Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

ISENTRESS 100 mg

Médicament soumis à prescription médicale

Médicament générique du Classe thérapeutique: Infectiologie - Parasitologie
principes actifs: Raltégravir
laboratoire: Msd Limited

Comprimé à croquer
Flacon de 60
Toutes les formes
158,89€* (remboursé à 100%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 159,71 €

Précautions d'emploi

D épression

Des cas de d épression, incluant des idées et des comportements suicidaires, ont été rapportés particulièrement chez des patients ayant un antécédent de dépression ou de maladie psychiatrique. ISENTRESS doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant un antécédent de dépression ou de maladie psychiatrique.

Les patients doivent être informés que les traitements antirétroviraux actuels ne guérissent pas l'infection par le VIH et qu'ils n'ont pas démontré leur capacité à prévenir le risque de transmission du VIH par voie sanguine. Bien qu’il ait été démontré qu’un traitement antirétroviral efficace sur le plan virologique réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Afin de prévenir toute transmission, des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales.

Globalement, une variabilit é inter et intra individuelle importante de la pharmacocinétique du raltégravir a été observée (voir rubriques Inte ractions avec d'autres médicaments et Propriétés pharmacocinétiques).

Le ralt égravir a une barrière génétique à la résistance relativement basse. Par conséquent, chaque fois que possible, le raltégravir doit être administré avec deux autres agents antirétroviraux actifs afin de réduire le risque d'échec virologique et le développement de résistance (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Chez les patients na ïfs de traitement, les données issues de l’étude clinique menée avec le raltégravir sont limitées à son utilisation en association avec deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) (emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil).

Insuffisance h épatique

La s écurité et l'efficacité du raltégravir n'ont pas été établies chez les patients ayant des troubles hépatiques sévères sous-jacents. ISENTRESS devra donc être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques ).

Les patients ayant un dysfonctionnement h épatique préexistant, y compris une hépatite chronique, présentent une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique en cas de traitement par des associations antirétrovirales et doivent être surveillés selon les pratiques habituelles. En cas de manifestation d'une aggravation des problèmes hépatiques chez ces patients, une interruption ou un arrêt du traitement doit être envisagé.

Il y a un risque plus élevé d'évènements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals chez les patients atteints d'une hépatite B ou C chronique et traités par une association antirétrovirale.

Ost éonécrose

Bien que l' étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant été exposés à un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infect és par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (anciennement appelé Pneumocystis carinii ). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire .

Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement.

Anti-acides

L ’administration concomitante d’ISENTRESS avec des anti-acides contenant de l’aluminium et du magnésium a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques du raltégravir. L’administration concomitante d’ISENTRESS avec des anti-acides contenant de l’aluminium et/ou du magnésium n’est pas recommandée (voir rubrique Intéractions avec d'autres médic aments ).

Rifampicine

ISENTRESS doit être utilisé avec prudence en cas de co-administration avec de puissants inducteurs de l'uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 (comme la rifampicine). La rifampicine réduit les concentrations plasmatiques du raltégravir ; l'impact sur l'efficacité du raltégravir n'est pas connu. Cependant, si la co-administration avec la rifampicine ne peut être évitée, un doublement de la dose d'ISENTRESS peut être envisagé chez l'adulte. Il n'y a pas de données pour guider la co-administration d'ISENTRESS avec la rifampicine chez les patients âgés de moins de 18 ans (voir rubrique Intéractions avec d'autres médic aments ).

Myopathie et rhabdomyolyse

Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. ISENTRESS doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des ant écédents de myopathie ou de rhabdomyolyse ou présentant des facteurs de risque tels que la prise de m édicaments connus pour entraîner de tels effets (voir rubrique Effe ts indésirables ) .

