Source RESIP-BCB
Dernière mise à jour:
07/04/2016

JAKAVI 15 mg

Conditionnement modifié ou retiré de la vente depuis le 01.02.2015

Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie
principes actifs: Ruxolitinib
laboratoire: Novartis Europharm Ltd

Comprimé
Boîte de 1 Flacon de 60
Toutes les formes
4 064,91€* (remboursé à 100%)
*hors honoraires fixés par l'État, prix réel estimé 4 065,73 €

Précautions d'emploi

Myélosuppression

Le traitement par Jakavi peut provoquer des effets indésirables hématologiques, incluant thrombopénie, anémie et neutropénie. Un hémogramme complet, avec numération et formule leucocytaire, doit être pratiqué e avant l'instauration du traitement par Jakavi. Le traitement doit être interrompu lorsque le taux de plaquettes est inférieur à 50 000/mm 3 ou le nombre absolu de neutrophiles inférieur à 500/mm 3 (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Il a été observé que les patients qui ont un taux de plaquettes bas (< 200 000/mm 3 ) lors de l'instauration du traitement sont plus susceptibles de développer une thrombopénie pendant le traitement.

La thrombopénie est généralement réversible et gérée en réduisant la dose ou en interrompant t emporairement le traitement par Jakavi (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables). Cependant, des transfusions de plaquettes peuvent s'avérer nécessaires si elles sont cliniquement justifiées.

Des transfusions sanguines peuvent être nécessaires chez les patients qui dév eloppent une anémie. Des modifications de la dose peuvent également être envisagées chez ces patients.

Les patients avec un taux d'hémoglobine inférieur à 10,0 g/dl au début du traitement présentent un risque plus élevé de développer un taux d'hémoglobine inférieur à 8,0 g/dl au cours du traitement comparé aux patients avec un taux initial d'hémoglobine plus élevé (79,3 % versus 30,1 %). Il est recommandé de surveiller plus fréquemment les paramètres hématologiques et les signes et symptômes cliniques d'ef fets indésirables liés à Jakavi chez les patients avec un taux initial d'hémoglobine inférieur à 10,0 g/dl.

La neutropénie (nombre absolu de neutrophiles < 500) a été généralement réversible et gérée en interrompant temporairement le traitement par Jakavi (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

L'hémogramme doit être surveillé en fonction de la clinique et la posologie adaptée si nécessaire (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Infections

Le risque de développer des infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques et vi rales graves doit être évalué chez les patients. Des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients traités par Jakavi pour une myélofibrose. Avant de commencer le traitement, les patients doivent être évalués selon les recommandations locales, af i n de rechercher la présence d' une tuberculose active ou inactive (" latente "). Cela peut inclure la recherche d'antécédents médicaux, d'éventuels contacts antérieurs avec la tuberculose, et/ou la réalisation des tests de dépistage appropriés tels que la r adiographie pulmonaire, le test tuberculinique et/ou le test de détection de la production d'interféron gamma, le cas échéant. Il est rappelé aux prescripteurs qu'il existe un risque de résultat faussement négatif au test cutané à la tuberculine, particuli èrement chez les patients gravement malades ou immunodéprimés. Le traitement par Jakavi ne doit être instauré qu'après résolution des infections actives graves. Les médecins doivent surveiller étroitement les signes et symptômes d'infection chez les patien ts recevant Jakavi et instaurer rapidement un traitement approprié (voir rubrique Effets indésirables).

Zona

Les médecins doivent informer les patients des signes et symptômes précoces de zona et les informer qu'un traitement doit être envisagé dès que possible.

Leucoen céphalopathie multifocale progressive

Une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) a été rapportée lors du traitement de la myélofibrose par Jakavi. Les médecins doivent être particulièrement attentifs aux symptômes évocateurs de LEMP que les pa tients pourraient ne pas remarquer (ex. les symptômes ou signes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques). Les patients doivent être surveillés quant à l'apparition ou l'aggravation de l'un de ces symptômes ou signes, et si de tels symptômes/signes survi ennent, l'orientation vers un neurologue et des moyens diagnostiques appropriés pour la LEMP doivent être envisagés. Si une LEMP est suspectée, le traitement devra être suspendu jusqu'à ce que la LEMP soit écartée.

