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Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

IMBRUVICA 140 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Ibrutinib
laboratoire: Janssen Cilag

Gélule
boîte de 1 flacon de 120
Toutes les formes

Précautions d'emploi

Evènements hémorragiques

Des cas d'évènements hémorragiques, avec et sans thrombopénie, ont été rapportés chez des patients traités par IMBRUVICA. Ceux-ci incluent des évènements hémorragiques mineurs tels que contusions, épistaxis et pétéchies; et des évènements hémorragiques majeurs incluant saignements gastro-intestinaux, hémorragie intracrânienne et hématurie.

 

Les patients ont été exclus des études de phase 2 et 3 conduites avec IMBRUVICA s'ils avaient besoin de warfarine ou d'autres anti-vitamine K. La warfarine ou d'autres anti-vitamines K ne doivent pas être administrés de façon concomitante à IMBRUVICA. Les compléments tels que les préparations à base d'huile de poisson et de vitamine E doivent être évités. L'utilisation d'IMBRUVICA chez les patients ayant besoin d'autres anticoagulants ou de médicaments inhibant la fonction plaquettaire peut augmenter le risque de saignement. Une attention particulière doit être prise si un traitement anticoagulant est utilisé. Les patients avec une diathèse hémorragique congénitale n'ont pas été étudiés.

 

IMBRUVICA doit être interrompu au moins 3 à 7 jours avant et après une chirurgie, selon le type de chirurgie et le risque de saignement.

 

Leucostase

Des cas de leucostase ont été rapportés chez des patients traités par IMBRUVICA. Un nombre élevé de lymphocytes circulants (> 400 000/mm3) peut conférer un risque accru. Envisager d'interrompre temporairement IMBRUVICA. Les patients doivent être surveillés étroitement. Administrer des soins de support incluant une hydratation et/ou une cytoréduction le cas échéant.

 

Infections

Des infections (incluant septicémie, septicémie neutropénique, infections bactériennes, virales ou fongiques) ont été observées chez des patients traités par IMBRUVICA. Certaines de ces infections ont été associées à une hospitalisation et à un décès. La plupart des patients ayant eu une infection d'issue fatale avait aussi une neutropénie. Les patients doivent être surveillés pour tout signe de fièvre, de neutropénie et d'infections, et un traitement anti-infectieux approprié doit être instauré le cas échéant.

 

Cytopénies

Des cytopénies de grade 3 ou 4 apparues au cours du traitement (neutropénie, thrombopénie et anémie) ont été rapportées chez des patients traités par IMBRUVICA. Surveiller mensuellement la numération sanguine complète.

 

Fibrillation/flutter auriculaire

Fibrillation auriculaire et flutter auriculaire ont été rapportés chez des patients traités par IMBRUVICA, en particulier chez des patients avec des facteurs de risque cardiaques, des infections aiguës et des antécédents de fibrillation auriculaire. Surveiller périodiquement tous les patients pour tout signe clinique de fibrillation auriculaire. Les patients qui développent des symptômes d'arrythmie ou, chez lesquels survient une dyspnée, doivent être examinés cliniquement et, si c'est indiqué, un électrocardiogramme (ECG) doit être réalisé.

 

Chez les patients ayant une fibrillation auriculaire préexistante et nécessitant un traitement anticoagulant, une alternative thérapeutique à IMBRUVICA doit être envisagée. Chez les patients qui développent une fibrillation auriculaire pendant le traitement par IMBRUVICA, une évaluation approfondie du risque de maladie thromboembolique doit être réalisée. Chez les patients à haut risque et pour lesquels les alternatives à IMBRUVICA ne sont pas adaptées, un contrôle étroit du traitement anticoagulant doit être considéré.

 

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté au cours du traitement par IMBRUVICA. Les patients présentant un risque de syndrome de lyse tumorale sont ceux dont la masse tumorale est élevée avant le début du traitement. Surveiller étroitement les patients et prendre les mesures de précaution appropriées.

 

Effets sur l'intervalle QT

Dans une étude de phase 2, les évaluations de l'ECG ont montré qu'IMBRUVICA induisait une légère diminution de l'intervalle QTcF (de 7,5 ms en moyenne). Bien que le mécanisme sous-jacent et la pertinence en terme de sécurité d'emploi de cette observation ne soient pas connus, les médecins doivent évaluer cliniquement si ibrutinib peut être prescrit aux patients à risque d'avoir une diminution supplémentaire de la durée du QTc (par exemple, syndrome du QT Court Congénital ou patients avec des antécédants familiaux d'un tel syndrome).

