactivité [14C] sanguine/plasmatique était compris entre 0,51 et 0,66.

La liaison du sofosbuvir aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 61 à 65 % et la liaison est indépendante de la concentration du produit, dans une plage de 1 à 20 µg/mL. La liaison du GS-331007 aux protéines est minime dans le plasma humain. Après l'administration d'une dose unique de 400 mg de [14C]-sofosbuvir chez des sujets sains, le ratio de radioactivité [14C] sanguine/plasmatique était d'environ 0,7.

Biotransformation

In vitro , aucun métabolisme détectable du lédipasvir par les CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4 humains n'a été observé. Des éléments indiquant un métabolisme oxydatif lent dont le mécanisme n'est pas connu ont été observés. Après l'administration d'une dose unique de 90 mg de [14C]-lédipasvir, l'exposition systémique était presque exclusivement due à la molécule mère (> 98 %). Le lédipasvir inchangé est également la principale forme retrouvée dans les fèces.

Le sofosbuvir est très largement métabolisé dans le foie, pour former l'analogue de nucléoside triphosphate GS-461203 actif au plan pharmacologique. Le métabolite actif n'est pas détecté. La voie d'activation métabolique implique une hydrolyse séquentielle du groupement carboxyl ester, catalysée par la cathepsine A humaine ou la carboxyl estérase 1, et un clivage de phosphoramidate par la protéine HINT1 (histidine triad nucleotide-binding protein) suivi d'une phosphorylation par la voie de biosynthèse des pyrimidine-nucléotides. La déphosphorylation aboutit à la formation du métabolite nucléosidique GS-331007, qui ne peut être re-phosphorylé efficacement et qui est dénué d'activité anti-VHC in vitro. Dans le cas de l'association lédipasvir/sofosbuvir, le GS-331007 représente approximativement 85 % de l'exposition systémique totale.


Élimination

Après l'administration d'une dose orale unique de 90 mg de [14C]-lédipasvir, la récupération totale moyenne de la radioactivité [14C] dans les fèces et les urines était de 87 %, la majeure partie de la radioactivité ayant été récupérée dans les fèces (86 %). Le lédipasvir sous forme inchangée excrété dans les fèces représentait en moyenne 70 % de la dose administrée et le métabolite oxydatif M19 représentait 2,2 % de la dose. Ces données semblent indiquer que la voie d'élimination principale du lédipasvir sous forme inchangée est l'excrétion biliaire, l'excrétion rénale étant une voie mineure (approximativement 1 %). La demi-vie terminale médiane du lédipasvir chez les volontaires sains après administration de lédipasvir/sofosbuvir à jeun était de 47 heures.

Après l'administration d'une dose orale unique de 400 mg de [14C]-sofosbuvir la récupération totale moyenne de la dose était supérieure à 92 %, dont environ 80 %, 14 % et 2,5 % récupérés dans les urines, les fèces et l'air expiré, respectivement. La majorité de la dose de sofosbuvir récupérée dans les urines était du GS-331007 (78 %) et 3,5 % était du sofosbuvir. Ces données montrent que la clairance rénale est la principale voie d'élimination du GS-331007 avec une grande proportion excrétée de manière active. Les demi-vies terminales médianes du sofosbuvir et du GS-331007 après administration de lédipasvir/sofosbuvir étaient de 0,5 et 27 heures, respectivement.

Ni le lédipasvir, ni le sofosbuvir ne sont des substrats des transporteurs hépatiques actifs, du transporteur de cations organiques (OCT) 1, du polypeptide de transport d'anions organiques (OATP) 1B1 ou OATP1B3. Le GS-331007 n'est pas un substrat des transporteurs rénaux, dont le transporteur d'anions organiques (OAT) 1 ou l'OAT3, ou l'OCT2.


Effet potentiel in vitro de l'association lédipasvir/sofosbuvir sur d'autres médicaments
Aux concentrations atteintes dans la pratique clinique, le lédipasvir n'est pas un inhibiteur des transporteurs hépatiques, dont l'OATP 1B1 ou 1B3, la BSEP, l'OCT1, l'OCT2, l'OAT1, l'OAT3, le transporteur MATE (mutidrug and toxic compound extrusion) 1, la protéine de multirésistance aux médicaments (multidrug resistance protein, MRP) 2 ou la MRP4. Le sofosbuvir et le GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs des transporteurs de médicaments P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 et OCT1, et le GS-331007 n'est pas un inhibiteur de l'OAT1, de l'OCT2 et de MATE1.

