Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

INLYTA 5 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Axitinib
laboratoire: Pfizer Limited

Comprimé pelliculé
Boîte de 4 Plaquettes thermoformées de 14
Toutes les formes
3 646,50€* (remboursé à 100%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 3 647,32 €

Précautions d'emploi

Des événements spécifiques doivent faire l'objet d'une surveillance avant l'instauration du traitement par axitinib et périodiquement pendant toute la durée de celui-ci, tel que décrit ci-dessous.

Hypertension

Une hypertension a été très fréquemment rapportée dans une étude clinique contrôlée évaluant axitinib chez des patients atteints de RCC (voir rubrique Effets indésirables). L'hypertension (pression artérielle systolique > 150 mmHg ou pression artérielle diastolique > 100 mmHg) est survenue en moyenne au cours du premier mois de traitement par axitinib, et des augmentations de la pression artérielle ont été observées dès le quatrième jour suivant le début du traitement.

La pression artérielle doit être correctement contrôlée avant l'instauration d'axitinib. Il conviendra de surveiller la pression artérielle des patients et de les traiter, le cas échéant, par un traitement antihypertenseur standard. La dose d'axitinib doit être réduite si l'hypertension persiste malgré l'instauration d'un traitement antihypertenseur. En cas d'hypertension sévère, le traitement par axitinib doit être interrompu temporairement puis repris à une dose inférieure après normalisation de la pression artérielle. Si l'administration d'axitinib est interrompue, les patients recevant un traitement antihypertenseur doivent être surveillés pour risque d'hypotension (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

En cas d'hypertension artérielle sévère ou persistante et de symptômes suggestifs d'un syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (voir ci-dessous), une imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale à visée diagnostique doit être envisagée.

Dysfonction thyroïdienne

Des cas d'hypothyroïdie et, moins fréquemment, d'hyperthyroïdie ont été rapportés au cours d'une étude clinique contrôlée évaluant axitinib chez des patients atteints de RCC (voir rubrique Effets indésirables).

La fonction thyroïdienne doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par axitinib et régulièrement pendant toute la durée de celui-ci. Les patients atteints d'hypothyroïdie ou d'hyperthyroïdie devront être traités conformément à la pratique médicale standard afin de maintenir un état euthyroïdien.

Événements artériels emboliques et thrombotiques

Des événements artériels emboliques et thrombotiques (dont accident ischémique transitoire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral et occlusion de l'artère rétinienne) ont été rapportés dans les études cliniques évaluant axitinib (voir rubrique Effets indésirables).

Axitinib doit être prescrit avec prudence chez les patients à risque ou présentant des antécédents de ce type d'évènement. Axitinib n'a pas été étudié chez des patients ayant présenté un événement artériel embolique ou thrombotique au cours des 12 mois précédant l'initiation du traitement.

Événements veineux emboliques et thrombotiques

Des événements veineux emboliques et thrombotiques (dont embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde et occlusion/thrombose de la veine rétinienne) ont été rapportés dans les études cliniques évaluant axitinib (voir rubrique Effets indésirables).

Axitinib doit être utilisé avec prudence chez les patients à risque ou présentant des antécédents de ce type d'évènement. Axitinib n'a pas été étudié chez des patients ayant présenté un événement veineux embolique ou thrombotique au cours des 6 mois précédant l'initiation du traitement.

Élévation de l'hémoglobine ou de l'hématocrite

Des élévations de l'hémoglobine ou de l'hématocrite, reflétant une augmentation de la masse des globules rouges, peut se produire sous axitinib (voir rubrique Effets indésirables, polycythémie). Une augmentation de la masse des globules rouges peut aggraver le risque d'événements emboliques et thrombotiques.

L'hémoglobine ou l'hématocrite doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par axitinib et régulièrement pendant toute la durée de celui-ci. En cas d'élévation de l'hémoglobine ou de l'hématocrite au-dessus de la normale, le patient doit être traité conformément à la pratique médicale standard afin de ramener l'hémoglobine ou l'hématocrite à une valeur acceptable.

Hémorragie

Des événements hémorragiques ont été rapportés dans les études cliniques évaluant axitinib (voir rubrique Effets indésirables).

Axitinib n'a pas été étudié chez des patients présentant des métastases cérébrales non traitées ou des hémorragies gastro-intestinales actives récentes, et ne doit pas être administré à ces patients. En cas d'hémorragie nécessitant une intervention médicale, l'administration d'axitinib doit être temporairement interrompue.