Populations particulières

Insuffisancer énale

La dose initiale de Jakavi doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous hémodialyse, la dose initiale doit être basée sur le taux de plaquettes (voir ru brique Posologie et mode d'administration). Les doses ultérieures (prise d'une dose unique ou prise de deux doses de 10 mg à 12 heures d'intervalle) doivent être administrées uniquement les jours d'hémodialyse, après chaque séance de dialyse. Les autres modifications posologiques doiven t être basées sur une surveillance étroite de la tolérance et de l'efficacité du médicament (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

La dose initiale de Jakavi doit être réduite d'environ 50 % chez les patients présentant une insuffisance hé patique. Les autres modifications posologiques doivent être basées sur la tolérance et l'efficacité du médicament (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Interactions

Si Jakavi doit être administré avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des doubles inhibiteurs des enzymes du CYP2C9 et du CYP3A4 (par exemple le fluconazole), la dose unitaire doit être réduite d'environ 50 %, à administrer deux fois par jour (pour la fréquence de surveillance, voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'utilisation concomitante de traitements c ytoréducteurs ou de facteurs de croissance hématopoïétiques avec Jakavi n'a pas été étudiée. La tolérance et l'efficacité de ces co-administrations ne sont pas connues (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Effet rebond

Après interruption ou arrêt de Jakavi, les symptômes de la myélofibrose peuvent réapparaître sur une période d'environ 1 semaine. Des patients ayant arrêté le traitement par Jakavi ont présenté des événements plus sévères, en particulier en présence d'une comorbidité aiguë. On ne sait pas si l'arrêt brutal d u traitement par Jakavi a contribué à ces événements. A moins que l'arrêt brutal du traitement soit nécessaire, une diminution progressive de la dose de Jakavi peut être envisagée, même si l'utilité de la diminution progressive de la dose n'est pas prouvée .

Excipients

Jakavi contient du lactose. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

Interactions avec d'autres médicaments

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Ruxolit inib est éliminé par un métabolisme catalysé par les CYP3A4 et CYP2C9. Aussi, les médicaments inhibant ces enzymes peuvent entraîner une augmentation de l'exposition au ruxolitinib.


Interactions nécessitant une réduction de la dose de ruxolitinib

Inhibite urs du CYP3A4

Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que, entre autres, bocéprévir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir/ritonavir, mibéfradil, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, saquinavir, telaprévir, télithromycine, vorico nazole)

Chez des volontaires sains, l'administration concomitante de Jakavi (dose unique de 10 mg) et d'un inhibiteur puissant du CYP3A4, le kétoconazole, a entraîné une augmentation de la C max et de l'ASC du ruxolitinib de respectivement 33 % et 91 % par rapport à l'administration de Jakavi seul. La demi-vie a été prolongée de 3,7 à 6,0 heures en cas d'administration concomitante de kétoconazole.

En cas d'administration de Jakavi avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, la dose unitaire de Jakavi doit êt re diminuée d'environ 50 %, à administrer deux fois par jour. Il est nécessaire de surveiller étroitement (par exemple, deux fois par semaine) les cytopénies et d'adapter la dose en fonction de la tolérance et de l'efficacité (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Doubles inhibiteurs du CYP2C9 et du CYP3A4

Sur la base de données de modélisation in silico, une réduction de 50 % de la dose peut être envisagée en cas d'utilisation de médicaments qui sont des doubles inhibiteurs des enzymes du CYP2C9 et du CYP3A4 (par exemple l e fluconazole).

Inducteurs enzymatiques

Inducteurs du CYP3A4 (tels que, entre autres, avasimibe, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampicine, extrait de millepertuis (Hypericum perforatum))

Il est nécessaire de surveiller é troitement les patients et d'adapter la dose en fonction de la tolérance et de l'efficacité (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Chez des volontaires sains recevant du ruxolitinib (dose unique de 50 mg) après la rifampicine un inducteur puissant du CYP3A4 (dose quotidien ne de 600 mg pendant 10 jours), l'ASC du ruxolitinib a été inférieure de 70 % par rapport à celle observée suite à l'administration de Jakavi seul. L'exposition aux métabolites actifs du ruxolitinib a été inchangée. Dans l'ensemble, l'activité pharmacodyna mique du ruxolitinib a été similaire, semblant indiquer que l'induction du CYP3A4 a eu un effet pharmacodynamique minime. Toutefois cela pourrait être lié à la dose élevée de ruxolitinib entrainant des effets pharmacodynamiques proches deE max . Il est possible que chez le patient, une augmentation de la dose de ruxolitinib soit nécessaire lorsque le traitement est initié avec un inducteur enzymatique fort.

Autres interactions affectant ruxolitinib à prendre en compte

Inhibiteurs faibles ou mod érés du CYP3A4 (tels que, entre autres, ciprofloxacine, érythromycine, amprénavir, atazanavir, diltiazem, cimétidine)

Chez des volontaires sains, l'administration concomitante de ruxolitinib (dose unique de 10 mg) et d'érythromycine 500 mg deux fois par jo ur pendant 4 jours a entraîné une augmentation de la C max et de l'ASC du ruxolitinib de respectivement 8 % et 27 % par rapport à l'administration de ruxolitinib seul.