R éactions cutanées et d'hypersensibilité sévères

Des r éactions cutanées sévères, mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, voire fatales ont été rapportées chez des patients prenant ISENTRESS, en association dans la plupart des cas avec des médicaments susceptibles d'entraîner de telles réactions. Celles-ci incluent des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique. Des réactions d'hypersensibilité ont également été rapportées et ont été caractérisées par une éruption cutanée, des symptômes généraux et parfois par des dysfonctionnements d'organes, y compris une insuffisance hépatique. ISENTRESS et les autres médicaments suspectés doivent être interrompus immédiatement dès la survenue de signes ou symptômes de réactions cutanées sévères ou de réactions d'hypersensibilité tels que (mais pas exclusivement) : éruption cutanée sévère, éruption cutanée avec fièvre, malaise général, fatigue, douleur musculaire ou articulaire, phlyct ènes, lésions buccales, conjonctivite, œdème de la face, hépatite, éosinophilie, angio-œdème. L'état clinique, y compris les aminotransférases hépatiques, devront être surveillés et un traitement médical approprié devra être initié. Un retard dans l'arrêt du traitement par ISENTRESS ou d'un des autres agents suspectés après l'apparition d'une éruption cutanée sévère peut mettre en jeu le pronostic vital.

R éactions cutanées

Des cas d' éruption cutanée ont été plus fréquemment rapportés chez les patients prétraités recevant une association comportant ISENTRESS et darunavir versus les patients recevant ISENTRESS sans darunavir ou le darunavir sans ISENTRESS (voir rubrique Effe ts indésirables ).

Fructose

Le comprim é à croquer d'ISENTRESS contient du fructose et du sorbitol. Les patients présentant une intol érance héréditaire rare au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions avec d'autres médicaments

Les études in vitro montrent que le raltégravir n'est pas un substrat des enzymes du cytochrome P450 (CYP), qu'il n'a pas d'effet inhibiteur sur les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A, ni d'effet inducteur sur le CYP3A4, et qu'il n'inhibe pas le transport médié par la glycoprotéine P. Sur la base de ces données, il n'est pas attendu que le raltégravir modifie la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou de la glycoprotéine P.


Sur la base des études in vitro et in vivo, le raltégravir est principalement métabolisé par glucuronidation médiée par l'UGT1A1.


Bien que les études in vitro aient indiqué que le raltégravir n'est pas un inhibiteur des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) 1A1 and 2B7, une étude clinique a suggéré la possibilité d'un certain niveau d'inhibition de l'UGT1A1 in vivo sur la base des effets observés sur la glucuronidation de la bilirubine. Cependant, compte tenu de son amplitude, il semble peu probable que cet effet entraîne des interactions médicamenteuses cliniquement importantes.

Une variabilité inter et intra individuelle importante a été observée dans la pharmacocinétique du raltégravir. Les informations suivantes concernant les interactions médicamenteuses sont basées sur les valeurs des moyennes géométriques ; l'effet pour un patient donné ne peut pas être prédit avec précision.


Effet du raltégravir sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Dans les études d'interactions, le raltégravir n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'étravirine, du maraviroc, du ténofovir, des contraceptifs hormonaux, de la méthadone, du midazolam ou du bocéprévir.

Dans certaines études, la co-administration d'ISENTRESS avec le darunavir a entraîné une légère diminution des concentrations plasmatiques du darunavir ; le mécanisme de cet effet est inconnu. Cependant, l'effet du raltégravir sur les concentrations plasmatiques du darunavir ne semble pas être cliniquement significatif.


Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du raltégravir

Le raltégravir étant principalement métabolisé par l'UGT1A1, ISENTRESS doit être utilisé avec prudence en cas de co-administration avec de puissants inducteurs de l'UGT1A1 (comme la rifampicine). La rifampicine réduit les concentrations plasmatiques du raltégravir ; l'impact sur l'efficacité du raltégravir n'est pas connu. Cependant, si la co-administration avec la rifampicine ne peut être évitée, un doublement de la dose d'ISENTRESS peut être envisagé chez l'adulte. Il n'y a pas de données pour guider la co-administration d'ISENTRESS avec la rifampicine chez les patients âgés de moins de 18 ans (voir rubrique Mise en garde et précautions d'emploi ). L'effet d'autres inducteurs enzymatiques puissants (tels que la phénytoïne et le phénobarbital) sur l'UGT1A1 n'est pas connu. Des inducteurs moins puissants (tels que : éfavirenz, névirapine, étravirine, rifabutine, glucocorticoïdes, millepertuis, pioglitazone) peuvent être utilisés avec la dose recommandée d'ISENTRESS.