Perforations gastro-intestinales et formation de fistules

Des cas de perforations intestinales et de fistules ont été rapportés dans les études cliniques évaluant axitinib (voir rubrique Effets indésirables).

Des symptômes de perforation gastro-intestinale ou de fistule doivent être régulièrement recherchés pendant toute la durée du traitement par axitinib.

Complications de la cicatrisation des plaies

Aucune étude formelle de l'effet d'axitinib sur la cicatrisation des plaies n'a été menée.

Le traitement par axitinib doit être interrompu au moins 24 heures avant une intervention chirurgicale programmée. La décision de reprendre le traitement par axitinib après chirurgie doit se baser sur l'appréciation clinique de la cicatrisation adéquate de la plaie.

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible

Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés dans les études cliniques évaluant axitinib (voir rubrique Effets indésirables).

Le SEPR est un trouble neurologique qui peut se manifester par des céphalées, des convulsions, une léthargie, une confusion, une cécité et d'autres troubles visuels et neurologiques. Une hypertension légère à sévère peut être présente. Une imagerie par résonance magnétique est nécessaire pour confirmer le diagnostic de SEPR. Le traitement par axitinib doit être interrompu temporairement ou définitivement chez les patients présentant des signes ou symptômes de SEPR. Les risques éventuels liés à la reprise d'axitinib chez les patients ayant précédemment présenté un SEPR sont inconnus.

Protéinurie

Des cas de protéinurie, y compris de sévérité de grade 3, ont été rapportés dans les études cliniques évaluant axitinib (voir rubrique Effets indésirables).

Il est recommandé de rechercher une protéinurie avant l'instauration du traitement par axitinib puis régulièrement pendant toute la durée de celui-ci. Une réduction de dose d'axitinib ou une interruption temporaire est recommandée chez les patients présentant une protéinurie modérée à sévère (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Effets indésirables hépatiques

Des effets indésirables hépatiques ont été rapportés dans une étude clinique contrôlée évaluant axitinib chez des patients atteints de RCC. Les effets indésirables hépatiques les plus fréquemment rapportés ont été des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALAT), de l'aspartate aminotransférase (ASAT) et de la bilirubinémie (voir rubrique Effets indésirables). Aucune élévation concomitante de l'ALAT (> 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) et de la bilirubinémie (> 2 fois la LSN) n'a été observée.

Lors d'une étude clinique de recherche de dose, des élévations concomitantes de l'ALAT (12 fois la LSN) et de la bilirubinémie (2,3 fois la LSN) considérées comme une hépatotoxicité liée au médicament, ont été observées chez un patient qui recevait axitinib à une dose initiale de 20 mg deux fois par jour (quatre fois la dose initiale recommandée).

Les tests de la fonction hépatique doivent être contrôlés avant l'instauration d'axitinib et régulièrement pendant toute la durée du traitement.

Insuffisance hépatique

Dans des études cliniques évaluant axitinib, l'exposition systémique à axitinib a été environ deux fois plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) que chez les sujets présentant une fonction hépatique normale. Une diminution de la dose d'axitinib est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Axitinib n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) et ne doit pas être administré à ces patients.

Sujets âgés (≥ 65 ans) et origine ethnique

Dans une étude clinique contrôlée évaluant axitinib chez des patients atteints de RCC, 34% des patients traités par axitinib étaient âgés de ≥ 65 ans. Les patients étaient majoritairement caucasiens (77%) ou asiatiques (21%). Bien qu'une sensibilité plus élevée à la survenue d'effets indésirables ne puisse être exclue chez les patients âgés et les patients asiatiques, aucune différence majeure de la tolérance et de l'efficacité d'axitinib n'a été globalement observée entre les patients âgés de ≥ 65 ans et les plus jeunes et entre les patients caucasiens et ceux d'autres origines ethniques.

Aucun ajustement de dose n'est recommandé en fonction de l'âge ou de l'origine ethnique du patient (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Interactions avec d'autres médicaments

Des données in vitro indiquent qu'axitinib est principalement métabolisé par CYP3A4/5 et, à un moindre degré, par CYP1A2, CYP2C19 et l'uridine diphosphate-glucuronosyltransférase (UGT) 1A1.