 

Interactions médicamenteuses

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 avec IMBRUVICA peut conduire à une augmentation de l'exposition à ibrutinib et, par conséquent, à un risque plus élevé de toxicité. Inversement, l'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A4 peut conduire à une diminution de l'exposition à IMBRUVICA et, par conséquent, à un risque de manque d'efficacité. De ce fait, l'utilisation concomitante d'IMBRUVICA avec des inhibiteurs/inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 doit être évitée à chaque fois que possible et la co-administration doit seulement être considérée lorsque les bénéfices potentiels sont nettement supérieurs aux risques potentiels. Les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe de toxicité d'IMBRUVICA si un inhibiteur du CYP3A4 doit être utilisé (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Si un inducteur du CYP3A4 doit être utilisé, surveiller étroitement les patients pour tout signe de manque d'efficacité d'IMBRUVICA.

 

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace lors du traitement par IMBRUVICA (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Interactions avec d'autres médicaments

Ibrutinib est principalement métabolisé par les enzymes 3A4 du cytochrome P450.

 

Agents pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d'ibrutinib

L'utilisation concomitante d'IMBRUVICA et de médicaments inhibant fortement ou modérément le CYP3A4 peut augmenter l'exposition à ibrutinib et doit être évitée.

 

Inhibiteurs puissants du CYP3A4

L'administration concomitante du kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, chez 18 sujets sains à jeun, a augmenté l'exposition (Cmax et l'ASC) d'ibrutinib de 29 et 24 fois, respectivement. Des simulations dans des conditions à jeun ont suggéré que l'inhibiteur puissant du CYP3A4, la clarythromycine, pouvait augmenter l'ASC d'ibrutinib d'un facteur de 14. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, clarithromycine, télithromycine, itraconazole, néfazodone et cobicistat) doivent être évités. Si le bénéfice est supérieur au risque et qu'un inhibiteur puissant du CYP3A4 doit être utilisé, réduire la dose d'IMBRUVICA à 140 mg (une gélule) ou interrompre temporairement le traitement (pour 7 jours ou moins). Surveiller étroitement le patient pour tout signe de toxicité et suivre les recommandations relatives aux modifications de dose le cas échéant (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Inhibiteurs modérés du CYP3A4

Des simulations dans des conditions à jeun ont suggéré que les inhibiteurs modérés du CYP3A4, diltiazem, érythromycine et voriconazole, pouvaient augmenter l'ASC d'ibrutinib de 5 à 9 fois. Les inhibiteurs modérés (par exemple, voriconazole, érythromycine, amprénavir, aprépitant, atazanavir, ciprofloxacine, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, fluconazole, fosamprénavir, imatinib, vérapamil, amiodarone, dronédarone) doivent être évités. Si un inhibiteur modéré du CYP3A4 doit être utilisé, réduire la dose d'IMBRUVICA à 140 mg (une gélule) pendant la durée d'utilisation de l'inhibiteur. Surveiller étroitement le patient pour tout signe de toxicité et suivre les recommandations relatives aux modifications de dose le cas échéant (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Inhibiteurs faibles du CYP3A4

Des simulations dans des conditions à jeun cliniquement significatives ont suggéré que les inhibiteurs faibles du CYP3A4, azithromycine et fluvoxamine, pouvaient augmenter l'ASC d'ibrutinib d'un facteur < 2. Aucun ajustement posologique n'est requis en cas d'associaton à des inhibiteurs faibles. Surveiller étroitement le patient pour tout signe de toxicité et suivre les recommandations relatives aux modifications de dose le cas échéant.

 

L'administration concomitante de jus de pamplemousse, contenant des inhibiteurs du CYP3A4, chez huit sujets sains, a augmenté l'exposition (Cmax et ASC) d'ibrutinib d'environ 4 et 2 fois, respectivement. Le jus de pamplemousse et les oranges de Séville (oranges amères) doivent être évités pendant le traitement par IMBRUVICA car ceux-ci contiennent des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Agents pouvant diminuer les concentrations plasmatiques d'ibrutinib

L'administration d'IMBRUVICA avec des inducteurs du CYP3A4 peut diminuer les concentrations plasmatiques d'ibrutinib.