La co-administration d'ISENTRESS avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs puissants de l'UGT1A1 (tels que l'atazanavir) peut augmenter les concentrations plasmatiques du raltégravir. Des inhibiteurs moins puissants de l'UGT1A1 (tels que indinavir, saquinavir) peuvent également augmenter les concentrations plasmatiques du raltégravir, mais dans une moindre mesure, comparé à l'atazanavir. De plus, le ténofovir peut augmenter les concentrations plasmatiques du raltégravir, cependant, le mécanisme de cet effet est inconnu (voir tableau 3). Dans les études cliniques, une grande partie des patients recevait un traitement de fond optimisé comportant l'atazanavir et/ou le ténofovir, deux médicaments entraînant des augmentations de la concentration plasmatique du raltégravir. Le profil de sécurité d'emploi observé chez ces patients recevant l'atazanavir et/ou le ténofovir a généralement été comparable au profil de sécurité d'emploi des patients ne recevant pas ces médicaments. Aucune adaptation posologique n'est donc nécessaire.


L'administration concomitante d'ISENTRESS avec des anti-acides contenant des cations métalliques bivalents peut réduire l'absorption du raltégravir par chélation, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques du raltégravir. La prise d'anti-acides contenant de l'aluminium et du magnésium dans les 2 heures avant ou après l'administration d'ISENTRESS a significativement diminué les concentrations plasmatiques du raltégravir. Par conséquent, l'administration concomitante d'ISENTRESS avec des anti-acides contenant de l'aluminium et/ou du magnésium n'est pas recommandée. L'administration concomitante d'ISENTRESS avec un anti-acide contenant du carbonate de calcium a diminué les concentrations plasmatiques du raltégravir ; cependant, cette interaction n'est pas considérée comme cliniquement significative. Par conséquent, en cas d'administration concomitante d'ISENTRESS avec un anti-acide contenant du carbonate de calcium aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

La co-administration d'ISENTRESS avec d'autres agents qui augmentent le pH gastrique (tels qu'oméprazole et famotidine) peut augmenter le taux d'absorption du raltégravir et causer une augmentation des concentrations plasmatiques du raltégravir (voir tableau 3). Les profils de sécurité d'emploi dans le sous-groupe des patients en essais de phase III prenant des inhibiteurs de la pompe à proton ou des antagonistes des récepteurs H2 étaient comparables à ceux qui ne prenaient pas ces anti-acides. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire avec la prise d'inhibiteur de la pompe à proton ou d'antagoniste des récepteurs H 2.


Toutes les études d'interaction ont été conduites chez l'adulte.


Tableau 3

Interactions : données pharmacocinétiques chez l'adulte

Médicaments par classe thérapeutique

Interaction

(mécanisme, si connu)

Recommandations concernant la co-administration

ANTIRETROVIRAUX

Inhibiteurs de la protéase (IP)

Atazanavir/ritonavir

(raltégravir 400 mg deux fois par jour)

raltégravir ASC ↑41 %

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour ISENTRESS.

raltégravir C12h ↑77 %

raltégravir Cmax ↑24 %

(Inhibition de l'UGT1A1)

Tipranavir/ritonavir

(raltégravir 400 mg deux fois par jour)

raltégravir ASC ↓24 %

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour ISENTRESS.

raltégravir C12h ↓55 %

raltégravir Cmax ↓18 %

(Induction de l'UGT1A1)

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)