Aucune adaptation posologique n'est recommandée en cas d'administration concomitante de ruxolitinib avec des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4 (par exemple érythromycine). Toutefois, les cytopénies doivent être surveillées étroitement en cas d'instauration d'un inhibiteur modéré du CYP3A4.

Effets du ruxolitinib sur les autres médicame nts

Contraceptifs oraux

Il n'y a pas d'étude d'interaction avec les contraceptifs oraux.

Substances métabolisées par le CYP3A4

L'inhibition du CYP3A4 dans l'intestin par le ruxolitinib ne peut être exclue. Une augmentation de l'exposition systémique pourr ait être observée pour les substances qui sont métabolisées par le CYP3A4, et en particulier celles qui subissent un important métabolisme intestinal. Une surveillance de la tolérance des substances métabolisées par le CYP3A4 administrées par voie orale es t conseillée lorsqu'elles sont combinées avec ruxolitinib. L'interaction est susceptible d'être minimisée si un délai aussi long que possible est respecté entre la co-administration des substances.

Substances transportées par la glycoprotéine P ou d'autre s transporteurs

Le ruxolitinib peut inhiber la P-glycoprotéine et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) dans l'intestin. Cela peut conduire à une augmentation de l'exposition systémique aux substrats de ces transporteurs, tels que le dabigatra n étexilate, la ciclosporine, la rosuvastatine et potentiellement la digoxine. La surveillance des concentrations médicamenteuses (TDM) ou la surveillance clinique de la substance affectée est conseillée.

Il est possible que l'inhibition potentielle de la P-gp et de la BCRP dans l'intestin puisse être minimisée si le délai entre les administrations est le plus long possible.

Facteurs de croissance hématopoïétiques

L'utilisation concomitante de facteurs de croissance hématopoïétiques et de Jakavi n'a pas ét é étudiée. On ne sait pas si l'inhibition de la Janus Associated Kinase (JAK) par Jakavi réduit l'efficacité des facteurs de croissance hématopoïétiques ou si les facteurs de croissance hématopoïétiques affectent l'efficacité de Jakavi (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Traitements cytoréducteurs

L'utilisation concomitante de traitements cytoréducteurs et de Jakavi n'a pas été étudiée. La tolérance et l'efficacité de cette co-administration ne sont pas connues (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Grossesse et allaitement

Grossesse et contraception chez la femme

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Jakavi chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont montré que le ruxolitinib est embryotoxique et foetotoxique. Aucun effet tératogène n'a été mis en évidence chez le rat ou le lapin. Toutefois, les marges d'exposition comparées à la dose clin ique la plus forte ont été faibles et les résultats ont donc une pertinence limitée chez l'homme (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. Par mesure de précaution, l'utilisation de Jakavi pendant la grossesse est contre-indiqu ée (voir rubrique Contre-indications). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Jakavi. Si une patiente débute une grossesse pendant le traitement par Jakavi, le rapport bénéfice/risque doit être évalué de façon individuelle en conseillant soigneusement la patiente sur les risques potentiels pour le foetus (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Allaitement

Jakavi ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications) et l'allaitement doit donc être arrêté lors de l'instauration du traitement. On ne sait pas si le ruxolitinib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'ani mal ont mis en évidence une excrétion du ruxolitinib et de ses métabolites dans le lait (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Fécondité

Il n'existe pas de données sur les effets du ruxolitinib sur la fertilité humaine. Dans les études animales, aucun effet sur la fertilit é n'a été observé.

Effet sur la conduite de véhicules

Jakavi a un effet sédatif nul ou négligeable. Les patients qui présentent des étourdissements après la prise de Jakavi doivent toutefois éviter de conduire des véhicules ou utiliser de machines.

Comment ça marche ?

Absorption

Le ruxolitinib est une molécule de classe I selon le système de classif ication biopharmaceutique (BCS - Biopharmaceutical Classification System) qui possède des caractéristiques de haute perméabilité, de haute solubilité et de dissolution rapide. Dans les études cliniques, le ruxolitinib est absorbé rapidement après une admin istration orale, la concentration plasmatique maximale (C max ) étant atteinte en 1 heure environ. Sur la base d'une étude de mass balance chez l'homme, l'absorption orale du ruxolitinib sous forme du ruxolitinib ou des métabolites formés au cours du premie r passage est d'au moins 95 %. La C max moyenne du ruxolitinib et l'exposition totale (ASC) augmentent proportionnellement dans un intervalle de doses uniques allant de 5 à 200 mg. Il n'a pas été observé de modification cliniquement pertinente de la pharmac ocinétique du ruxolitinib après administration avec un repas à haute teneur en graisses : La C max moyenne a diminué modérément (24 %) tandis que l'ASC moyenne a été pratiquement identique (augmentation de 4 %).