 

L'administration concomitante de la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, chez 18 sujets sains à jeun, a diminué l'exposition (Cmax et l'ASC) d'ibrutinib de 92 % et 90 %, respectivement. Eviter l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (par exemple, carbamazépine, rifampicine, phénytoïne). Les préparations contenant du millepertuis sont contre-indiquées pendant le traitement par IMBRUVICA car son efficacité peut être réduite. Envisager l'utilisation d'alternatives ayant moins d'induction du CYP3A4. Si le bénéfice est supérieur au risque et qu'un inducteur puissant ou modéré du CYP3A4 doit être utilisé, surveiller étroitement le patient pour tout signe de manque d'efficacité (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). Des inducteurs faibles peuvent être utilisés en association à IMBRUVICA, cependant, les patients devront être surveillés pour tout manque potentiel d'efficacité.

 

La solubilité d'ibrutinib étant dépendante du pH, il existe un risque théorique que les médicaments augmentant le pH gastrique (par exemple, les inhibiteurs de pompes à protons) puissent diminuer l'exposition à ibrutinib. Cette interaction n'a pas été étudiée in vivo.

 

Agents pouvant avoir leurs concentrations plasmatiques modifiées par ibrutinib

Ibrutinib est un inhibiteur in vitro de la P-gp. Aucune donnée clinique n'étant disponible sur cette interaction, il ne peut pas être exclu qu'ibrutinib puisse inhiber la P-gp intestinale à la dose thérapeutique. Afin d'éviter une intéraction potentielle dans le tractus gastro-intestinal, les substrats de la P-gp ayant une marge thérapeutique étroite, tels que la digoxine, doivent être pris au moins 6 heures avant ou après le traitement par IMBRUVICA.

 

Il existe un risque qu'ibrutinib puisse inhiber le CYP3A4 intestinal et, par conséquent, augmenter l'exposition des substrats du CYP3A4 pour lesquels le métabolisme par le CYP3A4 intestinal a une contribution importante à leurs extractions lors du premier passage. Cette interaction n'a pas été étudiée in vivo et sa pertinence clinique est actuellement inconnue.

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Sur la base des données chez l'animal, IMBRUVICA peut provoquer une toxicité foetale en cas d'administration à des femmes enceintes. Les femmes doivent éviter une grossesse durant le traitement par IMBRUVICA et jusqu'à 3 mois après la fin du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent donc utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant le traitement par IMBRUVICA et jusqu'à trois mois après la fin du traitement. Il n'est pas actuellement connu si ibrutinib peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Par conséquent, les femmes utilisant une méthode de contraception hormonale doivent ajouter une méthode de contraception mécanique.

 

Grossesse

IMBRUVICA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Il n'existe pas de données concernant l'utilisation d'IMBRUVICA chez les femmes enceintes. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Allaitement

On ne sait pas si ibrutinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveaux-nés/nourissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec IMBRUVICA.

 

Fertilité

Aucune étude de fertilité chez l'homme ou la femme n'a été conduite (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Effet sur la conduite de véhicules

Fatigue, sensation de vertige et asthénie ont été rapportés chez certains patients prenant IMBRUVICA et doivent être pris en compte lors de l'évaluation de la capacité du patient à conduire ou à utiliser des machines.

Comment ça marche ?

Absorption

Ibrutinib est rapidement absorbé après administration orale, avec un Tmax médian de 1 à 2 heures. La biodisponibilité absolue à jeun (n = 8) était de 2,9 % (IC à 90 % = 2,1 - 3,9) et a doublé en cas d'association à un repas. La pharmacocinétique d'ibrutinib ne diffère pas de manière significative chez les patients avec différentes hémopathies malignes à cellules B. L'exposition à ibrutinib augmente à des doses allant jusqu'à 840 mg. L'ASC observée à l'état d'équilibre chez les patients ayant reçu une dose de 560 mg est de 953 ± 705 ng.h/mL (moyenne ± écart-type). L'administration d'ibrutinib à jeun a résulté en une exposition (ASCdernier point quantifiable) d'approximativement 60 % celle d'ibrutinib pris 30 minutes avant, 30 minutes après (avec de la nourriture) ou 2 heures après un petit-déjeuner riche en graisses.