Efavirenz

(raltégravir 400 mg dose unique)

raltégravir ASC ↓36%

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour ISENTRESS.

raltégravir C12h ↓21%

raltégravir Cmax ↓36%

(Induction de l'UGT1A1)

Etravirine

(raltégravir 400 mg deux fois par jour)

raltégravir ASC ↓10 %

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour ISENTRESS ou l'étravirine.

raltégravir C12h ↓34 %

raltégravir Cmax↓11%

(Induction de l'UGT1A1)

étravirine ASC ↑10 %

étravirine C12h ↑17 %

étravirine Cmax ↑4 %

Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)

Ténofovir

(raltégravir 400 mg deux fois par jour)

raltégravir ASC ↑49 %

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour ISENTRESS ou le ténofovir disoproxil fumarate.

raltégravir C12h ↑3 %

raltégravir Cmax ↑64 %

(Mécanisme d'interaction non connu)

ténofovir ASC ↓10 %

ténofovir C24h ↓13 %

ténofovir Cmax ↓23 %

Inhibiteurs de CCR5

Maraviroc

(raltégravir 400 mg deux fois par jour)

raltégravir ASC ↓37 %

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour ISENTRESS ou le maraviroc

raltégravir C12h ↓28 %

raltégravir Cmax ↓33 %

(Mécanisme d'interaction non connu)

maraviroc ASC ↓14 %

maraviroc C12h ↓10 %

maraviroc Cmax ↓21 %

ANTIVIRAUX DU VHC

Inhibiteurs de protéases (IP) NS3/4A

Bocéprévir

(raltégravir 400 mg dose unique)

raltégravir ASC ↑4 %

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour ISENTRESS ou le bocéprévir.

raltégravir C12h ↓25 %

raltégravir Cmax ↑11 %

(Mécanisme d'interaction non connu)

ANTIMICROBIENS

Actifs sur les mycobactéries

Rifampicine

(raltégravir 400 mg dose unique)

raltégravir ASC ↓40 %

La rifampicine réduit les concentrations plasmatiques d'ISENTRESS. Si la co-administration avec la rifampicine ne peut être évitée, un doublement de la dose d'ISENTRESS peut être envisagé (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ).

raltégravir C12h ↓61 %

raltégravir Cmax ↓38 %

(Induction de l'UGT1A1)

SEDATIFS

Midazolam

(raltégravir 400 mg deux fois par jour)

midazolam ASC ↓8 %

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour ISENTRESS ou le midazolam.

Ces résultats montrent que le raltégravir n'est pas un inducteur ou un inhibiteur du CYP3A4, et que le raltégravir n'est donc pas supposé modifier la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4.

midazolam Cmax ↑3 %

ANTI-ACIDES CONTENANT DES CATIONS METALLIQUES

Anti-acide (hydroxide d'aluminium et de magnésium)

(raltégravir 400 mg deux fois par jour)

raltégravir ASC ↓ 49 %

Les anti-acides contenant de l'aluminium et du magnésium diminuent les concentrations plasmatiques du raltégravir. L'administration concomitante d'ISENTRESS avec des anti-acides contenant de l'aluminium et/ou du magnésium n'est pas reco mmandée. .

raltégravir C 12 h ↓ 63 %

raltégravir C max ↓ 44 %

2 heures avant le raltégravir raltégravir ASC ↓ 51 %
raltégravir C 12 h ↓ 56 %
raltégravir C max ↓ 51 %

2 heures après le raltégravir

raltégravir ASC ↓ 30 %

raltégravir C 12 h ↓ 57 %
raltégravir C max ↓ 24 %

(chélation des c ations métalliques)

Anti-acide (carbonate de calcium)

(raltégravir 400 mg deux fois par jour)

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour ISENTRESS.

raltégravir ASC ↓ 55 %
raltégravir C 12 h ↓ 32 %
raltégravir C max ↓ 52 %

(chélation des cations métalliques)

ANTI-H2 ET INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONS

Oméprazole

(raltégravir 400 mg deux fois par jour)





Famotidine

(raltégravir 400 mg deux fois par jour)

raltégravir ASC ↑37 %
raltégravir C 12 h ↑ 24 %
raltégravir C max ↑ 51 %

(solubilité accrue)



raltégravir ASC ↑ 44 %
raltégravir C 12 h ↑ 6 %

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour ISENTRESS.






Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour ISENTRESS.

raltégravir C max ↑ 60 %

( solubilité accrue)

CONTRACEPTIFS HORMONAUX

Ethinylestradiol Norelgestromine

(raltégravir 400 mg deux fois par jour)

éthinylestradiol ASC ↓2 %

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour ISENTRESS ou les contraceptifs hormonaux (à base d'oestrogène ou de progestérone)

éthinylestradiol Cmax ↑6%

norelgestromine ASC ↑14 %

norelgestromine Cmax ↑29 %

ANALGESIQUES OPIACES

Méthadone

(raltégravir 400 mg deux fois par jour)

méthadone ASC ↔

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour ISENTRESS ou la méthadone

méthadone Cmax

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation du raltégravir chez la femme enceinte. Des études réalisées chez l'animal ont mis en é vidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel dans l'espèce humaine n'est pas connu. ISENTRESS ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Registre des grossesses sous antirétroviraux

Pour suivre les conséquences, ch ez la mère et le foetus, d'une administration d'ISENTRESS par inadvertance chez les patientes enceintes, un registre des grossesses sous antirétroviraux a été mis en place. Les médecins sont encouragés à inscrire les patientes dans ce registre.

En règle gé nérale, lorsqu'il est décidé d'utiliser des agents antirétroviraux chez la femme enceinte pour traiter des infections par le VIH et ainsi diminuer le risque de transmission verticale du VIH vers le nouveau-né, les données animales ainsi que l'expérience cl inique chez la femme enceinte doivent être prises en compte afin de définir la sécurité d'emploi chez le foetus.

Allaitement

On ne sait pas si le raltégravir est excrété dans le lait maternel humain. Toutefois, le raltégravir est excrété dans le lait des rates allaitantes. Chez des rates ayant reçu une dose de 600 mg/kg/jour, la concentration moyenne de substance active dans le lait a été environ 3 fois plus élevée que celle dans le plasma maternel. L'allaitement est déconseillé au cours du traitement par ISENTRESS. En règle générale, il est recommandé que les mères infectées par le VIH n'allaitent pas leurs bébés, afin d'éviter la transmission du VIH.

Fertilité

Il n'y a pas eu d'effet sur la fertilité chez des rats et des rates ayant reçu des doses allan t jusqu'à 600 mg/kg/jour, ce qui correspond à une exposition trois fois supérieure à la dose recommandée chez l'homme

Effet sur la conduite de véhicules

Des sensations vertigineuses ont été rapportées chez certains patiens dont le traitement contient ISENTRESS. Les sensations vertigineuses pouvent avoir une influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique Effets indésirables).

Comment ça marche ?

Absorption

Il a été démontré chez les volontaires sains ayant reçu des doses uniques de raltégravir par voie orale à jeun, que le raltégravir est rapidement absorbé avec un tmax d'environ 3 heures après administration. L'ASC et la Cmax du raltégravir augmentent proportionnellement à la dose sur l'intervalle de doses allant de 100 mg à 1600 mg. La C12h du raltégravir augmente proportionnellement à la dose sur l'intervalle de doses allant de 100 mg à 800 mg et elle augmente légèrement moins que proportionnellement à la dose sur l'intervalle de doses allant de 100 mg à 1600 mg. La proportionnalité par rapport aux doses administrées n'a pas été établie chez les patients.

En cas d'administration deux fois par jour, l' état d'équilibre pharmacocinétique est atteint rapidement dans un délai d'environ 2 jours. On note peu ou pas d'accumulation au niveau de l'ASC et de la Cmax et une légère accumulation au niveau de la C12h. La biodisponibilité absolue du raltégravir n'a pas été établie.