Inhibiteurs du CYP3A4/5

Le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4/5, administré à la dose de 400 mg une fois par jour pendant sept jours, a augmenté de deux fois l'aire moyenne sous la courbe (ASC) et de 1,5 fois la C max d'axitinib administré à raison d'une dose orale unique de 5 mg à des volontaires sains. La concentration plasmatique d'axitinib peut augmenter en cas d'administration concomitante avec un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 (par exemple kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, érythromycine, atazanavir, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir et télithromycine). Le pamplemousse peut également augmenter la concentration plasmatique d'axitinib. Il est recommandé d'opter pour un médicament concomitant ayant peu ou pas d'effet sur l'inhibition du CYP3A4/5. Si un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 doit être administré de façon concomitante, un ajustement de dose d'axitinib est recommandé (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Inhibiteurs des CYP1A2 et CYP2C19

Les CYP1A2 et CYP2C19 constituent des voies mineures (<10%) du métabolisme de l'axitinib. L'effet des inhibiteurs puissants de ces isoenzymes sur la pharmacocinétique d'axitinib n'a pas été étudié. La prudence est de rigueur en raison du risque d'augmentation de la concentration plasmatique d'axitinib chez les patients prenant des inhibiteurs puissants de ces isoenzymes.

Inducteurs du CYP3A4/5

La rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4/5, administrée à la dose de 600 mg une fois par jour pendant neuf jours, a diminué de 79% l'ASC moyenne et de 71% la Cmax d'axitinib administré à raison d'une dose orale unique de 5 mg à des volontaires sains.

La concentration plasmatique d'axitinib peut diminuer en cas d'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4/5 (par exemple rifampicine, dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifabutine, rifapentine, phénobarbital et Hypericum perforatum [millepertuis]). Il est recommandé d'opter pour un médicament concomitant ayant peu ou pas d'effet sur l'induction du CYP3A4/5. Si un inducteur puissant du CYP3A4/5 doit être administré de façon concomitante, un ajustement de dose d'axitinib est recommandé (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Induction du CYP1A2 par la consommation de tabac

Le CYP1A2 constitue une voie mineure (< 10%) du métabolisme d'axitinib. L'effet de l'induction du CYP1A2 sous l'effet de la consommation de tabac sur la pharmacocinétique d'axitinib n'a pas été totalement caractérisé. Le risque de diminution de la concentration plasmatique d'axitinib doit être pris en compte en cas d'administration à un patient fumeur.

Études in vitro de l'inhibition et de l'induction du CYP et de l'UGT

Des études in vitro ont indiqué qu'axitinib n'inhibait pas les CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 ou UGT1A1 aux concentrations plasmatiques thérapeutiques.

Des études in vitro ont indiqué qu'axitinib pourrait inhiber le CYP1A2. Par conséquent, l'administration concomitante d'axitinib et de substrats du CYP1A2 (théophylline par exemple) pourrait donc augmenter la concentration plasmatique de ces substrats.

Des études in vitro ont également indiqué qu'axitinib pourrait inhiber le CYP2C8. Cependant l'administration concomitante d'axitinib et de paclitaxel, substrat connu de CYP2C8, n'a pas entraîné d'augmentation de la concentration plasmatique du paclitaxel chez des patients atteints de cancer avancé, ce qui témoigne de l'absence d'inhibition clinique du CYP2C8.

Des études in vitro sur des hépatocytes humains ont également indiqué qu'axitinib n'induisait pas les CYP1A1, CYP1A2 ou CYP3A4/5. Par conséquent, l'administration concomitante de l'axitinib ne devrait donc pas réduire la concentration plasmatique de substrats des CYP1A1, CYP1A2 ou CYP3A4/5 in vivo .

Études in vitro avec la glycoprotéine P

Des études in vitro ont indiqué qu'axitinib inhibait la glycoprotéine P. Cependant, axitinib ne devrait pas inhiber la glycoprotéine P aux concentrations plasmatiques thérapeutiques. L'administration concomitante d'axitinib ne devrait donc pas augmenter la concentration plasmatique de la digoxine ou d'autres substrats de la glycoprotéine P in vivo.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'axitinib chez la femme enceinte. Compte tenu de ses propriétés pharmacologiques, axitinib peut être nocif chez le foetus s'il est administré pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, y compris des malformations (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Axitinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement par ce médicament.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à une semaine après l'arrêt du traitement.

Allaitement

On ne sait pas si axitinib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nourrissons ne peut être exclu. Axitinib ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fécondité

Selon des données non cliniques, axitinib pourrait altérer la fonction de reproduction et la fécondité chez l'être humain (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Effet sur la conduite de véhicules

Axitinib a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être avertis du risque de sensations vertigineuses et/ou de fatigue durant le traitement par axitinib.

Comment ça marche ?