 

Distribution

La liaison réversible d'ibrutinib aux protéines plasmatiques humaines in vitro était de 97,3 %, sans influence de la concentration dans l'intervalle allant de 50 à 1 000 ng/mL. Le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre (Vd,ss/F) était d'environ 10 000 L.

 

Biotransformation

Ibrutinib est principalement métabolisé par le CYP3A4 pour produire un métabolite dihydrodiol ayant une action inhibitrice sur la BTK environ 15 fois plus faible que celle d'ibrutinib. L'implication du CYP2D6 dans le métabolisme d'ibrutinib apparaît être minime. Par conséquent, aucune précaution n'est nécessaire en fonction du génotype CYP2D6 des patients.

 

Élimination

La clairance apparente (Cl/F) est d'environ 1 000 L/h. La demi-vie d'ibrutinib est de 4 à 13 heures. Après une administration orale unique d'ibrutinib radio-marqué au [14C] chez des sujets sains, environ 90 % de la radioactivité ont été excrétées dans les 168 heures, la majorité (80 %) étant excrétée dans les fécès et < 10 % dans les urines. Ibrutinib sous forme inchangée représentait environ 1 % du produit radio-marqué excrété dans les selles et n'a pas été retrouvé dans les urines.

 

Populations particulières

 

Sujets âgés

La pharmacocinétique de population a indiqué que l'âge n'influence pas de manière significative la clairance d'ibrutinib de la circulation.

 

Population pédiatrique

Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite avec IMBRUVICA chez les patients de moins de 18 ans.

 

Sexe

Les données de pharmacocinétique de population ont indiqué que le sexe n'influence pas de manière significative la clairance d'ibrutinib de la circulation.

 

Origine ethnique

Les données pour évaluer l'effet potentiel de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique d'ibrutinib sont insuffisantes.

 

Poids

Les données de pharmacocinétique de population ont indiqué que le poids (intervalle : 41-146 kg ; moyenne [écart type]: 83 [19] kg) avait un effet négligeable sur la clairance d'ibrutinib.

 

Insuffisance rénale

Ibrutinib a une faible clairance rénale; l'excrétion urinaire des métabolites est < à 10 % de la dose. Aucune étude spécifique n'a été conduite à ce jour chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Il n'existe pas de données chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère ni chez les patients sous dialyse (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Insuffisance hépatique

Ibrutinib est métabolisé dans le foie. Un essai dans l'insuffisance hépatique a été conduit chez des sujets non atteints de cancer ayant reçu à jeun une dose unique de 140 mg de ce médicament. Les effets de l'insuffisance hépatique ont substantiellement variés entre les individus, mais en moyenne une augmentation de l'exposition à ibrutinib (ASCdernier point quantifiable) de 2,7, 8,2 et 9,8 fois a été observée chez les sujets ayant, respectivement, une insuffisance hépatique légère (n = 6, classe A de l'échelle Child-Pugh), modérée (n = 10, classe B de l'échelle Child-Pugh) et sévère (n = 8, classe C de l'échelle Child-Pugh). La fraction libre d'ibrutinib a également augmenté avec le degré de l'insuffisance, avec une valeur de 3,0, 3,8 et 4,8 % chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère, respectivement, comparé à 3,3 % dans le plasma des contrôles sains appariés de cette étude. L'augmentation correspondante de l'exposition (ASCnon lié, dernier point quantifiable) à l'ibrutinib non lié est estimée être de 4,1, 9,8 et 13 fois chez les sujets atteint d'insuffisance hépatique légère, modérée, et sévère, respectivement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Co-administration avec les substrats du CYP

Des études in vitro ont indiqué qu'ibrutinib est un inhibiteur faible des CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, et CYP3A4. Le métabolite dihydrodiol d'ibrutinib est un faible inhibiteur des CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, et CYP2D6. Ibrutinib et le métabolite dihydrodiol sont tous deux au plus des inducteurs faibles des isoenzymes du CYP450 in vitro. Par conséquent, il est peu probable que ce médicament ait des interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec les médicaments pouvant être métabolisés par les enzymes du CYP450.

 

Co-administration avec les substrats /les inhibiteurs de transporteur

Les études in vitro ont indiqué qu'ibrutinib n'est pas un substrat de la P-gp, de l'OATP1B1 ni de l'OATP1B3. Ibrutinib est un inhibiteur in vitro de la P-gp (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).