ISENTRESS peut être administré avec ou sans nourriture. Dans les études pivots de sécurité d'emploi et d'efficacité chez les patients infectés par le VIH, le raltégravir a été administré sans tenir compte de l’alimentation. L'administration de doses multiples de raltégravir après un repas modérément riche en graisses n'a pas eu d'incidence cliniquement significative sur l'ASC du ralt égravir (augmentation de 13 % par rapport à l'administration à jeun). La C12h a augmenté de 66 % et la Cmax de 5 % après un repas modérément riche en graisses comparé à l'administration à jeun. L'administration du raltégravir après un repas riche en graisses a multiplié approximativement l'ASC et la Cmax d'un facteur 2 et la C12h d'un facteur 4,1. L'administration du raltégravir après un repas pauvre en graisses a diminué l'ASC et la Cmax respectivement de 46 % et de 52 % ; la C12h est restée globalement inchangée. L'administration avec la nourriture semble accroître la variabilité pharmacocinétique par rapport à l'administration à jeun.

Globalement, une variabilit é considérable a été observée dans la pharmacocinétique du raltégravir. Dans les études BENCHMRK 1 et 2, le coefficient de variation (CV) de la variabilité interindividuelle de la C12 h observée était de 212 % et le CV de la variabilité intra-individuelle de la C12h observée était de 122 %. Les sources de variabilité peuvent inclure des différences d'administration au regard de la nourriture et de l'utilisation concomitante de médicaments.

Distribution

Le ralt égravir est lié aux protéines plasmatiques humaines à environ 83 % sur l'intervalle de concentrations de 2 à 10 µM.

Le ralt égravir traverse facilement la barrière placentaire chez le rat, mais ne pénètre pas de manière notable dans le cerveau.

Dans deux études chez des patients infectés par le VIH-1 ayant reçu 400 mg de raltégravir deux fois par jour, le raltégravir a été décelé facilement dans le liquide céphalorachidien. Dans la première étude (n = 18), la concentration médiane dans le liquide céphalorachidien représentait 5,8 % (écart de 1 à 53,5 %) de la concentration plasmatique correspondante. Dans la seconde étude (n = 16), la concentration médiane dans le liquide céphalorachidien représentait 3 % (écart de 1 à 61 %) de la concentration plasmatique correspondante. Ces proportions médianes étaient environ 3 à 6 fois inférieures à celles de la fraction non liée de raltégravir dans le plasma.

Biotransformation et excr étion

La demi-vie apparente d' élimination terminale du raltégravir est d'environ 9h, avec une demi-vie de phase α plus courte (environ 1h) représentant la majeure partie de l'ASC. Après administration d'une dose orale de raltégravir radiomarqué, environ 51 % et 32 % de la dose sont éliminés respectivement dans les fèces et dans l'urine. Dans les fèces, seul le raltégravir a été retrouvé, dont la majeure partie proviendrait de l'hydrolyse du glucuronide du raltégravir sécrété dans la bile tel qu'observé dans les études précliniques. Deux composants, à savoir le raltégravir et le glucuronide du raltégravir, ont été détectés dans l'urine, représentant environ respectivement 9 % et 23 % de la dose. La principale entité circulante a été le raltégravir, qui a représenté environ 70 % de la radioactivité totale ; la radioactivité plasmatique restante a été représentée par le glucuronide du raltégravir. Des études utilisant des inhibiteurs chimiques sélectifs d'une isoforme et des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) exprimées par l'ADNc montrent que l'UGT1A1 est la principale enzyme responsable de la formation du glucuronide du raltégravir. Les données indiquent donc que le principal mécanisme de clairance du raltégravir chez l'homme est une glucuronidation médiée par l'UGT1A1.