Après administration orale de comprimés d'axitinib, la biodisponibilité absolue moyenne a été de 58% comparativement à une administration intraveineuse. La demi-vie plasmatique d'axitinib est de 2,5 à 6,1 heures. L'administration d'axitinib à la dose de 5 mg deux fois par jour n'a pas entraîné un doublement de l'accumulation par rapport à l'administration d'une dose unique. En raison de la courte demi-vie d'axitinib, l'état d'équilibre est attendu deux ou trois jours après la dose initiale.

Absorption et distribution

La concentration plasmatique maximale (Cmax) d'axitinib est généralement atteinte dans les quatre heures suivant une administration orale, avec un Tmax médian de 2,5 à 4,1 heures. L'administration d'axitinib au cours d'un repas modérément riche en graisses a entraîné une diminution de l'exposition de 10% par rapport à l'administration après une nuit de jeûne. Un repas riche en graisses et en calories a entraîné une augmentation de l'exposition de 19% par rapport à l'administration après une nuit de jeûne. Axitinib peut être administré pendant ou en dehors des repas (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

La Cmax et l'aire sous la courbe (AUC, Area Under the Curve) moyennes ont augmenté de façon proportionnelle à la dose d'axitinib dans l'intervalle posologique de 5 à 10 mg. La liaison in vitro d'axitinib aux protéines plasmatiques humaines est supérieure à 99%, avec une liaison préférentielle à l'albumine et une liaison modérée à l'α1-glycoprotéine acide. À la dose de 5 mg deux fois par jour administrée en période postprandiale, les moyennes géométriques de la concentration plasmatique maximale et de l'AUC sur 24 heures ont été respectivement de 27,8 ng/ml et 265 ng.h/ml chez des patients atteints de RCC avancé. Les moyennes géométriques de la clairance orale et du volume de distribution apparent ont été respectivement de 38 l/h et 160 l.

Biotransformation et élimination

Axitinib est principalement métabolisé par les isoenzymes hépatiques du CYP3A4/5 et dans une moindre mesure par les CYP1A2, CYP2C19 et UGT1A1.

Après l'administration orale d'une dose de 5 mg d'axitinib radiomarqué, 30 à 60% de la radioactivité ont été retrouvés dans les fèces et 23% dans les urines.

Axitinib sous forme inchangée, représentant 12% de la dose, a été le principal composant identifié dans les fèces. Axitinib sous forme inchangée n'a pas été retrouvé dans les urines; les métabolites acide carboxylique et sulfoxyde ont représenté la majorité de la radioactivité dans les urines. Dans le plasma, le métabolite N-glucuronide a représenté la fraction radioactive prédominante (50% de la radioactivité circulante), et axitinib sous forme inchangée et le métabolite sulfoxyde ont représenté chacun approximativement 20% de la radioactivité circulante.

La puissance inhibitrice in vitro des métabolites sulfoxyde et N-glucuronide sur le VEGFR-2 a été respectivement environ 400 et 8 000 fois inférieure à celle d'axitinib.

Populations particulières

Sujets âgés, sexe et origine ethnique

Des analyses de pharmacocinétique de population menées chez des patients atteints de cancer avancé (notamment de RCC avancé) et chez des volontaires sains ont indiqué l'absence d'effet cliniquement pertinent de l'âge, du sexe, du poids corporel, de la race, du génotype d'UGT1A1 ou de celui de CYP2C19.

Population pédiatrique

Axitinib n'a pas été étudié chez des patients âgés de moins de 18 ans.

Insuffisants hépatiques

Des données in vitro et in vivo indiquent qu'axitinib est principalement métabolisé par le foie.

Comparativement à des sujets présentant une fonction hépatique normale, l'exposition systémique après prise unique d'axitinib a été similaire chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), et supérieure (environ deux fois supérieure) chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh). Axitinib n'a pas été étudié chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) et ne doit pas être administré à ces patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les recommandations relatives aux ajustements de dose).

Insuffisants rénaux

Axitinib sous forme inchangée n'a pas été détecté dans les urines.

Axitinib n'a pas été étudié chez les sujets présentant une insuffisance rénale. Dans les études cliniques évaluant axitinib chez les patients atteints de RCC, les patients présentant une créatinémie > 1,5 fois l'ULN ou une clairance de la créatinine calculée < 60 ml/min ont été exclus. Les analyses de pharmacocinétique de population ont montré que la clairance d'axitinib n'était pas modifiée chez les sujets présentant une insuffisance rénale et par conséquent, aucun ajustement de dose d'axitinib n'est requis.