Le sofosbuvir et le GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs ni des inducteurs des enzymes CYP ou uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) 1A1.


Pharmacocinétique chez les populations particulières

Origine ethnique et sexe

Il n'a été relevé aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due à l'origine ethnique pour le lédipasvir, le sofosbuvir ou le GS-331007. Il n'a été relevé aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due au sexe pour le sofosbuvir ou le GS-331007. L'ASC et la Cmax du lédipasvir ont été supérieures de 77 % et 58 %, respectivement, chez les femmes par rapport aux hommes. Cependant, la relation entre sexe et expositions au lédipasvir n'a pas été considérée comme cliniquement pertinente.

Personnes âgées

L'analyse pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que, dans la fourchette d'âge analysée (18-80 ans), l'âge n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au lédipasvir, au sofosbuvir ou au GS-331007. Les études cliniques de l'association lédipasvir/sofosbuvir ont inclus 117 patients âgés de 65 ans et plus.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du lédipasvir a été étudiée avec une dose unique de 90 mg de lédipasvir chez des patients non infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault, ClCr médiane [limites] de 22 [17-29] mL/min). La pharmacocinétique du lédipasvir ne présentait aucune différence cliniquement significative entre les sujets sains et les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée chez des patients non infectés par le VHC et présentant une insuffisance rénale légère (DFGe ≥ 50 et < 80 mL/min/1,73m2), modérée (DFGe ≥ 30 et < 50 mL/min/1,73 m2), sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m2) et chez des patients au stade d'IRT nécessitant une hémodialyse, après une dose unique de 400 mg de sofosbuvir. Par comparaison avec les patients à fonction rénale normale (DFGe > 80 mL/min/1,73 m2), l'ASC0-inf du sofosbuvir était supérieure de 61 %, 107 % et 171 % chez l'insuffisant rénal léger, modéré et sévère, tandis que l'ASC0-inf du GS-331007 était supérieure de 55 %, 88 % et 451 %, respectivement. Chez les patients en IRT, comparativement aux patients à fonction rénale normale, l'ASC0-inf du sofosbuvir était supérieure de 28 % lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure avant l'hémodialyse, vs supérieure de 60 % lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure après l'hémodialyse. L'ASC0-inf du GS-331007 chez les patients au stade d'IRT ayant reçu le sofosbuvir une heure avant ou une heure après l'hémodialyse était au moins 10 et 20 fois supérieure, respectivement. Le GS-331007 est éliminé efficacement par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'approximativement 53 %. Après l'administration d'une dose unique de 400 mg de sofosbuvir, une hémodialyse de 4 heures a éliminé 18 % de la dose de sofosbuvir administrée. La sécurité d'emploi et l'efficacité du sofosbuvir n'ont pas été établies chez les patients avec insuffisance rénale sévère ou IRT.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du lédipasvir a été étudiée avec une dose unique de 90 mg de lédipasvir chez des patients non infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique sévère (score de CPT C). L'exposition plasmatique au lédipasvir (ASCinf) était similaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et chez les patients témoins à fonction hépatique normale. L'analyse pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que la cirrhose n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au lédipasvir.

La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après 7 jours d'administration de 400 mg/jour de sofosbuvir chez des patients infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (scores de CPT B et C). Par rapport aux patients à fonction hépatique normale, l'ASC0-24 du sofosbuvir était respectivement supérieure de 126 % et de 143 % en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, tandis que l'ASC0-24 du GS-331007 était respectivement supérieure de 18 % et 9 %. L'analyse pharmacocinétique des populations chez les patients infectés par le VHC a montré que la cirrhose n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir et au GS-331007.

Poids corporel

Le poids corporel n'a pas eu d'effet significatif sur l'exposition au sofosbuvir d'après une analyse pharmacocinétique des populations. L'exposition au lédipasvir diminue lorsque le poids corporel est plus élevé, mais cet effet n'est pas considéré comme cliniquement significatif.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du lédipasvir, du sofosbuvir et du GS-331007 n'a pas été établie chez l'enfant

(voir rubrique Posologie et mode d'administration).