Polymorphisme de l'UGT1A1

Dans une étude comparant 30 sujets de génotype *28/*28 à 27 sujets de génotype sauvage, le rapport des moyennes géométriques (IC à 90 %) des ASC a été de 1,41 (0,96 ; 2,09) et le rapport des moyennes géométriques de la C12h a été de 1,91 (1,43 ; 2,55). Des adaptations posologiques ne sont pas considérées nécessaires chez les sujets ayant une activité UGT1A1 réduite due à un polymorphisme génétique.

Populations particuli ères

Population p édiatrique

Dans une étude de comparaison de formulation, chez des adultes volontaires sains, la biodisponibilité orale du comprimé à croquer et des granulés pour suspension buvable a été supérieure en comparaison à celle du comprimé à 400 mg. Dans cette étude, l'administration du comprimé à croquer lors d'un repas riche en matières grasses a conduit en moyenne à une diminution de 6 % de l'ASC, à une diminution de la Cmax de 62 %, et une augmentation de 188 % de la C12h comparé à l'administration à jeun. L'administration du comprimé à croquer lors d'un repas riche en matières grasses n'influence pas la pharmacocinétique du raltégravir d'une façon cliniquement significative et le comprimé à croquer peut être administré sans tenir compte de l'alimentation. L’effet de la nourriture sur les granulés pour suspension buvable n’a pas été étudié.

Le tableau 8 montre les param ètres pharmacocinétiques du comprimé à 400 mg, du comprimé à croquer et des granulés pour suspension buvable en fonction du poids corporel.

Tableau 8

Param ètres pharmacocinétiques du raltégravir lors de l’étude IMPAACT P1066 après

administration des posologies de la rubrique Posologie et mode d'administration

Poids corporel

Formulation

Posologie

N*

Moyenne g éométrique

(%CV )

ASC 0-12hr ( µ M*h)

Moyenne g éométrique

(%CV )

C12h (nM)

≥25kg

Comprim é pelliculé

400 mg deux fois/j

18

14,1 (121 %)

233 (157 %)

≥25kg

Comprim é à croquer

Posologie en fonction du poids, voir tableau 1. sur la posologie

9

22,1 (36 %)

113 (80%)

De 11 kg à moins de 25 kg

Comprim é à croquer

Posologie en fonction du poids, voir tableau 2. sur la posologie

13

18,6 ( 68 % )

82 (123 %)

De 3 kg à moins de 20 kg

Suspension buvable

Posologie en fonction du poids, voir le tableau sur la posologie des granul és pour suspension buvable

19

24,5 (43 %)

113(69%)

* Nombre de patients avec des donn ées de pharmacocinétique intensive à la dose finale recommandée. Coefficient géométrique de variation

La pharmacocin étique du raltégravir chez les nourrissons âgés de moins de 4 semaines n'a pas été établie.

Sujets âgés

Il n'y a pas eu d ’effet cliniquement significatif de l'âge sur la pharmacocinétique du raltégravir sur l' étendue des âges étudiés (19 à 71 ans, dont quelques sujets (8) âgés de plus de 65 ans).

Sexe, origine ethnique et IMC

Il n'y a eu aucune diff érence pharmacocinétique cliniquement importante liée au sexe, à l'origine ethnique ou à l'indice de masse corporelle (IMC) chez l'adulte.

Insuffisance r énale

La clairance r énale du médicament inchangé est une voie mineure d'élimination. Chez l'adulte, il n'y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une insuffisance rénale sévère et les sujets sains (voir rubrique Posologie et mode d'administration ). Etant donné que l'on ne sait pas dans quelle mesure le raltégravir peut être dialysable, il conviendra d'éviter l'administration avant une séance de dialyse.

Insuffisance h épatique

Le ralt égravir est éliminé principalement par glucuronidation dans le foie. Chez l'adulte, il n'y a eu aucune diff érence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une insuffisance h épatique modérée et les sujets sains. L'effet de l'insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du raltégravir n'a pas été étudié (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).