Distribution

Le volume apparent de distribut ion à l'état d'équilibre est de 53 à 65 litres chez les patients atteints de myélofibrose. Aux concentrations cliniquement pertinentes de ruxolitinib, la liaison aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine, est d'environ 97 % in vitro. Une étu de d'autoradiographie du corps entier chez le rat a montré que le ruxolitinib ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

Biotransformation

Le ruxolitinib est principalement métabolisé par le CYP3A4 (> 50 %), avec une contribution additionnelle du CY P2C9. La molécule mère est l'entité prédominante dans le plasma humain et représente environ 60 % des substances apparentées en circulation. Deux métabolites actifs majeurs, représentant 25 % et 11 % de l'ASC de la molécule mère, sont présents dans le plas ma. L'activité pharmacologique de ces métabolites sur les JAK est inférieure de 50 % à 20 % à celle de la molécule mère. Le total de tous les métabolites actifs contribue à hauteur de 18 % à la pharmacodynamie globale du ruxolitinib. Aux concentrations cli niquement pertinentes, le ruxolitinib n'inhibe pas les CYPIA2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 hépatique et n'est pas un inducteur puissant du CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 selon les études in vitro. Les données in vitro indiquent que le ruxol itinib peut inhiber le CYP3A4 intestinal, la P-gp et la BCRP.

Elimination

Le ruxolitinib est principalement éliminé par métabolisme. La demi-vie d'élimination moyenne du ruxolitinib est d'environ 3 heures. Après administration d'une dose orale unique de r uxolitinib marqué au [ 14 C] chez des volontaires sains adultes, le métabolisme a été la voie principale d'élimination, 74 % de la radioactivité étant excrétés dans les urines et 22 % dans les fèces. La molécule mère sous forme inchangée représente moins de 1 % de la radioactivité totale excrétée.

Linéarité/non-linéarité

La proportionnalité à la dose a été démontrée dans les études d'administration de doses uniques et de doses répétées.

Populations particulières

Effets de l'âge, du sexe ou du groupe ethniqu e

Aucune différence significative de la pharmacocinétique du ruxolitinib en fonction du sexe ou du groupe ethnique n'a été observée chez des volontaires sains. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de myé lofibrose, aucune relation entre la clairance orale et l'âge ou le groupe ethnique du patient n'a été apparente. La clairance orale prédite a été de 17,7 l/h chez les femmes et de 22,1 l/h chez les hommes, avec une variabilité interindividuelle de 39 %.

P opulation pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Jakavi chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques, " Population pédiatrique ").

Insuffisance rénale

La fonction rénale a été déterminée en utilisant à la fois l'équation MD RD et la créatinine urinaire. Après administration d'une dose unique de 25 mg de ruxolitinib, l'exposition du ruxolitinib a été similaire chez les sujets présentant différents degrés d'insuffisance rénale et chez ceux ayant une fonction rénale normale. Cep endant, les valeurs de l'ASC plasmatique des métabolites du ruxolitinib ont eu tendance à augmenter avec la sévérité de l'insuffisance rénale et l'augmentation a été la plus importante chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère. On ne sait p as si une augmentation de l'exposition au métabolite constitue un problème de sécurité. Une modification de la dose est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et une insuffisance rénale terminale (voir rubrique Posologie et mode d'administration). La pri se uniquement les jours de dialyse réduit l'exposition au métabolite, mais également l'effet pharmacodynamique, en particulier sur les jours entre les dialyses.

Insuffisance hépatique

Après administration d'une dose unique de 25 mg de ruxolitinib chez des patients présentant différents degrés d'insuffisance hépatique, l'ASC moyenne du ruxolitinib est augmentée d'environ 87 %, 28 % et 65 % respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère par rapport aux patien ts ayant une fonction hépatique normale. Aucune relation nette entre l'ASC et le degré d'insuffisance hépatique évalué par les scores de Child-Pugh n'a été mise en évidence. La demi-vie d'élimination terminale est prolongée chez les patients atteints d'ins uffisance hépatique par rapport aux témoins sains (4,1 -5,0 heures versus 2,8 heures). Une réduction de la dose d'environ 50 % est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique Posologie et mode d'administration).